帕金森病所致比薩綜合征的研究進(jìn)展

高歡，葉民，畢早安，丁新生

·綜述·

帕金森病所致比薩綜合征的研究進(jìn)展

高歡，葉民，畢早安，丁新生

帕金森病(PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病之一,軀干的異常姿勢是PD患者致殘的重要原因。比薩綜合征(Pisa syndrome, PS)是一種以強(qiáng)直性軀干側(cè)向彎曲為特征的臨床綜合征，是晚期PD的嚴(yán)重致殘并發(fā)癥。Ekbom等[1]于1972年作為神經(jīng)安定藥物的運(yùn)動并發(fā)癥首次描述，表現(xiàn)為軀干向身體一側(cè)強(qiáng)直性屈曲，伴輕度后旋，不伴有其他肌張力障礙癥狀，因患者體態(tài)形似著名的意大利比薩斜塔而得名。PS臨床上較為少見，為提高臨床醫(yī)師對其認(rèn)識，本文對PD合并PS患者的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)

由于PS尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使得臨床報道的發(fā)病率存在顯著差異(2%～90%) ，因此目前缺乏準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)[2]。近年來，越來越多的研究[3-4]發(fā)現(xiàn)PD患者在經(jīng)過多巴胺能藥物治療后可能出現(xiàn)PS。為進(jìn)一步明確PD患者中PS的發(fā)生情況及相關(guān)因素，Tinazzi等[5]進(jìn)行了一項研究，評估PD患者中PS的發(fā)生率以及PS與患者人口統(tǒng)計學(xué)特征和臨床特征之間的相關(guān)性。該研究共納入1631例PD患者，其中有143例患者出現(xiàn)PS，發(fā)生率約為8.8%，伴有PS的患者年齡更大，體質(zhì)量指數(shù)更低，疾病病程更長，病情也更嚴(yán)重，且生活質(zhì)量更差。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

PS可發(fā)生于多種神經(jīng)精神疾病患者，最多見的是慢性精神分裂癥患者。此外，PD、Alzheimer’s病[6]、精神發(fā)育遲滯[7]、麻痹性癡呆[8]、正常壓力腦積水[9]、進(jìn)行性核上性麻痹[10]、多系統(tǒng)萎縮[11]、肌萎縮側(cè)索硬化[12]、麻疹感染導(dǎo)致亞急性硬化性全腦炎[13]都有過PS發(fā)病的報道，也有一些患者是在未接受精神藥物治療的情況下合并PS發(fā)病。

PS的發(fā)病機(jī)制目前尚有爭議:一些學(xué)者[14]認(rèn)為,PD的軀干側(cè)向彎曲是一種軸性肌張力障礙。另一些則認(rèn)為本體感覺異常是導(dǎo)致PS軸性姿態(tài)異常的主要原因[15]。然而，以椎旁肌病或骨骼及軟組織為目標(biāo)的研究卻沒有能夠提供PS的周圍性機(jī)制的證據(jù)[16-17]。有數(shù)據(jù)[18]表明,多巴胺能系統(tǒng)與PS的發(fā)病有關(guān)。動物研究[19-22]顯示，當(dāng)黑質(zhì)紋狀體損害時，軀干偏向于去神經(jīng)一側(cè)。類似的結(jié)果在立體定向丘腦底核切開術(shù)的患者中被報道，患者身體向?qū)?cè)偏轉(zhuǎn)[23]。在這些患者中干預(yù)的結(jié)果是明確的，即在應(yīng)用左旋多巴后這種向一側(cè)的傾斜被部分糾正，并且在對側(cè)丘腦底核切開術(shù)后被完全糾正。但軸性癥狀對左旋多巴治療反應(yīng)差,表明有非多巴胺能通路也參與PS的發(fā)病[24]。在PD患者中，PS與所有多巴胺能藥物有關(guān)，包括左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/芐絲肼、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋，麥角堿(培高利特)和非麥角衍生物如普拉克索和羅匹尼羅,以及雷沙吉蘭[3-4,25]。Catal等[26]發(fā)現(xiàn),在被要求執(zhí)行特定任務(wù)時，PD患者不能驅(qū)動特定的肌肉，這一事實(shí)揭示了基底神經(jīng)節(jié)在優(yōu)化肌肉協(xié)同運(yùn)動時起著重要的作用。這些觀察證實(shí)了PD患者運(yùn)動單元活動出現(xiàn)了變化，即運(yùn)動單元釋放不規(guī)則、不連續(xù)，大量的運(yùn)動單元低閾值復(fù)極而且拮抗肌異常激活[27]。此外,PD患者存在軀體感覺整合障礙，如靜態(tài)體位時本體感受的生物反饋障礙[28-30],而且需要注意且有趣的是肌肉無力本身即可導(dǎo)致人體對站立時本體感受控制的障礙[31]。受損害的本體感受生物反饋改變了人體內(nèi)在對直立姿態(tài)的控制，促使PS患者軀干偏斜,這也解釋了為什么合并PS的PD患者認(rèn)為自己是直立了[29]。這里，本體感覺信息有兩個作用：首先是保持個體對身體空間位置有清楚的認(rèn)知，其次是驅(qū)動身體運(yùn)動[32]。眾所周知，關(guān)節(jié)附近的感受器 (如高爾基腱器官,游離的神經(jīng)末梢,環(huán)層小體,和羅菲尼末梢)不斷反饋運(yùn)動的力量和幅度的信息，進(jìn)而幫助身體保持垂直狀態(tài)[33]。在PD患者，強(qiáng)直和動作遲緩導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動幅度減小，這也使身體的位置信息從外周傳向大腦皮質(zhì)時發(fā)生變化，進(jìn)而損害了運(yùn)動反應(yīng)，從而參與了PS的發(fā)病[34]。PD患者在直立狀態(tài)時存在本體感覺的減退和感覺傳導(dǎo)通路受損，這些可以通過統(tǒng)一PD評定量表量表和Hoehn-Yahr分期來證明[35]。

最近的證據(jù)[36]表明，PD合并PS患者的前庭功能損害與姿勢異常有關(guān)。向一側(cè)傾斜的PD患者存在周圍性一側(cè)前庭功能不良，而且，前庭功能不良與身體傾斜在同一側(cè)[37]。

也有研究[38]表明,PD患者的姿勢異常與肌肉骨骼系統(tǒng)的缺陷有關(guān)，該研究分析了14例軀干前曲癥(駝背)患者的椎旁肌發(fā)現(xiàn)，肌肉存在非特異性肌病的改變：Ⅰ型肌纖維肥大, Ⅱ型肌纖維丟失、氧化酶活性喪失,肌纖維溶解。對PS患者的EMG研究[39-40]結(jié)果顯示，肌肉極度活躍但沒有去神經(jīng)或肌病的表現(xiàn)形式。

3 診斷與臨床特點(diǎn)

PS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無共識，一些學(xué)者將其核心的臨床表現(xiàn)歸納為持續(xù)的軀干側(cè)向偏斜(至少10°),長時間的坐位或行走時癥狀加重，平躺時完全消失[41]。PS起病時可以進(jìn)展緩慢，逐漸加重，也可以表現(xiàn)為亞急性起病或在幾個月內(nèi)迅速惡化[42]。姿勢異常,包括軀干肌肉,是PD的一個臨床特點(diǎn)[43]。最常見的有軀干前屈[44]、頸項前屈[45]、脊柱側(cè)彎和軀干側(cè)向彎曲[46]等。

4 鑒別診斷

4.1 藥物所致PS[47]藥物所致PS可發(fā)生于在應(yīng)用一種抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上加用另一種抗精神病藥物治療后，也可在長期應(yīng)用抗精神病藥物治療過程中隱襲起病，也有發(fā)生于抗精神病藥物快速加量及高劑量時。主要表現(xiàn)為肌張力障礙，軀干向身體一側(cè)強(qiáng)直性彎曲，伴輕度后旋，缺乏其他伴隨的肌張力障礙癥狀。在減量或停用抗精神病藥物后?？苫謴?fù)。部分患者對高劑量抗膽堿能藥物療效較好。

4.2 脊柱側(cè)彎[48]被定義為正位X線片顯示脊柱Cobb角[即選擇組成側(cè)凸或者后凸兩端(最頭端和最尾端)最傾斜的椎體之間成角]大于10°的側(cè)方彎曲。是一種脊柱的三維畸形，包括冠狀位、矢狀位和軸位上的序列異常。與PS相比,脊柱側(cè)彎在仰臥位時不消失或至少不完全消失。Choi等[49]的最新研究提出PD可能與脊柱側(cè)彎有關(guān),發(fā)現(xiàn)統(tǒng)一PD評定量表評定的PD嚴(yán)重程度與Cobb角明顯有關(guān),這提示PD的進(jìn)展可能是冠狀位脊柱畸形發(fā)病的一個風(fēng)險因素。

4.3 急性肌張力障礙 急性肌張力障礙發(fā)病急，在應(yīng)用抗精神病藥物后數(shù)小時至數(shù)日出現(xiàn)，多見于年輕人，表現(xiàn)為個別肌群的持續(xù)痙攣，如眼內(nèi)肌痙攣出現(xiàn)同向斜視、頸肌痙攣出現(xiàn)斜頸、咬肌痙攣出現(xiàn)牙關(guān)緊閉、喉肌痙攣出現(xiàn)窒息等。急性肌張力障礙可引起疼痛，通常影響情緒，導(dǎo)致害怕、焦慮和驚恐。應(yīng)用抗膽堿能藥物可改善病情。

4.4 特發(fā)性PS 特發(fā)性PS以成年發(fā)病，節(jié)段性軀干肌張力障礙為特征，無應(yīng)用抗精神病藥物的病史，應(yīng)用高劑量抗膽堿能藥物治療可獲完全緩解[50]。

5 治療

5.2 A型肉毒毒素(BTX)注射 肌肉注射BTX已經(jīng)顯示出一些有前景的結(jié)果,特別是在同時使用物理治療時。初步研究[52]表明, BTX可以改善合并PS的PD患者軸向姿勢和軀干活動，更好地控制疼痛。特別是在EMG評估后,越活躍的腹外斜肌越應(yīng)該使用BTX注射,以減少兩側(cè)肌肉的不對稱,然后通過鍛煉改善肌肉活動。

5.3 康復(fù)理療 傳統(tǒng)康復(fù)治療能改善PD患者的軸向姿勢異常和軀干靈活性,但療效在4～6個月后往往減弱[52]。研究[53]表明，兩個因素在PS的發(fā)病過程中尤其顯著：非對稱起病和腹部肌肉的影響。筆者認(rèn)為診斷PD時就應(yīng)該開始PS的預(yù)防。患者可以開始一系列練習(xí),包括脊旁肌的伸展運(yùn)動,防止肌肉長度的縮短,提高肌肉的力量。此外,患者通過對病變輕側(cè)的腹外斜肌伸展運(yùn)動的鍛煉,來改善受影響最嚴(yán)重側(cè)的腹外斜肌的活動。此外,患者應(yīng)該進(jìn)行體育活動，可以進(jìn)行保持對稱的運(yùn)動(如仰泳),避免非對稱的運(yùn)動(如打網(wǎng)球)。為了糾正姿勢，應(yīng)提高患者保持正確姿勢的意識。

5.4 矯正術(shù) 在軀干彎曲患者中的研究[54]表明，對于椎管狹窄和神經(jīng)根或脊髓病,椎管減壓術(shù)應(yīng)該被考慮。

5.5 腦深部電刺激(DBS) 應(yīng)用DBS刺激腦橋核(PPN)對于嚴(yán)重的軸向缺陷和輕微影響步態(tài)和平衡的PD患者的療效已被證實(shí)。研究[55]表明,單邊PPN刺激對PD合并PS患者有短期療效。而PD軸向的癥狀包括姿勢和姿勢不穩(wěn)、步態(tài)凍結(jié)、易跌倒，對DBS刺激丘腦核反應(yīng)不好[56]。這導(dǎo)致了尋找其他靶點(diǎn)(如PPN)來治療PD患者的姿勢異常[57]。Shih等[58]在左側(cè)PPN放置DBS治療PD患者合并PS的姿勢不穩(wěn)定性，結(jié)果步態(tài)和傾斜得到改善，表明PPN可能是PS的管理目標(biāo)。

6 小結(jié)

PS是一種以強(qiáng)直性軀干側(cè)向彎曲為特征的臨床綜合征，是晚期PD的嚴(yán)重致殘并發(fā)癥。PS目前不是PD研究熱點(diǎn)，近2年來關(guān)于PD合并PS研究的文獻(xiàn)有限。一般認(rèn)為，PS的發(fā)病機(jī)制主要有中樞和外周兩方面認(rèn)識，但哪種機(jī)制在PS的發(fā)病中起主導(dǎo)作用尚有爭議。PS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無共識，臨床上需要定義PS的具體標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而能準(zhǔn)確地評估合并PS的PD患者真正的患病率,以此提高大家對這種疾病的理解。治療方面目前可采用抗膽堿能藥物、BTX以及DBS，矯正術(shù)和康復(fù)治療，但療效有待更進(jìn)一步的研究。

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R742.5

A

1004-1648(2017)05-0390-03

210019 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院

葉民

2016-11-05

2016-01-16)