小劑量硫酸鎂預(yù)防兒童癲癇復(fù)發(fā)的臨床觀察

● 唐仕強(qiáng) 陶繼紅 陳 智 張崇林

小劑量硫酸鎂預(yù)防兒童癲癇復(fù)發(fā)的臨床觀察

● 唐仕強(qiáng) 陶繼紅 陳 智 張崇林

目的：間斷應(yīng)用小劑量硫酸鎂預(yù)防兒童癲癇的復(fù)發(fā)。方法：收集非難治性癲癇71例，非隨機(jī)將病人分為治療組和觀察組。經(jīng)藥物治療控制發(fā)作2年，復(fù)查腦電圖無癇樣放電時開始減停藥，減停時間為6個月。治療組減停AEDs同時給予25%硫酸鎂口服2年(0.1m l～0.2m l/kg.d，2次/日，每月連服3天停27天，下個月接著同方法服用，直至2年)；觀察組減停AEDs6個月后完全停藥。觀察2組停用抗癲癇藥后2年、3年和5年的累積復(fù)發(fā)率。結(jié)果：治療組和對照組2年、3年和5年累積復(fù)發(fā)率分別為8.3%比31.4%、13.9%比34.3%和16.7%比34.3%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P值分別為0.014、0.044和0.088。結(jié)論：減?？拱d癇藥物同時給予小劑量硫酸鎂間斷口服，對預(yù)防兒童癲癇的復(fù)發(fā)具有正面影響。

兒童；癲癇；復(fù)發(fā)；硫酸鎂

兒童癲癇是兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見病之一。臨床確診癲癇后，除非有明確病因需外科治療，首選藥物治療，療程3～5年?？拱d癇藥物治療過程較長，易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，除癲癇患兒承受著疾病的痛苦外，家庭還要憂心抗癲癇藥物副作用以及經(jīng)濟(jì)和社會的壓力，尤其擔(dān)心對兒童認(rèn)知功能的損害。因此，能否在控制癲癇發(fā)作2年后，在減?？拱d癇藥同時加用一種安全的非傳統(tǒng)抗癲癇藥物長期口服預(yù)防癲癇的復(fù)發(fā)，值得我們探討。張玉芹等[1]在馬桑內(nèi)酯(CL)致癇的大鼠海馬CA2區(qū)微量注射硫酸鎂，觀察到對皮層腦電圖(ECoG)癇性波和皮層、海馬誘發(fā)場電位的振幅有明顯的抑制作用，提示硫酸鎂的這種作用可能與減少致癇動物皮層、海馬神經(jīng)元跨膜Ca2+內(nèi)流有關(guān)。鎂離子在機(jī)體內(nèi)的含量僅次于鈉、鉀、鈣，是機(jī)體內(nèi)含量位于第4位的陽離子。鎂離子是一種內(nèi)源性離子，同時也是重要的輔酶因子，參與體內(nèi)300余種酶系統(tǒng)的代謝活動，近一個世紀(jì)以來，人類已將鎂離子用于癲癇和子癇的預(yù)防與治療，并取得了顯著的效果[2]。兒童癲癇復(fù)發(fā)較明確的風(fēng)險因素認(rèn)為有年齡因素、遺傳因素、外傷、感染、中毒等[3]。為此，在規(guī)避癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險因素的基礎(chǔ)上，我院對已控制癲癇發(fā)作2年的癲癇患兒停用AEDs時，間斷補(bǔ)充鎂離子，觀察口服小劑量硫酸鎂對兒童癲癇復(fù)發(fā)的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年10月至2016年12月我院門診和住院非難治性癲癇病例71例，非隨機(jī)分為治療組和對照組，其中治療組36例，男19例，女17例；年齡～1歲9例，～6歲16例，～14歲11例。對照組35例，其中，～1歲11例，～6歲14例，～14歲10例。兩組年齡和性別比較無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。兩組癲癇發(fā)作類型見表2。兩組病例的頭顱CT/MRI，均未見異常。

1.2 癲癇入選標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)作類型根據(jù)1989國際抗癲癇聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)分型。第一次就診經(jīng)病史和腦電圖診斷為癲癇，發(fā)作≥2次，選擇的病例均為控制發(fā)作2年者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究排除難治性癲癇、兒童良性癲癇、難治性癲癇綜合征、癲癇性疾病和明確需外科手術(shù)者。

1.4 停藥時機(jī)

癲癇發(fā)作完全控制兩年、行24小時EEG(或視頻腦電圖)無癇樣放電，患兒家屬同意減停藥。減停藥時間為6個月。

1.5 方法

非隨機(jī)分為治療組36例，對照組35例。兩組均經(jīng)藥物治療并控制發(fā)作2年后開始減停抗癲癇藥，減停時間6個月。治療組在與患兒父母說明口服硫酸鎂的意義，經(jīng)同意后，在開始減量時即予口服25%硫酸鎂0.1m l～0.2m l/kg.d，分兩次稀釋后口服，每月連服3天停27天，至下個月再服三天停27天，持續(xù)至2年停止口服硫酸鎂；觀察組6個月后完全停用AEDs。

1.6 觀察時間

硫酸鎂干預(yù)后觀察兩組癲癇病例2年、3年和5年累積復(fù)發(fā)情況。

1.7 回訪方式和內(nèi)容

回醫(yī)院現(xiàn)場問答或電話回訪。內(nèi)容包括：患兒是否有發(fā)作或異常行為；老師對患兒的評價和學(xué)習(xí)成績?nèi)绾危环蛩徭V患兒有否副作用；檢查血清鎂離子。要求兩組每半年定期復(fù)查腦電圖。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，應(yīng)用R×C表進(jìn)行X2檢驗(yàn)，如果結(jié)果各組總體無顯著性差異，統(tǒng)計工作即結(jié)束；有統(tǒng)計學(xué)意義時，進(jìn)一步做組間兩兩比較。P值＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組累計復(fù)發(fā)率比較

治療組2年累積復(fù)發(fā)3例，3年累積復(fù)發(fā)5例，5年累積復(fù)發(fā)6例；觀察組2年累積復(fù)發(fā)11例，3年累積復(fù)發(fā)11例， 5年累積復(fù)發(fā)12例。治療組和觀察組應(yīng)用抗癲癇藥物控制發(fā)作停藥后2年、3年和5年累積復(fù)發(fā)率分別為8.3%比31.4%、13.9% 比34.3%和16.7%比34.3%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)， P值分別為0.014、0.044和0.088，停藥2年和3年累積復(fù)發(fā)率比較，P＜0.05，兩組在停藥2年和3年內(nèi)其累積復(fù)發(fā)率具有顯著性差異；停藥5年兩組累積復(fù)發(fā)率比較，P＞0.05，兩組無顯著性差異；見表3。

2.2 不良反應(yīng)

治療組在口服硫酸鎂過程中僅有1例出現(xiàn)大便稀、上腹不適感，經(jīng)增加藥物的稀釋及餐后服癥狀緩解，能繼續(xù)堅(jiān)持服硫酸鎂，其他病人未見明顯副作用。治療組定期復(fù)查血電解質(zhì)，鎂離子和鈣離子均在正常范圍，未見高鎂血癥或低血鈣。血清鎂離子測定(采用日立7180全自動生化分析儀)均在正常范圍(均值0.87±0.15)。

表1 兩組性別、年齡比較

表2 兩組癲癇發(fā)作類型

表3 停藥2年、3年和5年內(nèi)治療組與對照組累積復(fù)發(fā)的比較

3 討論

癲癇的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。近年研究表明，癲癇發(fā)作時大腦神經(jīng)元異常放電與神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、突觸聯(lián)系、遺傳及免疫等的異常有密切關(guān)系[4]。有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，在鼠的海馬切片中，癲癇的發(fā)作是由于細(xì)胞中鎂的減少，改變了N甲基一D天門冬氨酸(NMDA)受體反應(yīng)，影響了氨基酸傳遞，各種NMDA受體拮抗藥能有效地控制癲癇發(fā)作[5]。另外，Hallak實(shí)驗(yàn)證明，外周注射硫酸鎂能顯著提高大鼠腦組織Mg+的含量，提高癲癇發(fā)作閾。Mg2+還能顯著阻滯電刺激引起突觸傳遞電位，抑制中樞神經(jīng)元爆發(fā)性放電。[6]。曹海燕等[7]采用全細(xì)胞電流鉗記錄技術(shù)，記錄體外培養(yǎng)12～18d的大腦皮層神經(jīng)元在正常細(xì)胞外液、無鎂細(xì)胞外液、無鎂細(xì)胞外液處理3h繼而恢復(fù)正常細(xì)胞外液后 1 ～ 2h、24h、72h神經(jīng)元電活動的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的胚胎鼠皮層神經(jīng)元予短暫的無鎂處理后可誘導(dǎo)自發(fā)、反復(fù)的驚厥樣活動。Spasov等[8]通過大鼠實(shí)驗(yàn)了解氧化鎂和天冬氨酸鎂對低鎂膳食大鼠癲癇發(fā)作的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)大鼠膳食中鎂離子缺乏時可使其癲癇發(fā)作閾值降低，出現(xiàn)第一次陣攣性發(fā)作的潛伏期縮短，而經(jīng)口服補(bǔ)充鎂鹽連續(xù)治療3周后大鼠癲癇發(fā)作閾值顯著提高且潛伏期延長。低鎂膳食尚可導(dǎo)致羊驚厥發(fā)作[9]。

確診癲癇后首選藥物治療，抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作3至5年開始減停抗癲癇藥物。近年文獻(xiàn)報道在藥物控制癲癇發(fā)作2年開始減停藥物。在減停抗癲癇藥物過程中，控制癲癇發(fā)作3—5年與控制癲癇發(fā)作≥2年開始減停藥物，其癲癇患者再次復(fù)發(fā)的累積復(fù)發(fā)率相近。國內(nèi)蔡嘉琳等報道228例癲癇兒童停藥后隨訪[10]，兒童癲癇藥物控制3—4年(部分更長久)，逐漸減量至停藥，總復(fù)發(fā)率為22.4%，其中52.9%復(fù)發(fā)于停藥后的第1年內(nèi)，72.6%于停藥后2年內(nèi)，92.2%于停藥后5年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年以后復(fù)發(fā)者很少，僅7.8%。大多數(shù)癲癇患兒停藥復(fù)發(fā)后恢復(fù)原藥原量可再次控制發(fā)作。蘇凌瓔等[11]收集76例年齡6～67歲的撤藥癲癇患者，達(dá)≥2年無發(fā)作后撤藥，平均隨訪(2.0±1.5)年，至隨訪終點(diǎn)累積復(fù)發(fā)率為51.6%，包括12例撤藥過程中復(fù)發(fā)癲癇患者，認(rèn)為癲癇控制≥2年后可減?？拱d癇藥。另外，Sirven等通過臨床隨機(jī)對照研究，比較兒童癲癇患者早撤AEDs(＜2年無癲癇發(fā)作)和晚撤AEDs(＞2年無癲癇發(fā)作)對復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示早撤藥患者復(fù)發(fā)率為晚撤AEDs患者的1.32倍，提示兒童癲癇患者≥2年無發(fā)作后才考慮撤AEDs[12]。

為了減少長期服用抗癲癇藥物所產(chǎn)生的副作用和患兒家屬的擔(dān)憂以及減輕患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本組病例采用抗癲癇藥物治療后2年無發(fā)作開始減停藥物。同時，在減停抗癲癇藥物時應(yīng)用小劑量硫酸鎂間斷口服，觀察癲癇累及復(fù)發(fā)率。結(jié)果5年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為16.7%，尤其3年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率與對照組相比，具有顯著性差異(P＜0.05)。說明硫酸鎂在預(yù)防兒童癲癇復(fù)發(fā)上具有正面影響。本治療組在與癲癇患兒父母充分溝通后，依從性佳，均能按療程應(yīng)用硫酸鎂，停藥5年后未再有新復(fù)發(fā)病例，患兒服用硫酸鎂期間未見明顯副作用，治療前后血清鎂離子比較未出現(xiàn)高鎂血癥。

Abdelmalik 等[14]回顧性的總結(jié)了22例耐藥性癲癇患者輔助應(yīng)用鎂劑 (主要是口服氧化鎂420mg，2次/日)后分別于3—6個月隨訪和6—12月隨訪比較治療前后癲癇發(fā)作頻率的差異。結(jié)果36%患者發(fā)作頻率減少超過75%，每月發(fā)作天數(shù)經(jīng)2次隨訪統(tǒng)計分析具有統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.021；P = 0.004)，支持以鎂劑作為治療難治性癲癇添加治療的醫(yī)學(xué)假說。鎂離子的抗癲癇機(jī)制有[15]：(1)阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體；(2)抑制谷氨酸再攝取；(3)增加γ-氨基丁酸β 型受體作用；(4)其他抗癲癇機(jī)制：編碼離子通道的基因已被證明是原發(fā)性癲癇的重要易感基因。有文獻(xiàn)研究結(jié)果認(rèn)為[16]，在生理濃度下，Mg++并不會引起基因毒性，Mg++可通過促進(jìn)準(zhǔn)確的復(fù)制，保護(hù)DNA修復(fù)及有絲分裂染色體的分離，Mg++可以維持較低的突變率。Mg++還可以通過競爭結(jié)合關(guān)鍵位點(diǎn)而起到保護(hù)作用，推薦增加實(shí)際Mg++的攝入量來保持基因組穩(wěn)定性。在大多數(shù)工業(yè)化國家，整個人群中Mg++的攝入量維持在較低的水平。因此，美國推薦鎂離子的日常攝入量(RDA)增加到成年女性360 mg/d，成年男性420mg/d。

本研究服用硫酸鎂時間長達(dá)2年，為了既能保持減停抗癲癇藥患者一定的血清鎂濃度，又防止因服用硫酸鎂后可能引起的腸道副作用和高鎂血癥，治療組采取間斷補(bǔ)充小劑量鎂離子方法，即25%硫酸鎂按0.1m l～0.2m l/kg.d。結(jié)果顯示，治療組與對照組3年內(nèi)癲癇累積復(fù)發(fā)率經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組有顯著性差異，說明鎂離子具有一定的預(yù)防癲癇復(fù)發(fā)作用。其預(yù)防癲癇復(fù)發(fā)的機(jī)制可能是癲癇發(fā)作閾值得到提高且潛伏期延長有關(guān)[8]。停藥5年內(nèi)，兩組累積復(fù)發(fā)率分別為16.7%比34.3%，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，P值0.088(P＞0.05)，無顯著性差異。由于治療組2年后已停止服用硫酸鎂，其兩組5年累積復(fù)發(fā)率雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但仍存在一定差異。

由于本組研究例數(shù)相對較少，所選病例類型局限，非隨機(jī)性研究，對其他類型癲癇未作觀察對象，因此，今后在選擇口服硫酸鎂劑量、間斷時間、服用硫酸鎂的持續(xù)時間以及增加病例數(shù)和擴(kuò)大癲癇觀察范圍上，有待進(jìn)一步臨床研究。

綜上所述，經(jīng)藥物控制2年后開始減?？拱d癇藥物的非難治性兒童癲癇給予小劑量硫酸鎂間斷口服，對預(yù)防癲癇復(fù)發(fā)具有一定的正面影響。

(作者單位：桂林市婦幼保健院兒科)

[1]張玉芹.王阿敬.胡謀先等.海馬內(nèi)微量注射硫酸鎂對馬桑內(nèi)酯誘發(fā)大鼠癇樣放電的影響[J].中國病理生理雜志,1999,15(6)：495-498

[2]杜超,王學(xué)峰.鎂劑的抗癲癇作用：一種新的醫(yī)學(xué)假說.2012中國神經(jīng)現(xiàn)代雜志[J],2012,12(5)：521-524.

[3]狄晴,晏玉奎,余年,等.不同治療時機(jī)對新診斷癲癇患者復(fù)發(fā)和預(yù)后的影響[J].中華神經(jīng)科雜志,2011,44(1)：10-14

[4]路蟬伊,劉立雄,張?jiān)品?癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報 ,2014,35(8)：876-880.

[5]Popoviciu I,Asgian B,Delast PD,et a1.Clin ica l EEG,e lectrom yog raph ic an d po lysom nog raph ic stud ies in restless legs synd rom e caused by m agnesium de ficien cy[J]. Rom J Neu ro l Psychiatry.1993,31(1)：55.

[6]Hallak M,Berm an RF,Irdenkau f M I,et a1.Perpheral m agnesium sulfate cnters the brain and increases the threshold for hippocam pal seizures in rats[J].Am J Obstet Gyneco l.1992,167(6)：1605.

[7]曹海燕,姜玉武,吳希如.無鎂誘導(dǎo)培養(yǎng)的大鼠皮層神經(jīng)元癲疒間樣放電[J].北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2002,34(3)：237-241.

[8]Spasov AA, Iezhitsa IN, Kharitonova MV, et al. Effect o f m agnesium ch loride and m agnesium L-aspartate on seizure threshold in rats under conditions of dietary m agnesium deficiency.Bu llExpBiol Med,2007,144：214-216.

[9]Leaver DD, Park inson GB, Schneider KM. Neu ro logical consequences of m agnesium deficiency： correlations w ith epilepsy.Cli nExpPharmacolPhysiol,1987,14：361-370.

[10]蔡嘉琳,鮑克容,許燮萍等.228例兒童癲癇停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2002,4(1)：73-75

[11]蘇凌瓔,狄晴,余年等.不同撤藥時機(jī)對癲癇患者復(fù)發(fā)的影響[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2012,11(11)：982-985

[12]Sirven JI,Sperling M,W ingerchuk DM.Ear ly versus late antiepileptic d rug w ithdrawal for peop le w ith epilepsy in rem ission.Cochrane Data-base Syst Rev,2001：D1902.

[13]Muir KW,Lee KR.Dose opim ization of intravenous magnesium su lfate after acute Stroke.Stroke,1998,29：918.

[14]Abdelm alik PA, Po litzer N, Carlen PL. M agnesium as an effective ad junct therapy for d rug resistan t seizures. Can J Neurol Sci,2012, 39：323-327.

[15]杜超 王學(xué)峰..鎂劑的抗癲癇作用：一種新的醫(yī)學(xué)假說.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2012年10月,12(5)：521-524.

[16]姚嘉宜.鎂在基因組穩(wěn)定中的作用.國外醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)地理分冊 ,2003 年 9 月 ,24(3)：115-118.

Clinical Observation of Low-Dose of Magnesium Sulfate to Prevent Recurrence of Epilepsy in Children

Tang Shiqiang Tao Jihong Chen Zhi Zhang Chonglin

(Department of pediatrics，Guilin matemal and child health care，Guangxi Zhuang Autonomous Region， 541001，China)

Objective Interm ittent application of low-dose of magnesium sulfate to prevent a recurrence of epilepsy in children. Method Collection of 71 cases of not refractory epilepsy，patients of not random ly divided into treatment group and observation group.After medication control attacks for two years，review of epilepsy electroencephalogram(eeg) without sample kischarge when began to reduce drug withdrawal，reduce stop time is 6 months.Treatment group stop AEDs and give 25%magnesium sulfate oral 2 years (0.1m l～0.2m l/kg.d，2 times/d，stop even served three days a month 27 days，and then with the method of taking next month，until 2 years).Results The treatment group and control group 2years，3years and 5 years cumulative recurrence rate was respecticely 8.3% to 31.4%，13.9% to 34.3% and 16.7% to 34.3%，by chi-square test， P values were 0.014，0.044 and 0.088 respectively.Conclusion Decrement discontinued antiepileptic drugs while giving lowdoses of magnesium sulfate oral，has positive effect to the prevention of recurrence of children epilepsy.

Children； Epilepsy； Recurrence； Magnesium sulfate

唐仕強(qiáng)(1963～)，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)閮嚎粕窠?jīng)系統(tǒng)疾病和兒童重癥。