4H綜合征的臨床表現(xiàn)與分子診斷(附1例報告)

梁超，陸海英，郭虎

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4H綜合征的臨床表現(xiàn)與分子診斷(附1例報告)

梁超，陸海英，郭虎

目的探討4H綜合征的臨床表現(xiàn)與分子診斷。方法回顧性分析1例基因診斷明確的4H綜合征患者的臨床資料，并結合文獻資料分析其臨床特點。結果患兒，男，6歲8個月，雙手抖動1年，自幼精神、運動發(fā)育落后，行走不穩(wěn)，出牙延遲。眼科檢查示近視、視神經(jīng)萎縮。頭顱MRI示兩側大腦半球廣泛對稱性腦白質(zhì)病變。基因檢查示POLR3A復合雜合變異(c.1781T>G，c.2693delT)。診斷為4H綜合征。結論4H綜合征早期臨床表現(xiàn)為精神、運動發(fā)育遲緩、出牙延遲，主要臨床特點為腦白質(zhì)髓鞘化不良、近視、共濟失調(diào)，基因?qū)W特點為POLR3A或POLR3B突變。

4H綜合征;臨床特點;基因?qū)W特點

4H綜合征又名髓鞘發(fā)育不良性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良伴或不伴少牙畸形和/或低促性腺激素性性腺功能減退綜合征(hypomyelinating leukodystrophies with or without hypodontia and/or hypogonadotropic hypogonad-ism syndrome)是一種少見的遺傳性腦白質(zhì)病，國內(nèi)尚未見報道。現(xiàn)就本院收治的1例基因確診的4H綜合征患者的臨床資料，結合文獻討論并總結該病的臨床與基因?qū)W特點，以提高國內(nèi)對該病的認識。

1 臨床資料

患兒，男，6歲8個月，因“雙手抖動1年余”于2016年8月17日入院。患兒自幼精神、運動落后于同齡兒童，動作笨拙，至今走路不穩(wěn)，有時會跌倒，出牙遲，牙齒未出全，語言發(fā)育比同齡兒落后。1年余前患兒無明顯誘因出現(xiàn)雙手抖動，持物、取物時手抖動明顯，無四肢乏力，無吞咽困難，無嗆咳。未予診治，上述癥狀持續(xù)未改善。為進一步診治前來我院?；純簾o兄弟姐妹，否認類似疾病家族史。查體：體質(zhì)量24 kg，身高121.9 cm，神志清，反應稍遲鈍，語言欠清晰，面容略顯幼稚，雙側瞳孔等大等圓，對光反射存在，眼球震顫，咽反射正常，牙列不齊，出牙不全，頸軟，心、肺、腹部未及異常，行走不穩(wěn)，寬基底步態(tài)，意向性震顫，四肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌張力稍增高，角膜反射、腹壁反射正常，膝反射、跟腱反射活躍，痛覺存在(其他感覺檢查不合作)，雙側Kernig征、Brudzirnski征、Babinski征陰性。頭顱MRI檢查示兩側大腦半球?qū)ΨQ，灰白質(zhì)分界不清，雙側大腦半球腦白質(zhì)呈彌漫性長T2信號，F(xiàn)lair及DWI稍高信號。入院后行血尿便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、促腎上腺皮質(zhì)激素檢查未見異常，皮質(zhì)醇157.5 nmol/L低于正常(正常范圍171～536 nmol/L)。視頻ECG正常。四肢神經(jīng)傳導及EMG未見明顯異常。視覺誘發(fā)電位雙側P100潛伏期延長，聽覺誘發(fā)電位雙側Ⅰ波潛伏期延長、雙側ABR主觀聽閾輕度增高。智商49分，中度弱智。眼科檢查示近視、視神經(jīng)萎縮。入院后臨床診斷為腦白質(zhì)營養(yǎng)不良？送基因檢驗，北京康旭醫(yī)學檢驗所報告(二代測序，一代驗證)示患兒POLR3A復合雜合核苷酸變異：POLR3A(NM_007055.3):c.1781T>G(p.Leu594Arg)編碼區(qū)第1781號核苷酸由T變?yōu)镚的雜合核苷酸變異，該變異導致第594號氨基酸由Leu變?yōu)锳rg，為錯義突變(圖1)，為可能致病突變；POLR3A(NM_007055.3):c.2693delT(p.Ile898 ThrfsTer10)，編碼區(qū)第2693號核苷酸T缺失的雜合核苷酸變異，該變異導致從第898號氨基酸Ile開始的氨基酸合成發(fā)生改變，并在改變后的第10個氨基酸終止，為移碼突變(圖2)。蛋白質(zhì)功能損傷預測：SIFT提示有可能致病，PolyPhen2提示很可能致病，MutationTaster提示很可能致病。上述變異均可能導致蛋白質(zhì)功能受到影響。受檢者上述變異分別遺傳自其父母，其父母均只攜帶其中一個雜合變異。明確診斷為4H綜合征。門診隨訪至截稿，患兒不規(guī)則口服維生素B1、維生素B12、賴氨酸等藥物，患兒認知、運動、步態(tài)情況未有改善，左側上中切牙長出，右側上中切牙萌出。

圖1 患兒及其母親POLR3A基因c.1781T>G錯義突變

圖2 患兒及其父親POLR3A基因c.2693delT移碼突變

2 討 論

2005年Wolf等[1]報道4例共濟失調(diào)、出牙延遲、腦白質(zhì)髓鞘化不良(ADDH)的患者；2006年Timmons等[2]報道4例表現(xiàn)為腦白質(zhì)髓鞘化不良、低促性腺激素性性腺功能減退、少牙畸形的患者，首先提到4H綜合征；2011年Sato等[3]報道ADDH與4H綜合征有重疊表現(xiàn)；2013年Takanashi等[4]、2015年Muthusamy等[5]報道中提到除有上述改變外，還可以有白內(nèi)障、胼胝體及小腦萎縮、椎體融合、周圍神經(jīng)髓鞘形成不良等表現(xiàn)，包含髓鞘發(fā)育不良性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良7型(HLD7)等患者應屬于4H綜合征譜系或POLⅢ相關腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。

2008年Wolf等[6]、2012年Terao等[7]、2013年Vanderver等[8]報道的4H綜合征中多有運動、語言發(fā)育落后，出牙延遲，小腦共濟失調(diào)、腦白質(zhì)髓鞘化不良、低促性腺激素性性腺功能減退等臨床癥狀，隨訪發(fā)現(xiàn)低睪酮、低生長激素、低皮質(zhì)醇水平以及腰椎骨密度降低、身高低于同齡兒。上述報道均說明4H綜合征臨床表現(xiàn)出現(xiàn)早晚存在明顯的個體差異，總結并掌握其核心特征有助于早期診斷、對癥治療，避免過多檢查，減輕家庭經(jīng)濟負擔。本文患兒精神、運動發(fā)育落后、共濟失調(diào)、出牙延遲、腦白質(zhì)病變與Vanderver等[8]報道的患兒早期表現(xiàn)類似，說明精神、運動發(fā)育遲緩、動作笨拙是4H綜合征嬰幼兒期需要注意的表現(xiàn)，此時發(fā)現(xiàn)出牙延遲及頭顱MRI腦白質(zhì)病變可以考慮4H綜合征，進行相關基因檢查。Potic等[9]報道4H綜合征患者在20歲常規(guī)激素篩查發(fā)現(xiàn)生長激素缺乏，但沒有身材矮小，提出不需要常規(guī)評價生長激素刺激試驗，在伴有其他內(nèi)分泌激素缺乏表現(xiàn)時，可進行生長激素、性激素、皮質(zhì)醇測定。Terao等[7]、Wolf等[10]報道50%4H綜合征出現(xiàn)身材矮小，牙齒和激素的變化并不總是出現(xiàn)，可能說明身材矮小、牙齒和激素的變化只是4H綜合征的普通表現(xiàn)，并不作為核心癥狀。本文患兒診斷年齡早，就診時有出牙延遲，并未出現(xiàn)身材矮小，未到性征發(fā)育年齡，除測定皮質(zhì)醇略低于正常水平外，內(nèi)分泌科會診后未進行生長激素及性激素測定，建議其密切隨訪。另外本文患兒雖未主觀反映視力、聽力問題，在眼科及聽力檢查中發(fā)現(xiàn)近視、視神經(jīng)萎縮、視覺誘發(fā)電位雙側P100潛伏期延長，聽覺誘發(fā)電位雙側Ⅰ波潛伏期延長、雙側ABR主觀聽閾輕度增高， 與Wolf等[10]報道的幾乎所有患者會出現(xiàn)近視相一致，視、聽檢查異常與視輻射、視、聽神經(jīng)髓鞘化不良有關。本文患兒頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)小腦萎縮及胼胝體變薄，與Wolf等[10]報道POLR3A 突變患者中，小腦萎縮通常不會出現(xiàn)或者很輕微，胼胝體在年紀小的兒童中通常是正常的，在成人中永遠是變薄的相一致。

2011年Bernard等[11]報道4H綜合征為POLR3A核苷酸變異引起；2013年Daoud等[12]報道POLR3A或POLR3B核苷酸變異均可引起4H綜合征，并提出POLR3A核苷酸突變更常見、更頻繁；2014年Wolf等[10]提出POLR3A基因核苷酸突變引起的4H綜合征病情更嚴重。在既往研究[10-12]中，4H綜合征患者POLR3A或POLR3B基因不同核苷酸位點變異(如c.3013C>T、c.2011T>C、c.1302insA、c.2084-6A>G等)被報道，并不斷有新的突變位點被發(fā)現(xiàn)。本文患兒POLR3A復合雜合核苷酸變異：c.1781T>G，c.2693delT，尚未見文獻報道過(所參考數(shù)據(jù)庫：HGMDPro及PubMed)，為新發(fā)現(xiàn)突變位點。

綜上所述，本文報道了1例早期基因診斷的4H綜合征患兒，并結合文獻資料，總結出精神、運動發(fā)育遲緩、出牙延遲可能是4H綜合征早期表現(xiàn)，近視、共濟失調(diào)、腦白質(zhì)髓鞘化不良可能是其核心特征，部分患者可出現(xiàn)低促性腺激素性性腺功能減退、少牙畸形等改變，基因檢查提示POLR3A或POLR3B突變。

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Clinicalfeaturesandmoleculardiagnosisof4Hsyndrome(reportof1case)

LIANGChao,LUHai-ying,GUOHu.

DepartmentofNeurology,Children’sHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210008,China

ObjectiveTo explore the clinical characteristics and molecular diagnosis of 4H syndrome.MethodsThe clinical data of 1 patient with 4H syndrome diagnosed by gene was retrospectively analyzed, and the clinical characteristics were analyzed combined with the literature.ResultsThis child patient was male, 6 years and 8 months old, with hands shake for 1 years, mental and movement development backwardness, walking instability, teething delay. Ophthalmic examination showed myopia and optic atrophy. Brain MRI suggested a wide range of cerebral white matter lesions on both sides of the cerebral hemisphere. Gene examination showed POLR3A compound heterozygous mutation (c.1781T>G，c.2693delT). He was diagnosed as 4H syndrome.ConclusionsThe early manifestations of 4H syndrome are mental and movement development backwardness and teething delay. The main clinical features of 4H syndrome are leukodystrophy, myopia and ataxia. The genetic characteristics are POLR3A or POLR3B mutation.

4H syndrome;clinical feature;genetic feature

R748

A

1004-1648(2017)05-0377-03

南京市科技發(fā)展計劃項目(201402021)

210008南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

陸海英，郭虎

2016-11-28

2016-12-23)