碘造影劑過敏反應(yīng)綜述

陳宏，王秋林

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610500)

碘造影劑過敏反應(yīng)綜述

陳宏，王秋林

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610500)

碘造影劑(ICM)廣泛應(yīng)用于血管造影、影像診斷等領(lǐng)域，注射ICM通常是安全的，但也可發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本文將從流行病學(xué)、分類、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防等方面綜述碘造影劑過敏反應(yīng)進(jìn)展情況。臨床上發(fā)生所謂的ICM過敏反應(yīng)實(shí)際上絕大多數(shù)屬于類過敏反應(yīng)，真正的過敏反應(yīng)很少見。過敏反應(yīng)可以分為4型，以IgE介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)最常見，IV型過敏反應(yīng)即延遲反應(yīng)通常被認(rèn)為是T細(xì)胞介導(dǎo)的，但其機(jī)制尚不十分確切。防治措施：(1)盡量應(yīng)用非離子型ICM；(2)對中、重度過敏反應(yīng)者需行對癥支持治療。

碘造影劑；過敏反應(yīng)；發(fā)病機(jī)制；預(yù)防

碘造影劑(iodinated contrast media,ICM)目前廣泛應(yīng)用于血管造影、影像診斷等領(lǐng)域，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年全世界有超過7 500萬人次使用ICM[1-2]。注射ICM通常是安全的，但不良事件時(shí)有發(fā)生，多見的重要不良反應(yīng)包括造影劑過敏反應(yīng)、造影劑腎病、甲狀腺毒癥[3]。而造影劑過敏反應(yīng)近年來成為學(xué)術(shù)研究的熱點(diǎn)。

1 ICM的發(fā)展史、類別及安全性

20世紀(jì)50年代第一個血管造影劑-泛影酸(amidotrezoic acid)被發(fā)明[4]，幾十年來血管造影劑不斷發(fā)展，現(xiàn)廣泛應(yīng)用的碘造影劑都在其分子結(jié)構(gòu)三碘苯環(huán)上發(fā)展而來。ICM按滲透壓[5]可以分為高滲ICM(≥1 400 mOsm/kg.H2O)，低滲ICM(500～900 mOsm/kg·H2O)和等滲ICM(290 mOsm/kg·H2O)，高滲性是造成不良反應(yīng)的重要因素。ICM按照電離能力、碘苯環(huán)數(shù)又可以分成4類[5]：(1)離子型單體：高滲，以泛影葡胺為代表；(2)離子型二聚體：低滲，以碘克酸為代表；(3)非離子型單體：低滲，以碘海醇、碘佛醇為代表；(4)非離子型二聚體：等滲，以碘克沙醇為代表。日本[6]的大型前瞻性對照研究顯示：離子型ICM組中不良反應(yīng)發(fā)生率為12.66%，非離子型ICM組為3.13%；在離子型ICM中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為3.13%，而非離子型ICM為0.04%。我國徐亞偉教授[7]主持的全國95個中心20 185患者的大型前瞻性研究顯示：碘克沙醇不良反應(yīng)發(fā)生率為1.52%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為0.01%，沒有患者致命性死亡。上訴數(shù)據(jù)顯示注射ICM是安全的，低滲透壓的非離子型ICM比高滲透壓的離子型ICM安全性更高[6-7]?，F(xiàn)離子型ICM已逐漸被非離子型ICM所取代。

2 ICM不良反應(yīng)的分類、臨床表現(xiàn)

ICM不良反應(yīng)可以分為3類：(1)過敏樣反應(yīng)(hypersensitivity reactions)：包括過敏反應(yīng)(allergy reactions)和類過敏反應(yīng)(allergy-like reactions)；(2)毒性反應(yīng)(chemotoxic reactions)；(3)與碘造影劑暴露不相關(guān)反應(yīng)[8]。按時(shí)間又可分為急性反應(yīng)和遲發(fā)型反應(yīng)，急性反應(yīng)是發(fā)生在1 h內(nèi)的不良反應(yīng)，遲發(fā)型反應(yīng)是1 h～1周發(fā)生的不良反應(yīng)[9-10]。大多數(shù)不良反應(yīng)是非生命危險(xiǎn)的，約70%發(fā)生在注射ICM前5 min內(nèi)[11]。急性反應(yīng)發(fā)生率通常是低的，一般認(rèn)為兒童較成人發(fā)生率更低，成人0.2%～0.7%[12-14]，兒童0.18%～0.46%[15-16]。急性反應(yīng)按嚴(yán)重程度分為輕度、中度、重度3個等級，其臨床表現(xiàn)[9-10](表1)。有報(bào)道，遲發(fā)型過敏樣反應(yīng)的發(fā)生率為0.5%～14%[17-19]，大多數(shù)遲發(fā)型反應(yīng)是皮膚反應(yīng)，表現(xiàn)為輕到中度的，常見的皮膚反應(yīng)為斑丘疹、遲發(fā)型蕁麻疹、瘙癢[5,9-10,17-19]，接觸性皮炎、固定型藥疹、史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病也有報(bào)告[8,20]。

表1 ICM急性反應(yīng)分類及臨床表現(xiàn)[9-10]

3 ICM引起過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

速發(fā)型過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素：既往ICM過敏史[6,12,15-16]，對食物或其他藥物過敏史[21]，哮喘病史[6]，女性[12-13]。延遲型過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素：以前的延遲型過敏反應(yīng)[17]，使用白細(xì)胞介素-2治療[22]，使用非離子型二聚體ICM[23]，有日本血統(tǒng)[17]。

4 ICM過敏樣反應(yīng)的機(jī)制

4.1急性過敏樣反應(yīng)的機(jī)制

碘造影劑急性過敏樣反應(yīng)的機(jī)制還不十分明確，以前認(rèn)為是非特異性的組胺釋放[5]。越來越多的證據(jù)表明，急性過敏樣反應(yīng)中存在真正的過敏反應(yīng)[11,24]。

4.1.1 類過敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制 類過敏反應(yīng)，又稱非變應(yīng)性過敏反應(yīng)(non-allergy reactions)首次接觸即可通過非免疫途徑發(fā)生與過敏反應(yīng)相似的癥狀[5,24]。臨床上發(fā)生所謂的過敏反應(yīng)實(shí)際上絕大多數(shù)屬于類過敏反應(yīng)[11,24]。類過敏反應(yīng)的機(jī)制包括：(1)直接膜效應(yīng)機(jī)制，可能與ICM的滲透壓有關(guān)[25]；(2)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活[26]；(3)促進(jìn)緩激肽釋放機(jī)制[27]。高滲透壓可致細(xì)胞脫水、功能障礙，刺激嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，產(chǎn)生膜反應(yīng)，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、白三烯、前列腺素、類胰蛋白酶和細(xì)胞因子等介質(zhì)，這些物質(zhì)引發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張、滲透性增加、水腫和支氣管平滑肌收縮、粘液分泌增加致支氣管痙攣[28]。細(xì)胞因子和趨化因子的釋放激活了補(bǔ)體系統(tǒng)，會產(chǎn)生過敏毒素(C3a，C4a 和C5a)，導(dǎo)致嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放更多的組胺和炎性介質(zhì)[28]。ICM可以刺激XII因子導(dǎo)致緩激肽系統(tǒng)激活，一方面緩激肽釋放可引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、支氣管痙攣，另一方面緩激肽可激活花生四烯酸途徑，產(chǎn)生前列腺素、白三烯，可能是參與嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)的機(jī)制[28-29]。

4.1.2 過敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制 有幾項(xiàng)研究證實(shí)急性反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的急性反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的[30-31]。過敏反應(yīng)的典型特征是初次接觸過敏原誘導(dǎo)致敏，再次接觸時(shí)才會引起癥狀，是一種病理的免疫應(yīng)答[24,32]。藥物分子及其代謝產(chǎn)物太小不能引發(fā)自身免疫反應(yīng)，被稱為半抗原，本身不具備免疫原性，但一旦共價(jià)結(jié)合到大分子蛋白質(zhì)、多肽后便具備免疫原性，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，這種引發(fā)的反應(yīng)可以是抗體介導(dǎo)或細(xì)胞介導(dǎo)的[32]。以前認(rèn)為甲殼類動物、ICM過敏是由碘元素引起的，現(xiàn)在認(rèn)為碘元素并不是過敏的真正原因，甲殼類動物過敏原主要是原肌球蛋白，但是ICM分子具體哪部分導(dǎo)致了過敏，并不十分明確[24,33]。ICM引起的過敏反應(yīng)可以分為4型：即I型、II型、III型、IV型，臨床上ICM過敏反應(yīng)最常見的是I型，由IgE介導(dǎo)，其次是IV型即延遲型反應(yīng)[24,34]。II型反應(yīng)如碘美普爾引起的血管內(nèi)溶血[35]和非離子型ICM引起的急性嚴(yán)重的血小板減少癥[36]也有報(bào)告，III型反應(yīng)是及其罕見的[24]。有研究發(fā)現(xiàn)在ICM過敏反應(yīng)期間，血漿組胺和類胰蛋白酶水平增高與反應(yīng)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[37]。通過對血清類胰蛋白酶的連續(xù)測量有助于確定急性反應(yīng)的類型[38]。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)通常用于檢測IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，陽性結(jié)果被認(rèn)為是I型過敏反應(yīng)，一般推薦用未稀釋的ICM做皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，按1:10稀釋的ICM做皮內(nèi)試驗(yàn)[5]。歐洲的一項(xiàng)多中心前瞻性研究[31]顯示：ICM速發(fā)型過敏反應(yīng)患者在2～6個月皮內(nèi)試驗(yàn)陽性率達(dá)50%，皮內(nèi)試驗(yàn)特異性達(dá)96.3%，皮內(nèi)試驗(yàn)特異性高，可作為ICM過敏反應(yīng)的初篩手段。除皮膚試驗(yàn)外，嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)、藥物激發(fā)試驗(yàn)也用于ICM過敏反應(yīng)的診斷與機(jī)制的研究。藥物激發(fā)試驗(yàn)陽性被認(rèn)為是診斷ICM過敏反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。Salas等[39]進(jìn)行了一項(xiàng)為期5年的研究，該研究納入了90名受試者，采用了皮膚試驗(yàn)、藥物激發(fā)試驗(yàn)、嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)，所有受試者先采用皮膚試驗(yàn)，再進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)，通過皮膚試驗(yàn)與藥物激發(fā)試驗(yàn)確定過敏反應(yīng)8人，皮膚試驗(yàn)檢出率為62.5%，通過藥物激發(fā)試驗(yàn)補(bǔ)充檢出率為37.5%，在確定過敏反應(yīng)的8人中做體外血清嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)，檢出陽性者5人，陽性率為62.5%，該試驗(yàn)證明嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)也不失為一種檢測過敏反應(yīng)的好方法。

4.2遲發(fā)型反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制

Panto等[19]于1986年最早報(bào)告了ICM遲發(fā)型反應(yīng)，在這次研究中有13%的患者發(fā)生遲發(fā)型發(fā)應(yīng)，5%的患者出現(xiàn)了皮疹，但關(guān)于遲發(fā)型過敏反應(yīng)的機(jī)制并未闡明。遲發(fā)型反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制尚有爭論，過去認(rèn)為ICM分子及其代謝產(chǎn)物太小，不具抗原性，不能與T細(xì)胞結(jié)合引起細(xì)胞免疫。淋巴細(xì)胞激活試驗(yàn)常被用來檢測T細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)機(jī)制。Keller等[40]研究發(fā)現(xiàn)ICM刺激T細(xì)胞的兩種途徑：第一種途徑為經(jīng)典的T細(xì)胞介導(dǎo)免疫途徑，ICM分子與蛋白質(zhì)結(jié)合后形成抗原-半抗原復(fù)合物，具有免疫原性，通過抗原提呈細(xì)胞處理后，與組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)結(jié)合形成抗原肽-MHC復(fù)合物，被T細(xì)胞識別，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫；第二種稱為“p-i途徑”，不依賴于抗原提呈細(xì)胞，ICM分子就像一個超級抗原，不需加工、處理就能與MHC、T細(xì)胞受體結(jié)合，ICM分子可通過結(jié)合的T細(xì)胞識別不同的MHC分子，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫[41]。在ICM遲發(fā)型反應(yīng)中，另外一些研究[42-43]在皮膚活檢處發(fā)現(xiàn)了大量T淋巴細(xì)胞聚集，以CD4+、CD8+細(xì)胞為主，外周血清中發(fā)現(xiàn)了CD69、CD25、HLA-DR含量上升，這些都支持有些遲發(fā)型反應(yīng)是由T細(xì)胞介導(dǎo)的。

4.3交叉過敏反應(yīng)

近年來的研究顯示先前接觸致敏藥物并不是免疫介導(dǎo)的過敏發(fā)生的先決條件，藥物首次接觸也可發(fā)生免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，這是因?yàn)樵撍幬锱c之前的致敏原具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致交叉過敏反應(yīng)[32]。最近的幾個研究顯示ICM之間也存在著交叉過敏反應(yīng)[31,34]，其發(fā)生與相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，可能存在著相同的抗原決定簇。ICM交叉過敏反應(yīng)之間強(qiáng)關(guān)聯(lián)的有碘克沙醇、碘海醇，中度關(guān)聯(lián)的有碘克沙醇、碘海醇、碘佛醇、碘美普爾和碘噴托，弱關(guān)聯(lián)的有碘帕醇、碘比醇、碘普羅胺和碘克沙酸[5]。雖然ICM之間的交叉過敏反應(yīng)是不常見的[20]，但是可能引起嚴(yán)重的后果，也需引起重視。

5 ICM過敏反應(yīng)的預(yù)防

日本大型前瞻性研究示，術(shù)前進(jìn)行ICM過敏皮試并沒有減少嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生率[6]，反而本身可能是危險(xiǎn)的，美國放射學(xué)會并不主張術(shù)前ICM過敏皮試來預(yù)測哪些患者會發(fā)生過敏反應(yīng)[9]。關(guān)于術(shù)前預(yù)防用藥尚有爭議，有學(xué)者認(rèn)為[10,24]術(shù)前預(yù)防用藥的價(jià)值是有限的，沒有隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)表明術(shù)前預(yù)防用藥可以減少嚴(yán)重的不良反應(yīng)[8,29,44]，且術(shù)前用藥如糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥本身可引起藥疹、過敏反應(yīng)，由于有相同的免疫學(xué)機(jī)制，其產(chǎn)生的過敏反應(yīng)與ICM引起的過敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)是相似的，不易區(qū)分[24]。有研究[45]表明術(shù)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素減少了總體ICM不良反應(yīng)事件，美國放射學(xué)會[9]認(rèn)為注射ICM至少6 h前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素效果更好，推薦兩種術(shù)前預(yù)防用藥的方法：注射ICM前13 h、7 h、1 h口服50 mg潑尼松龍，并在注射ICM 1 h前靜脈注射、肌注或口服50 mg苯海拉明；在注射ICM 12 h、2 h前口服32 mg甲潑尼龍和(或)在注射ICM 1 h前靜脈注射、肌注或口服50 mg苯海拉明，緊急情況下可只給予50 mg苯海拉明靜脈推注。對于糖尿病、不受控制的高血壓病、骨質(zhì)疏松癥、全身性真菌感染、消化性潰瘍、憩室炎應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是謹(jǐn)慎的[9]。推薦所有的患者使用非離子ICM[10]。既往ICM過敏史患者，可改用不同的ICM[9]。延遲型反應(yīng)一般不建議進(jìn)行藥物預(yù)防[10]。

6 ICM過敏反應(yīng)的治療

完善搶救措施、藥品準(zhǔn)備：在急救室內(nèi)常規(guī)準(zhǔn)備氧氣、簡易呼吸裝置、血壓計(jì)、生理鹽水或林格氏溶液、腎上腺素、阿托品、抗組胺藥、抗驚厥藥(地西泮)等。一旦發(fā)生碘過敏樣反應(yīng)，立即停止ICM注射，嚴(yán)密監(jiān)測生命體征及對癥處理。輕度過敏反應(yīng)如瘙癢、蕁麻疹一般觀察病情變化，不需特殊處理，也可給予抗組胺藥，伴隨惡心、嘔吐的可給予止吐；中度的過敏反應(yīng)如支氣管痙攣可給予吸氧、β2受體激動劑吸入，伴隨血管迷走反應(yīng)的(低血壓和心動過緩)，可腿抬高、面罩吸氧、生理鹽水或林格氏溶液快速滴入、阿托品靜脈推注；對于嚴(yán)重的過敏樣反應(yīng)如過敏性休克給予快速擴(kuò)容、腎上腺素注射等，心臟、呼吸驟停者立即啟動心肺復(fù)蘇治療[5,10]。

7 ICM在特殊人群中的應(yīng)用

對于甲狀腺功能亢進(jìn)或其他甲狀腺疾病患者注射ICM可能會出現(xiàn)碘元素觸發(fā)的延遲性甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，這些癥狀通常是自限性的，一般推遲4～6周出現(xiàn)。合并甲狀腺癌使用ICM應(yīng)是謹(jǐn)慎的，特別是甲狀腺癌患者正在進(jìn)行碘131治療，注射ICM可能是禁忌。對于無尿或少尿的終末期腎衰患者推薦使用低滲透壓的ICM，雖然理論上有引起肺水腫、全身性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，但大多數(shù)低滲透濃度的碘化造影劑不與蛋白質(zhì)結(jié)合的，具有相對低的分子量，并且通過透析容易地清除，所以是ICM在透析患者中是安全的，注射ICM后不需要進(jìn)行緊急透析[9]。

美國食品與藥品管理局，將ICM歸為B類藥物，在孕婦中，雖然注射ICM可以通過胎盤、進(jìn)入胎兒體內(nèi)，但是動物實(shí)驗(yàn)沒有證據(jù)顯示其有致突變、致畸作用，且新生兒發(fā)生甲狀腺功能減退癥的是罕見的，不限制ICM在孕婦中的使用[9,46]。Somashekar等[47]回顧性研究了267例重癥肌無力患者，發(fā)現(xiàn)注射ICM組比沒注射ICM組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著升高，重癥肌無力是注射ICM的相對禁忌。

8 結(jié)語

現(xiàn)今對ICM過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制尚不十分明確。雖然ICM不良反應(yīng)是少見的，但中國人口基數(shù)大，ICM在臨床診療的應(yīng)用日益增多，其發(fā)生的過敏反應(yīng)不容忽視。為了減少ICM過敏反應(yīng)的發(fā)生應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、禁忌癥，仔細(xì)詢問病史、對危險(xiǎn)因素常規(guī)篩查，術(shù)前術(shù)后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測病情，對隨時(shí)可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)采取積極的應(yīng)對措施，同時(shí)在介入室常規(guī)配備相關(guān)搶救措施、藥品及訓(xùn)練有素的搶救人員。

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Allergyreactionsinducedbyiodinatedcontrastmediaareview

CHEN Hong,WANG Qiu-lin

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,Sichuan,China)

Iodinated contrast media (ICM) are widely used in angiography,imaging diagnosis and other fields.ICM are generally considered to be relatively safe,but serious adverse reactions may occur.We will summarize the progress on allergy reactions induced by ICM from prevalence,classification,clinical manifestations,risk factors,pathogenesis,prevention and so on.Most hypersensitivity reactions of ICM are allergy-like reactions,the real allergic reactions are few.Allergic reactions can be divided into four kinds,type I allergic reactions are most common and it is IgE-mediated.Type IV allergic reactions or so-called delayed reactions are usually considered T-mediated, but the pathogenesis of type IV allergic reactions is not very precise.The preventive and therapeutic measures are as follows:(1)application of nonionic ICM as far as possible;(2)the patients with moderate or severe allergic reactions to ICM should receive the symptomatic and supportive treatments．

Iodinated contrast media;Allergic reactions;Pathogenesis;Prevention

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.05.043

四川省科技廳科技支撐計(jì)劃(2016SZ0052)

2017-05-14

陳宏(1990-)，男，碩士研究生。E-mail:349855997@qq.com

王秋林，E-mail：wangredox@163.com

時(shí)間： 2017-10-10 02∶28

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171010.0228.088.html

1005-3697(2017)05-0798-05

R593.1

A

(學(xué)術(shù)編輯呂湛)

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