實(shí)時(shí)剪切波彈性成像檢測(cè)免疫清除期慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的研究

單 妍 夏 冰 何 萍 楊保建 唐 曼 韓力群

實(shí)時(shí)剪切波彈性成像檢測(cè)免疫清除期慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的研究

單 妍 夏 冰 何 萍 楊保建 唐 曼 韓力群

目的 探討實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（SWE）在檢測(cè)免疫清除期慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法 應(yīng)用SWE技術(shù)測(cè)量213例免疫清除期慢性乙型肝炎患者的肝臟彈性模量值，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，分析免疫清除期慢性乙型肝炎患者肝臟纖維化分期與SWE測(cè)值間的相關(guān)性；應(yīng)用ROC曲線分析SWE診斷≥S2期肝纖維化的效能。結(jié)果 213 例患者肝纖維化 S0、S1、S2 及 S3～S4 期的彈性模量值分別為（6.73±2.04）kPa、（7.06±2.60）kPa、（88.34±4.12）kPa及（12.82±6.63）kPa，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=22.141，P<0.01）。肝臟彈性模量值與免疫清除期肝纖維化程度呈正相關(guān)（r=0.488，P=0.000）。SWE診斷≥S2期肝纖維化的ROC曲線下面積為0.739，截?cái)嘀禐?.81 kPa，敏感性為58.8%，特異性為81.9%。結(jié)論 SWE技術(shù)可為診斷免疫清除期慢性乙型肝炎患者肝纖維化分期提供參考依據(jù)，為進(jìn)一步治療及預(yù)后提供一定幫助。

剪切波彈性成像，實(shí)時(shí)；免疫清除期；乙型肝炎，慢性；肝纖維化

抗乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱乙肝）病毒治療的最佳時(shí)期是免疫清除期，因此早期診斷免疫清除期至關(guān)重要，但免疫清除期初期病情較隱匿，臨床上容易導(dǎo)致漏誤診，肝組織活檢病理學(xué)檢查雖為金標(biāo)準(zhǔn)［1］，但其為有創(chuàng)性檢查，患者不能完全接受。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（real time shear wave elasticity imaging，SWE）作為一種新型無(wú)創(chuàng)技術(shù)，可定量評(píng)估肝臟硬度。本研究應(yīng)用SWE技術(shù)檢測(cè)免疫清除期乙肝患者的纖維化程度，為臨床提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2015年1月至2016年12月免疫清除期的乙肝患者213例，其中男141例，女72例，年齡29～53歲，中位年齡39歲；均滿足《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》［2］中乙肝免疫清除期的血清學(xué)特征，包括血清乙肝表面抗原陽(yáng)性超過(guò)半年、乙肝e抗原陽(yáng)性、血清乙肝病毒DNA載量＞2000 U/ml及谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞正常值上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有自身免疫性或藥物性肝病、肝硬化及其他嚴(yán)重病癥；合并有肝癌的患者；已受人免疫缺陷病毒、甲型、丙型及戊型肝炎病毒等感染的患者。

二、儀器與方法

1.儀器：使用Super Sonic Imagine Aixplorer彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭，頻率1～6 MHz。

2.超聲檢查：囑患者平臥，先行肝臟常規(guī)超聲掃查，手臂抬高，充分暴露肋間隙，將探頭置于受檢者右側(cè)第四五肋間，探頭緊貼肋間隙皮膚，切換至SWE模式，將取樣框置于肝包膜下2～3 cm處，避開(kāi)血管，囑患者屏氣，使取樣框顏色充填滿意，待圖像穩(wěn)定后凍結(jié)圖像，Qbox測(cè)量時(shí)圓形感興趣區(qū)直徑為20 mm，同一部位連續(xù)測(cè)量5次，若出現(xiàn)較大差距，則測(cè)量10次，取平均彈性模量值。所有檢查均由同一工作5年以上超聲醫(yī)師操作完成。

3.病理檢查：所有患者均行肝臟穿刺活檢，囑其平臥，以SWE取樣框區(qū)域?yàn)榛顧z靶目標(biāo)，使用美國(guó)Bard 18 G組織活檢針進(jìn)入皮下后，使其垂直皮膚迅速刺入肝臟約2.5 cm，約0.1 s活檢針自動(dòng)彈出，抽出淡紅色肝組織至少長(zhǎng)約1.5 cm，由兩名資深病理醫(yī)師采用盲法閱片共同診斷。病理學(xué)診斷參考2001年版《病毒性肝炎防治方案》［3］中慢性肝炎病理分期，纖維化分期為S0～S4 期。根據(jù)肝組織纖維化的不同分期（S0、S1、S2、S3～S4）將免疫清除期分為初、早、中、后期 4 個(gè)階段［4］。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析；正態(tài)性分布資料單因素組間均數(shù)比較采用方差分析，非正態(tài)性分布資料單因素組間均數(shù)比較行非參數(shù)檢驗(yàn)。肝臟彈性模量值與病理分期間的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。繪制ROC曲線計(jì)算診斷≥S2期肝纖維化的曲線下面積，根據(jù)約登指數(shù)的最高臨界點(diǎn)確定診斷截?cái)嘀?。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肝纖維化分期情況

213例患者中，S0期患者9例，平均彈性模量值（6.73±2.04）kPa；S1 期患者 85 例，平均彈性模量值（7.06±2.60）kPa；S2 期患者 43 例，平均彈性模量值（8.34±4.12）kPa；S3～S4 期患者 76 例，平均彈性模量值（12.82±6.63）kPa。見(jiàn)圖1。肝纖維化不同分期患者平均彈性模量值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=22.141，P=0.000）。

圖1 肝纖維化不同分期患者SWE圖

二、肝臟彈性模量值與免疫清除期肝纖維化程度的相關(guān)性分析

隨著肝纖維化程度加重，彈性模量值隨之增加。肝臟彈性模量值與免疫清除期肝纖維化程度呈正相關(guān)（r=0.488，P=0.000），見(jiàn)圖 2。

三、SWE技術(shù)評(píng)估≥S2期肝纖維化的診斷效能

以肝臟彈性模量值判斷顯著肝纖維化（≥S2期），繪制ROC曲線獲得曲線下面積為0.739，診斷≥S2期肝纖維化的彈性模量截?cái)嘀禐?.81 kPa，敏感性為58.8%，特異性為81.9%。見(jiàn)圖3。

圖2 肝臟彈性模量值與免疫清除期纖維化程度相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖3 肝臟彈性模量值診斷免疫清除期乙肝患者≥S2期肝纖維化的ROC曲線圖

討 論

乙肝患者感染乙肝病毒后有4個(gè)時(shí)期，分別是免疫耐受期、免疫清除期、低（非）復(fù)制期及再活動(dòng)期［2］，從免疫耐受期進(jìn)入到免疫清除期時(shí)，患者的免疫系統(tǒng)就開(kāi)始識(shí)別并清除乙肝病毒，而這個(gè)時(shí)期是肝組織纖維化快速進(jìn)展的階段［5-6］，治療效果個(gè)體化差異最明顯。免疫清除期的臨床表現(xiàn)最為復(fù)雜，但早期可能并不明顯，有時(shí)會(huì)呈隱匿性進(jìn)展，且部分患者可不經(jīng)過(guò)免疫耐受期直接進(jìn)入免疫清除期。對(duì)于免疫清除期的乙肝患者，如果得到及時(shí)的治療，可以逆轉(zhuǎn)病情，有效預(yù)防肝硬化及并發(fā)癥的發(fā)生，故及時(shí)發(fā)現(xiàn)免疫清除期進(jìn)展性肝纖維化的程度非常重要。

對(duì)于肝炎患者，臨床上常用的檢測(cè)手段有超聲、CT及實(shí)驗(yàn)室檢查等。二維超聲對(duì)肝實(shí)質(zhì)回聲是否增粗、光點(diǎn)致密等有很好的顯示作用，但是缺少對(duì)肝纖維化的一個(gè)量化標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室檢查其DNA的數(shù)據(jù)也尚無(wú)一個(gè)精準(zhǔn)的界限，谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平會(huì)受多種非乙肝病毒因素的影響，容易將免疫清除期與免疫耐受期誤判，而讓所有患者均行肝臟穿刺活檢也是不可行的［7］。SWE技術(shù)是近年研究的熱門課題，其通過(guò)獨(dú)特技術(shù)的探頭晶片高速發(fā)射多點(diǎn)聚焦的聲輻射力脈沖波使組織發(fā)生形變，在組織不同深度連續(xù)聚焦形成“馬赫錐”現(xiàn)象，提高剪切波在組織中的傳播速度，采用超高速超聲成像系統(tǒng)［8］獲取剪切波較高時(shí)間分辨力的彈性圖像。楊氏模量即組織彈性絕對(duì)值，是組織活動(dòng)能力及惡質(zhì)變的重要參數(shù)［9］。彈性波的傳播速度與組織的硬度密切相關(guān)，研究［10］發(fā)現(xiàn)，肝組織炎癥程度越嚴(yán)重，肝組織纖維化程度也越嚴(yán)重，兩者呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了肝臟炎癥在肝組織纖維化發(fā)展中的重要作用，這也為SWE技術(shù)評(píng)判乙肝患者肝臟炎癥分級(jí)提供了理論可能。

本研究共納入213例免疫清除期的乙肝患者，比較其不同肝纖維化分期的彈性模量值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=22.141，P=0.000），說(shuō)明肝臟彈性模量值的增加能預(yù)測(cè)肝臟硬度的增加，彈性模量值與肝臟病理學(xué)的結(jié)果有較好的一致性，肝纖維化程度越重，彈性模量值越大，故SWE可對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)估，這與研究［11］結(jié)果一致。以肝臟彈性模量值繪制ROC曲線評(píng)估診斷≥S2期肝纖維化的曲線下面積為0.739，截?cái)嘀禐?.81 kPa，說(shuō)明SWE技術(shù)診斷顯著肝纖維化的準(zhǔn)確性較高。李冰等［12］研究顯示患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2倍以上時(shí)肝臟彈性模量值會(huì)受到影響，升高10倍以上影響會(huì)更加明顯。但本結(jié)果有細(xì)微差別，分析原因是本研究納入對(duì)象谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限。

綜上所述，SWE技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性高、操作簡(jiǎn)便及耗時(shí)短的優(yōu)點(diǎn)，可為診斷免疫清除期慢性乙型肝炎患者肝纖維化分期提供參考依據(jù)，為進(jìn)一步治療及預(yù)后提供一定幫助。

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Study on the liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B during immune clearance stage by real time shear wave elastography

SHAN Yan，XIA Bing，HE Ping，YANG Baojian，TANG Man，HAN Liqun
Department of Special Diagnosis，the 113th Hospital of PLA，Zhejiang 315040，China

Objective To investigate the clinical application value of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B during immune clearance stage by real time shear wave elastography（SWE）.Methods Two hundred and thirteen patients with chronic hepatitis B in immune clearance stage were enrolled in this study.Data of liver elastic modulus was measured by SWE，using pathological results as the golden standard，the corrrelation between the degree of liver fibrosis and elastic modulus was analyzed.The effecacy of diagnosis of liver fibrosis（≥S2 stage）by SWE data was analyzed with ROC curve.Results The elastic modulus of 213 patients with liver fibrosis in stage S0，S1，S2 and S3～S4 were（6.73 ± 2.04）kPa，（7.06 ± 2.60）kPa，（88.34 ±4.12）kPa，（12.82±6.63）kPa，respectively.The differences of elastic modulus among groups were significant（F=22.141，P<0.01）.There was a positive correlation between the elastic modulus of liver and the degree of liver fibrosis in the stage of immune clearance（r=0.488，P=0.000）.The area under ROC curve in diagnosis of ≥S2 stage liver fibrosis was 0.739，the cutoff value was 8.81 kPa，the sensitivity and specificity were 58.8%and 81.9%，respectively.Conclusion SWE technology provides a reference for the diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B，and is helpful for further treatment tragedy and prognosis.

Shear wave elasticity imaging，real time；Immune clearance stage；hepatitis B，chronic；Liver fibrosis

R575；R445.1

A

315040 浙江省寧波市，解放軍第一一三醫(yī)院特診科

韓力群，Email：nbhanliqun@163.com

2017-04-13）