比索洛爾聯(lián)合氨氯地平對(duì)單藥治療失敗的原發(fā)性高血壓患者的療效研究

倪寧，李成祥，莊稼

(1．西安交通大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，陜西 西安 710049；2.西京醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安 710032)

比索洛爾聯(lián)合氨氯地平對(duì)單藥治療失敗的原發(fā)性高血壓患者的療效研究

倪寧1，李成祥2，莊稼1

(1．西安交通大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，陜西 西安 710049；2.西京醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安 710032)

目的研究比索洛爾聯(lián)合氨氯地平對(duì)單藥治療失敗的原發(fā)性高血壓患者的療效。方法在比索洛爾與氨氯地平單藥治療失敗的原發(fā)性高血壓患者中各選取98例作為研究對(duì)象，給予比索洛爾和氨氯地平各5 mg/d。治療第6周、第12周血壓不可控的患者將劑量上調(diào)，最大劑量為兩種藥物各10 mg/d。最終療效顯示為第18周時(shí)血壓、心率與基線相比的變化。結(jié)果兩組患者治療后與基線水平相比，比索洛爾組的收縮壓平均降低(25.9±12.82)mmHg，舒張壓平均降低(-11.4±6.35)mmHg，氨氯地平組收縮壓平均降低(24.7±11.67)mmHg，舒張壓平均降低(-14.4±8.02)mmHg，與聯(lián)合用藥前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)；同時(shí)比索洛爾組心率降低(6.6±9.67)次，氨氯地平組心率降低(11.5±8.65)次，與聯(lián)合用藥前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)；83.2%患者在比索洛爾與氨氯地平各5 mg/d治療的6周內(nèi)血壓得到有效控制。沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的治療不良反應(yīng)。結(jié)論比索洛爾聯(lián)合氨氯地平對(duì)單藥治療失敗的原發(fā)性高血壓患者有顯著的改善作用。

氨氯地平；比索洛爾；聯(lián)合用藥；血壓控制；心血管疾病

心血管疾病是全世界發(fā)病率和死亡率都很高的危重疾病，每年造成約1 700萬人死亡[1]。其中940萬與高血壓并發(fā)癥有關(guān)。但研究表明，大多數(shù)患者使用單藥降壓治療不能有效控制血壓，因此建議采用聯(lián)合治療作為二線治療[2]。聯(lián)合治療的主要優(yōu)點(diǎn)是使用兩種具有不同作用機(jī)制的藥物，對(duì)血壓控制的總體療效優(yōu)于單藥治療。比索洛爾和氨氯地平是兩種臨床上常用的降壓藥物，通常被作為單一藥物使用。比索洛爾是一種具有高度特異性的β1受體拮抗劑[3]，而鈣通道阻滯劑氨氯地平是一種長(zhǎng)效二氫吡啶類藥物[4]，兩種藥物具有不同的作用機(jī)制，因此它們適合用于聯(lián)合治療高血壓。比索洛爾聯(lián)合氨氯地平作為原發(fā)性高血壓患者的替代治療藥物，其用法已經(jīng)明確，但是有關(guān)兩種藥物中任一單藥治療無效的患者，比索洛爾聯(lián)合氨氯地平作為二線治療的報(bào)道甚少。因此，本研究就此進(jìn)行探討，旨在為臨床提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般材料

選擇2015年12月至2016年12月于西京醫(yī)院心內(nèi)科確診且符合研究條件的原發(fā)性高血壓成年患者作為研究對(duì)象。所有研究對(duì)象均為比索洛爾5 mg或氨氯地平5 mg單藥治療失敗的患者(單藥治療4周后收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg)[5]。所有患者根據(jù)所接受藥物的不同分為比索洛爾失敗組和氨氯地平失敗組，每組98例。兩組研究對(duì)象在性別、年齡、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓及心率等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表示兩組患者具有均衡性，見表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期或哺乳期患者；(2)本研究藥物禁忌癥；(3)近4周內(nèi)使用過替代抗高血壓治療。

1.2治療方法

所有患者均在基線視訪時(shí)(隨訪1)給予比索洛爾/氨氯地平固定劑量組合治療，固定劑量為兩種藥物各5 mg/d，連續(xù)治療6周，于第6周時(shí)進(jìn)行第2次隨訪，以收縮壓<140 mmHg和舒張壓<90 mmHg作為血壓得到控制標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于血壓有效控制患者繼續(xù)該劑量治療；血壓未得到有效控制患者則增加組合劑量治療(比索洛爾或氨氯地平劑量增加至10 mg/d)，隨后連續(xù)治療6周，于治療第12周時(shí)進(jìn)行第3次隨訪，按以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定，血壓有效控制患者則繼續(xù)該劑量治療，血壓未得到有效控制患者則增加劑量至比索洛爾和氨氯地平各10 mg/d,再連續(xù)治療6周，所有患者均連續(xù)治療18周，并在治療第18周時(shí)進(jìn)行第4次隨訪。

1.3療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

主要療效是監(jiān)測(cè)收縮壓從基線到研究結(jié)束的變化[6]；次要療效包括第6周、第12周后收縮壓與基線之間的變化；研究治療18周后舒張壓的變化；患者使用不同劑量的比索洛爾/氨氯地平劑量組合后血壓得到控制的百分比；治療18周后心率的變化。用藥的安全性由不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)的種類進(jìn)行評(píng)估。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件，連續(xù)型變量呈正態(tài)分布時(shí)用t檢驗(yàn)比較；如不呈正態(tài)分布則用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類型變量用χ2檢驗(yàn)。如理論頻數(shù)<5，則用Fish確切概率法進(jìn)行兩組比較。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較

兩組患者在性別、年齡、身高、體重、BMI、收縮壓、舒張壓及心率等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=98)

2.2兩組患者不良反應(yīng)情況統(tǒng)計(jì)

不良反應(yīng)類型主要是竇性心動(dòng)過緩、竇性心動(dòng)過速和外周水腫。雖然不良反應(yīng)總發(fā)生率達(dá)到51.53%，但是各類型不良反應(yīng)主要是輕度，中度均≤5%，重度無。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況統(tǒng)計(jì)[n(%)]

2.3兩組患者治療18周時(shí)血壓變化

與基線(隨訪1)比較，治療18周(隨訪4)，兩組患者收縮壓與舒張壓均顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者組間比較，隨訪1與隨訪4時(shí)，血壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3、表4。

表3 兩組患者18周時(shí)收縮壓與基線比較

*P<0.05，與隨訪1(基線)比較。

表4 兩組患者18周時(shí)舒張壓與基線比較

*P<0.05,與隨訪1(基線)比較。

2.4兩組患者治療18周心率變化

與基線(隨訪1)比較，治療18周(隨訪4)，兩組患者心率均顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者組間比較，隨訪1與隨訪4時(shí)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者的心率與基線比較變化情況比較次/min)

*P<0.05，與隨訪1(基線)比較。

2.5兩組患者3次隨訪時(shí)血壓控制有效率統(tǒng)計(jì)

兩組患者第2、3、4次隨訪時(shí)，比索洛爾失敗組有效率分別為80.8%、87.9%、88.9%，氨氯地平失敗組有效率分別為85.6%、85.6%、86.6%；所有患者總有效率分別為83.2%、86.7%、87.8%。

3 討論

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的主要目的是探討比索洛爾聯(lián)合氨氯地平固定劑量組合對(duì)兩者單藥治療失敗患者的有效性與安全性。結(jié)果顯示：對(duì)單用比索洛爾5 mg/d或氨氯地平5 mg/d治療無效的高血壓患者，聯(lián)合用藥療效顯著， 83.2%的患者服用最低劑量(各5 mg/d)6周內(nèi)就能使收縮壓與舒張壓都能降至目標(biāo)值(<140/90 mmHg)。對(duì)于少部分血壓控制仍舊無效的患者還可以根據(jù)病情適當(dāng)增加兩種藥物的劑量，到治療18周時(shí)有效控制血壓的患者占所有患者的87.8%。

高血壓治療失敗非常普遍。研究表明，使用兩種作用機(jī)制不同的低劑量藥物療法比大劑量單藥治療更有效，同時(shí)也減少了不良反應(yīng)的發(fā)生率。除此之外，與單藥治療相比使用組合療法還可以提高依從性。五種主要的抗壓藥物不同的組合(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，血管緊張素受體阻斷劑[7]、β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑和利尿劑[8])，建議按照指南使用；這些不同的組合包括ACEI/CCB,ARB/CCB,BB/CCB 和ACEI,ARB 或BB加上利尿劑。本研究中固定劑量組合由比索洛爾和氨氯地平組成，通過兩種完全不同的藥理機(jī)制發(fā)揮作用[9]，比索洛爾可以通過阻斷β1受體降低心率和血壓；氨氯地平通過阻斷鈣離子通道擴(kuò)張血管和降低外周阻力[10]，且副作用輕微。因?yàn)楸人髀鍫柡桶甭鹊仄蕉季哂休^長(zhǎng)的半衰期[11](比索洛爾10～11 h，氨氯地平30～50 h)，所以可以每天只給一次藥。沒有觀察到兩種藥物之間的相互作用。

治療第18周(隨訪4)時(shí)，與基線(隨訪1)比較，兩組患者收縮壓均顯著下降(P<0.05)，兩組患者組間比較，隨訪1與隨訪4時(shí)，收縮壓無顯著差異(P>0.05)。兩組患者平均收縮壓下降到(125.8±11.91)mmHg，舒張壓和心率也顯著下降，與衡旭華等[12]報(bào)道一致。心率升高是心血管疾病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，因此降低心率也是這兩種藥物聯(lián)合療法的優(yōu)勢(shì)。

統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)類型及發(fā)生率，不良反應(yīng)類型主要是竇性心動(dòng)過緩、竇性心動(dòng)過速和外周水腫。雖然不良反應(yīng)總發(fā)生率達(dá)到51.53%，但是各類型不良反應(yīng)主要是輕度，中度不良反應(yīng)均≤5%，無重度不良反應(yīng)。還應(yīng)當(dāng)指出，目前研究中報(bào)告的最常見的心動(dòng)過緩和外周性水腫是比索洛爾和氨氯地平治療本身的影響[14]。

綜上所述，比索洛爾聯(lián)合氨氯地平對(duì)單藥治療失敗的原發(fā)性高血壓患者有效率高，見效快，不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣。

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Efficacyofbisoprololcombinedwithamlodipineinthetreatmentofprimaryhypertensionpatientswithsingledrugfailure

NI Ning1,LI Cheng-xiang2,ZHUANG Jia1

(1.DepartmentofInternalMedicine,Xi’anJiaoTongUniversityHospital,Xi’an710049;2.DepartmentofCardiology,XijingHospital,Xi’an710032,Shaanxi,China)

Objective：To study the efficacy of bisoprolol combined with amlodipine in the treatment of primary hypertension patients with single drug failure.MethodsTreatment failure in bisoprolol and amlodipine monotherapy in patients with hypertension by selecting 98 cases as the research objects,bisoprolol and amlodipine 5 mg/d,for 6 weeks,12 weeks,the blood pressure was not controlled with the dose increased,the maximum dose for two drugs in each of the 10 mg/d.The final effect of display for 18 weeks when compared with baseline systolic blood pressure changes.ResultsTwo groups of patients after treatment compared with baseline,bisoprolol group mean decrease of systolic blood pressure (25.9+12.82) mmHg,amlodipine group decreased (24.7+11.67 mmHg),the overall reduction in systolic blood pressure (25.3+12.25) mmHg,compared with the combination therapy,the differences were statistically significant (P<0.005).At the same time bisoprolol group decreased heart rate (6.6+9.67),amlodipine group decreased heart rate (11.5+8.65),compared with the combination therapy,the differences were statistically significant (P<0.005)，83.2% in patients,blood pressure was effectively controlled within 6 weeks of 5 mg/d of bisoprolol and amlodipine without severe adverse effects.ConclusionBisoprolol combined with amlodipine has a significant improvement in the treatment of primary hypertension patients who failed single drug treatment.

Amlodipine;Bisoprolol;Combination use;Blood pressure control;Cardiovascular disease

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.05.025

2017-04-17

倪寧(1963-)，男，碩士，副主任醫(yī)師。E-mail：stpuma63@163.com

李成祥，E-mail:lichx1@163.com

時(shí)間： 2017-10-10 02∶28

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171010.0228.052.html

1005-3697(2017)05-0738-03

R197.6

A

(學(xué)術(shù)編輯胡厚祥)

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