脂多糖連續(xù)注射誘發(fā)小鼠抑郁行為及認知改變*

袁 璐，李晉熙，羅躍嘉，3△.成都醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(成都 60500)；.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(成都 60500)；3.深圳大學(xué) 深圳市情緒與社會認知科學(xué)重點實驗室 (深圳 58000)

·論著·

脂多糖連續(xù)注射誘發(fā)小鼠抑郁行為及認知改變*

袁 璐1，李晉熙2，羅躍嘉1，3△
1.成都醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(成都 610500)；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(成都 610500)；3.深圳大學(xué) 深圳市情緒與社會認知科學(xué)重點實驗室 (深圳 518000)

目的觀察脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)連續(xù)注射5 d后實驗動物的抑郁樣行為及學(xué)習(xí)認知的改變。方法用側(cè)腦室定位技術(shù)對實驗組C57小鼠連續(xù)注射LPS 5 d，對照組小鼠注射相等體積的生理鹽水。觀察兩組小鼠第2天的體質(zhì)量，用糖水偏好實驗、懸尾試驗、曠場實驗、高架十字迷宮實驗、水迷宮實驗等行為學(xué)實驗檢測實驗小鼠行為學(xué)的改變。結(jié)果1)第6天行為檢測時,實驗組小鼠較對照組小鼠體質(zhì)量更輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.24, df=14,P<0.001)。2)糖水偏好實驗中，實驗組小鼠糖水偏好百分比明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.48, df=14,P<0.01)。3)懸尾實驗中，實驗組小鼠懸尾不動時間明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.43, df=14,P<0.01)。4)曠場實驗中，實驗組小鼠在曠場中的活動路程(t=4.59,df=14,P<0.001)、直立次數(shù)(t=5.27, df=14,P<0.01)、活動次數(shù)(t=4.93, df=14,P<0.001)明顯低于對照組。5)高架十字迷宮實驗中，和對照組比較，實驗組小鼠在閉臂停留的時間更短(t=4.10, df=14,P<0.01)，在閉臂活動的速度更慢(t=12.84, df=14,P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。6)水迷宮實驗中，實驗組小鼠在第2天的逃逸潛伏期較對照組明顯增多，在第5天撤去平臺后穿越目標象限的次數(shù)較對照組更少(t=4.18, df=14,P<0.001)。結(jié)論LPS連續(xù)注射誘發(fā)了小鼠的抑郁樣行為，且可影響實驗小鼠的認知行為，是一個切實可行的抑郁模型，為慢性應(yīng)激誘發(fā)的抑郁模型提供了更有力的支持，也為在此基礎(chǔ)上抑郁的干預(yù)及調(diào)控提供了可能。

脂多糖；抑郁樣行為；認知

抑郁狀態(tài)是一種伴隨多種精神生理癥狀，包括壓抑、快感缺失、進食和睡眠障礙的情緒低落[1]。抑郁狀態(tài)、抑郁癥等負性情緒問題已經(jīng)成為影響人們生活質(zhì)量的重要問題。隨著生活成本的增加和工作壓力的累積，越來越多的人表現(xiàn)出抑郁狀態(tài)，甚至出現(xiàn)抑郁癥及抑郁癥的反復(fù)發(fā)作，且持續(xù)時間長，影響范圍廣，后果破壞性大[2-3]。近年來，許多研究著力于改善和調(diào)節(jié)抑郁行為，旨在通過科學(xué)的機制機理研究，為抑郁癥等負性情緒的治療提供一些可能的靶點。抑郁行為內(nèi)部機制的研究離不開實驗動物模型的建立，以實驗動物為研究對象，模擬與目標對象相似的行為，進一步探索行為背后腦機制的改變和信號通路的作用。

脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)作為效應(yīng)性受體如CD14、TLR4的配體，可以特異性激活CD14、TLR4下游的信號通路，啟動促炎癥和抗炎癥反應(yīng)[4]。腦內(nèi)LPS的刺激則可引起中樞內(nèi)廣泛的急性炎癥反應(yīng)，帶來大腦環(huán)境的急性改變[5]。研究[6]表明，LPS一次注射后可引起實驗動物的焦慮樣行為；某些研究[7]認為，LPS注射的不同時間點及不同用量對負性情緒的影響程度也不同。但具體操作方案和程序有待進一步確認和完善。

本研究將連續(xù)5 d 側(cè)腦室注射LPS的 C57小鼠作為實驗組，注射相同體積生理鹽水的小鼠作為對照組。觀察第6天兩組小鼠體質(zhì)量的改變，并進行行為學(xué)觀察。通過糖水偏好實驗、懸尾實驗、曠場實驗、高架十字迷宮實驗檢測兩組小鼠抑郁行為；通過水迷宮實驗觀察其認知變化。

1 材料與方法

1.1主要材料

實驗小鼠為成都醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供的二級清潔動物。隨機選取雄性8周成年C57小鼠32只，平均體質(zhì)量20～22 g，取出后自由進水和飲食，分籠飼養(yǎng)，飼養(yǎng)溫度控制在22 ℃。實驗前1周由實驗員將每只小鼠輕輕拎起，提前適應(yīng)。將小鼠隨機分為實驗組(LPS組)和對照組(生理鹽水組)，每組16只。

1.2實驗方法

1.2.1 LPS連續(xù)腦室注射 隨機選取C57小鼠8只，腹腔注射7%水合氯醛(0.1 mL/20 g)，麻醉時間<5 min，待完全麻醉后將實驗動物固定于腦立體定位儀上，剪開頭皮暴露顱骨，取0.3%雙氧水擦拭顱骨，暴露Bregma位點，向側(cè)腦室(Bregma向后0.34 mm,旁開1 mm,進針2.5 mm)埋管并用膠體固定，盡量不要觸及其他腦區(qū)，用微量注射器向?qū)Ч軆?nèi)注射LPS(2 mg/mL)。隨機選取C57小鼠8只作為對照組，并采用同樣的方法給予同劑量的生理鹽水。持續(xù)注射5 d，每次間隔24 h。

1.2.2 體質(zhì)量檢測 持續(xù)注射LPS 5 d，實驗者輕柔拎起小鼠，放入動物稱量天平中稱量兩組小鼠的體質(zhì)量并記錄其改變。

1.2.3 糖水偏好實驗 用1%糖水讓小鼠適應(yīng)48 h，禁水4 h，將兩組小鼠分別置于放有1%糖水水瓶和自來水水瓶的飼養(yǎng)籠中。根據(jù)自來水瓶中的刻度變化觀察并記錄1 h 內(nèi)每只小鼠對糖水和自來水的消耗量。

1.2.4 懸尾實驗 糖水實驗結(jié)束24 h后，對兩組小鼠進行懸尾實驗檢測。將實驗小鼠通過膠布固定在懸尾架正確位置，保持實驗環(huán)境安靜，攝像機自動記錄小鼠5 min內(nèi)的活動狀態(tài)，行為學(xué)檢測軟件(smart軟件)自動記錄小鼠懸尾不動時間。

1.2.5 曠場實驗 重復(fù)1.2.1的實驗步驟，隨機選取16只小鼠，分為兩組，每組8只，持續(xù)注射LPS 5 d后，在第6 天將實驗小鼠提前放置于曠場實驗室適應(yīng)環(huán)境。待小鼠適應(yīng)環(huán)境后，將小鼠放置于曠場敞箱(100 cm×100 cm×60 cm)底面中心，箱壁四周及底面為白色。實驗過程中保持安靜，實驗者同時進行攝像計時。曠場觀察實驗時間為10 min，在該時間內(nèi)，行為檢測軟件(smart軟件)自動記錄小鼠在曠場中的運動路程、直立次數(shù)及活動速度，每次實驗觀察結(jié)束后用酒精對曠場裝置進行清理，消除異味。

1.2.6 高架十字迷宮實驗 曠場實驗結(jié)束后，隔6 h探索小鼠在高架上的行為表現(xiàn)。高架為64 cm×64 cm的十字臂，包括一對開臂和一對閉臂。實驗過程中保持安靜，進行攝像計時。高架十字實驗觀察時間為5 min，在該時間內(nèi)，行為檢測軟件(smart軟件)自動記錄小鼠在閉臂活動時間和速度，每次實驗結(jié)束后用酒精對高架十字迷宮裝置進行清理，消除異味。

1.2.7 水迷宮實驗 高架十字實驗結(jié)束后6 h，將小鼠放入水迷宮實驗室提前適應(yīng)。水迷宮是一個圓柱形箱體，箱體內(nèi)注水，將稀釋的牛奶倒入水中使箱體中的水呈白色。將黑色小鼠按固定象限放入水中，確保檢測器可以檢測出小鼠在水中的位置。前4 d進行學(xué)習(xí)訓(xùn)練，每組小鼠訓(xùn)練4次/d，60 s/次，若60 s后小鼠未能成功站上平臺，實驗者用接引棒引導(dǎo)小鼠上平臺停留5 s。第5天撤去平臺后，檢測小鼠穿越平臺的次數(shù)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1小鼠體質(zhì)量變化檢測

通過體質(zhì)量稱量比較后發(fā)現(xiàn)，實驗組小鼠的體質(zhì)量是(18.45 ± 0.44)g，對照組小鼠的體質(zhì)量是(22.25 ± 0.42)g，實驗組小鼠的體質(zhì)量較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.24,P<0.001)(圖1)。

圖1 兩組小鼠體質(zhì)量比較注：與對照組比較，***P<0.001

2.2糖水偏好實驗

實驗結(jié)果顯示，實驗組小鼠糖水偏好百分比是(44.88 ± 2.81)%，對照組小鼠糖水偏好百分比是(76.38 ± 1.72)%，實驗組小鼠較對照組小鼠對糖水的偏好降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.48,P=0.004)(圖2)。

圖2 兩組小鼠糖水偏好百分比注：與對照組比較，**P<0.01

2.3懸尾實驗

實驗結(jié)果顯示，實驗組小鼠懸尾后不動的時間是(56.63 ± 5.76)s，對照組小鼠懸尾后不動的時間是(28.88 ± 2.46)s，實驗組小鼠懸尾不動時間較對照組明顯增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.43, df=14,P<0.01)(圖3)。

圖3 兩組小鼠懸尾不動時間比較注：與對照組比較，**P<0.01

2.4曠場實驗

曠場實驗數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，統(tǒng)計結(jié)果顯示，實驗組小鼠在曠場中的活動總路程是(6 658.0 ± 490.1)cm，對照組小鼠在曠場中的活動總路程是(10 190.0 ± 593.9)cm, 實驗組小鼠較對照組小鼠在曠場中活動的總時間明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.59,P<0.001)。實驗組小鼠的直立次數(shù)是(11.75 ± 1.16)次，對照組小鼠的直立次數(shù)是(22.00± 1.55)次，實驗組小鼠較對照組小鼠在曠場中的直立次數(shù)顯著減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.27,P<0.01)。實驗組小鼠在曠場中的活動速度是(7.38 ± 0.59)cm/s，對照組小鼠在曠場中的活動速度是(12.60 ± 0.87)cm/s，實驗組小鼠較對照組小鼠在曠場中的活動速度明顯減慢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.93, df=14,P<0.001)(圖4)。

圖4兩組小鼠曠場行為表現(xiàn)比較

注：A：小鼠在曠場中運動總路程，與對照組比較，***P<0.001；B：小鼠在曠場中直立次數(shù)，與對照組比較，**P<0.01；C：小鼠在曠場中的活動速度，與對照組比較，***P<0.001

2.5高架十字迷宮實驗

實驗結(jié)果顯示，實驗組小鼠在高架十字閉臂中的活動時間是(254.70 ± 21.88)s，對照組小鼠在高架十字內(nèi)閉臂的活動時間是(154.40 ± 10.97)s，實驗組小鼠在高架十字中閉臂的活動時間顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.10, df=14,P<0.01)。實驗組小鼠在高架十字實驗中閉臂活動的速度是(32.75 ± 1.91)cm/s，對照組小鼠進入閉臂的速度是(161.90 ± 9.87)cm/s，實驗組小鼠較對照組小鼠在閉臂活動的速度明顯減慢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=12.84, df=14,P<0.001)(圖5)。

圖5 兩組小鼠在高架十字中的行為表現(xiàn)

注：A：小鼠在高架十字閉臂滯留時間，與對照組比較，**P<0.01；B：小鼠在高架十字閉臂中活動速度，與對照組比較，***P<0.001

2.6水迷宮實驗

水迷宮實驗結(jié)果經(jīng)方差分析后顯示，實驗組小鼠在第2天的學(xué)習(xí)潛伏期是(51.46 ± 3.54)s，對照組小鼠在第2天的學(xué)習(xí)潛伏期是(39.91 ± 3.34)s，實驗組在第2天較對照組學(xué)習(xí)潛伏期更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。每天訓(xùn)練后實驗組小鼠的學(xué)習(xí)潛伏期均高于對照組(P<0.01)，實驗組小鼠需要花更長的學(xué)習(xí)記憶時間登臺。第5天撤去平臺后，實驗組小鼠穿越平臺的次數(shù)是(1.00 ± 0.37)次，對照組小鼠穿越平臺的次數(shù)是(3.50 ± 0.46)次，撤去平臺后，實驗組小鼠穿越平臺的次數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.18, df=14,P<0.001)(圖6)。

圖6 兩組小鼠在水迷宮中的行為表現(xiàn)

注：A：小鼠在水迷宮中前4 d的學(xué)習(xí)潛伏期，在第2天與對照組比較，**P<0.01；B：小鼠在水迷宮中穿越平臺的次數(shù)，與對照組比較，***P<0.001

3 討論

本實驗用LPS持續(xù)5 d進行腦室注射，誘發(fā)小鼠抑郁樣行為并觀察其認知能力的改變[8]。LPS是Toll樣受體4的配體，能夠激活TLR4下游的信號通路，引發(fā)腦內(nèi)的急性炎癥反應(yīng)[9]。持續(xù)5 d注射后，實驗動物處于慢性炎性反應(yīng)過程中，極有可能釋放大量的促炎因子，這和抑郁癥發(fā)病機理中細胞因子的假說相對應(yīng)[6]。能否運用這種方式成功建造實驗動物的抑郁模型是至關(guān)重要的因素，其有利于我們進一步對抑郁癥的發(fā)病機制機理進行深入探索和研究，而抑郁伴隨的認知能力改變也是抑郁癥狀的重要參考要素。

本研究在持續(xù)5 d腦室注射完成后通過實驗動物體質(zhì)量的增減，旨在檢測其進食等是否出現(xiàn)異同。實驗動物體質(zhì)量減輕，表現(xiàn)出進食意愿減弱，一般可認為是抑郁行為的體現(xiàn)[10]。糖水偏好實驗和懸尾實驗是經(jīng)典的抑郁行為檢測實驗，表現(xiàn)出明顯抑郁行為的小鼠對糖水的偏好降低，這可能是因為抑郁的小鼠失去進食的欲望，對糖水的需求減弱[11]。懸尾實驗中實驗動物表現(xiàn)出懸尾不動即絕望，不反抗等行為則認為是抑郁的特征。而正常的動物則被一種求生與逃亡的本能驅(qū)使擺脫懸尾狀態(tài)[12]。糖水偏好實驗和懸尾實驗的結(jié)果一致，實驗組均表現(xiàn)出更明顯的抑郁行為。在曠場實驗中，嚙齒類動物的嗜暗性會驅(qū)使小鼠在敞箱內(nèi)不斷探索，四處活動，而抑郁動物則表現(xiàn)出活動欲望降低，幾乎靜止在敞箱中不動，沒有探索欲，基本不會有直立活動，其運動能力也受到極大影響[13-14]。本實驗中，實驗組小鼠在曠場的活動總路程較對照組明顯減少，直立活動次數(shù)減少，運動速度緩慢，表現(xiàn)出探索欲、好奇心的喪失，長時間停留在敞箱的邊緣并無運動探索欲望。高架十字迷宮的實驗結(jié)果與曠場實驗相呼應(yīng)，在高架十字迷宮實驗中，小鼠在高架十字中閉臂停留的時間較長，表現(xiàn)出怯于向外界探索，過多停留在較黑暗安全的閉臂。同時實驗組小鼠在閉臂活動的速度也較慢，從實驗觀察中明顯可以看出該組小鼠大量滯留在閉臂，與對照組小鼠的活躍探索相比，表現(xiàn)出更絕望探索欲喪失的行為。

本實驗還采用水迷宮實驗來初步探索小鼠認知能力的改變。一般認為小鼠在水迷宮中的逃逸潛伏期越長，表明小鼠的學(xué)習(xí)能力更弱，其要用更長的時間才能學(xué)會找到目標平臺[15-16]。第5天撤去平臺后，小鼠如果更多地在目標象限徘徊，表現(xiàn)出尋找平臺的行為，則認為是記憶能力較好，即通過前4d的訓(xùn)練，觀察小鼠第5天是否成功記住了平臺所在的位置。實驗結(jié)果顯示，實驗組小鼠在第2天的逃逸潛伏期較對照組明顯增多，實驗組在第2天學(xué)習(xí)找到目標象限的時間更長，到第4天后差異逐漸消失。撤去平臺后，對照組小鼠更多地向目標象限探索并不斷穿過目標象限，而實驗組小鼠則表現(xiàn)出穿越平臺的次數(shù)變少，一般可認為實驗組小鼠的記憶能力較對照組小鼠更差。

綜上所述，本研究通過LPS持續(xù)注射成功建立了抑郁模型，并用系統(tǒng)的行為學(xué)實驗對其抑郁行為進行了詳細觀察和探索，為抑郁模型的建立提供了一定的實踐基礎(chǔ)。下一步可根據(jù)本研究中的抑郁模型老鼠，與成熟抑郁模型老鼠進行行為學(xué)實驗比較，以更好確定本研究抑郁模型的可行性。在此基礎(chǔ)上需進一步深入研究抑郁行為的干預(yù)和調(diào)節(jié)。本實驗中水迷宮實驗檢測了其認知能力的變化，但關(guān)于認知能力改變與抑郁行為繼發(fā)關(guān)系的探討還較模糊，其實驗數(shù)據(jù)有待進一步的補充和完善。

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AStudyontheDepressiveBehaviorandCognitiveDysfunctionInducedbyConsecutiveInjectionofLipopolysaccharide

YuanLu1,LiJinxi2,LuoYuejia1,3△.
1.SchoolofBasicMedicalSciences,ChengduMedicalCollege,Chengdu610500,China; 2.TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,China; 3.ShenzhenKeyLaboratoryofAffectiveandSocialCognitiveScience,ShenzhenUniversity,Shenzhen518000,China

ObjectiveTo explore the depressive behavior and cognitive dysfunction after consecutive injection of lipopolysaccharide (LPS) for five days.MethodsThe lateral ventricular localization technique was used to give the consecutive injection for five days to the C57 mice in the experiment group with LPS and the mice in the control group with the same amount of normal saline. The body mass of those mice was observed and their behavioral changes were tested by the behavior tests including the sucrose preference test, tail suspension test, open field test, elevated plus-maze and Morris water maze.ResultsThe body mass of the mice in the experiment group was significantly less than that of the mice in the control group on the 6th day of the behavioral tests(t=6.24, df=14,P<0.001). The mice in the experiment group showed less desire than those in the control group, and the differences were statistically significant in the sucrose preference test (t=9.48, df=14,P<0.01). The tail suspension time of the experiment group was significantly longer than that of the control group in the tail suspension test(t=4.43, df=14,P<0.01). The mice of the experiment group behaved significantly worse than those of the control group in the distance of activity (t=4.59, df=14,P<0.001), times of standing upright(t=5.27,P<0.01) and times of activity(t=4.93, df=14,P<0.001) in the open field test. The time of closed arm was significantly longer (t=4.10, df=14,P<0.01) and the speed was significantly lower(t=12.84, df=14,P<0.001) in the experiment group than in the control group in the elevated plus-maze. In the Morris water maze, the escape latency was elevated much more and the times of crossing the targeted quadrant were less in the experiment group than in the control group, and the differences were statistically significant (t=4.18,P<0.001).ConclusionThe consecutive injection of LPS induces the depressive-like behavior and affects the cognitive behavior of laboratory animals. It can also establish the depression model successfully, which can offer the strong support for the depression model induced by chronic stress and the potential to intervene and regulate depression.

Lipopolysaccharide; Depressive-like behavior; Cognition

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170918.1103.008.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.05.002

R285.5

A

國家自然科學(xué)基金重點項目(No:31530031)；國家自然科學(xué)基金面上項目(No:81471376)；國家973項目(No:2014CB744600)

△

羅躍嘉，E-mail: luoyj@szu.edu.cn