氨甲環(huán)酸對創(chuàng)傷性凝血病患者的療效及作用機(jī)制*

田勇，楊洪霞，卜瑞紅，袁會玲，王雪敏，靳杰，劉杰，陳娟

（河北省石家莊市第三醫(yī)院 急診科，河北 石家莊 050011）

氨甲環(huán)酸對創(chuàng)傷性凝血病患者的療效及作用機(jī)制*

田勇，楊洪霞，卜瑞紅，袁會玲，王雪敏，靳杰，劉杰，陳娟

（河北省石家莊市第三醫(yī)院 急診科，河北 石家莊 050011）

目的探討氨甲環(huán)酸對創(chuàng)傷性凝血病患者的臨床療效及作用機(jī)制。方法選取2015年4月-2016年6月就診于該院的創(chuàng)傷性凝血病患者106例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法原則將所有患者分為兩組，各53例。對照組采用常規(guī)療法，如手術(shù)止血、輸注血制品及補(bǔ)充鈣質(zhì)。觀察組在此基礎(chǔ)上加用氨甲環(huán)酸治療。比較兩組治療指標(biāo)、炎癥因子水平、血制品輸注量及預(yù)后。結(jié)果觀察組凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血或酶時間（APTT）及纖維蛋白原（Fbg）等指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組血制品輸用量少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組預(yù)后情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論氨甲環(huán)酸治療創(chuàng)傷性凝血病效果顯著，能夠減少出血量，改善患者凝血功能，降低炎癥反應(yīng)，有助于改善預(yù)后。

氨甲環(huán)酸；創(chuàng)傷性凝血??；作用機(jī)制；預(yù)后；炎癥反應(yīng)

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，汽車等交通工具的普及，工程建設(shè)的增多，導(dǎo)致創(chuàng)傷問題日益嚴(yán)重，逐漸成為全球性的突出問題[1]。臨床資料顯示，每年全世界有數(shù)百萬患者死于創(chuàng)傷，尤以＜45歲成年人居多，而病死患者中約有40%是由出血引起的創(chuàng)傷性疾病所致，如創(chuàng)傷性凝血病[2]、組織損傷嚴(yán)重、凝血功能障礙及纖溶亢進(jìn)是創(chuàng)傷性凝血病的主要特征，嚴(yán)重創(chuàng)傷可激活凝血系統(tǒng)，造成大量出血，進(jìn)而增加凝血因子與血小板的消耗[3]；同時嚴(yán)重的創(chuàng)傷可引起全身炎癥反應(yīng)，造成炎癥因子水平增加，增加多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的風(fēng)險，嚴(yán)重威脅患者生命安全。氨甲環(huán)酸是由人工合成的一種止血藥物，可抑制纖維蛋白降解，促進(jìn)纖溶活性降低，從而發(fā)揮止血之功效[4]。目前，已有文獻(xiàn)報道顯示，氨甲環(huán)酸可降低創(chuàng)傷患者死亡風(fēng)險，且未造成致命血栓事件的增加[5]。本研究筆者對創(chuàng)傷性凝血病患者采用氨甲環(huán)酸治療，旨在觀察氨甲環(huán)酸對創(chuàng)傷性凝血病患者的作用機(jī)制，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月-2016年6月于本院就診的創(chuàng)傷性凝血病患者106例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②有明確的解剖部位損傷＞2個；③受傷至收治重癥監(jiān)護(hù)室時間＜12 h；④創(chuàng)傷后生存時間＞120 h；⑤經(jīng)手術(shù)等措施處理后，仍存在血管穿刺、創(chuàng)面等部位滲血情況；⑥凝血酶原時間（prothrombin time，PT）或活化部分凝血或酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）＞1.5倍正常值；⑦凝血功能異常，損傷嚴(yán)重程度評分＞16分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在慢性心肺疾病史、慢性肝病史，并導(dǎo)致多器官功能嚴(yán)重障礙；②伴有血液系統(tǒng)疾病及自身免疫性疾??；③合并惡性腫瘤；④長期應(yīng)用抗凝劑等影響凝血功能藥物或服用對肝功能有影響的藥物；⑤入組前＜7 d采用免疫抑制劑與環(huán)氧合酶抑制劑。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為兩組，每組各53例。觀察組中男性32例，女性21例；年齡25～56歲，平均年齡（38.69±4.37）歲；受傷至入組時間1～4 h，平均（2.19±0.35）h；受傷原因：高處墜落傷14例、交通傷21例、機(jī)械擠壓傷8例及重物砸傷10例；受傷部位：胸部13例，腹部19例，胸腹部10例及四肢11例。對照組中男性31例，女性22例；年齡26～55歲，平均年齡（39.16±4.25）歲；受傷至入組時間1～4 h，平均（2.21±0.36）h；受傷原因：高處墜落傷 13 例，交通傷22例，機(jī)械擠壓傷9例及重物砸傷9例；受傷部位：胸部12例、腹部18例、胸腹部11例及四肢12例。統(tǒng)計學(xué)比較兩組患者性別、年齡、受傷至入組時間、受傷原因等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可對比性。

1.2 方法

根據(jù)創(chuàng)傷性凝血病治療指南開展常規(guī)對癥治療，兩組患者采用手術(shù)或介入療法控制出血，給予血制品替代，維持血紅蛋白（Haemoglobin，Hb）＞70 g/L，血小板（blood platelet，PLT）50×109/L；PT 或 APTT＞1.5倍正常值上限，輸注新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）；若纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)bg）＜1 g/L，輸注冷沉淀。補(bǔ)充鈣質(zhì)，游離鈣維持在＞0.9 mmol/L。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用氨甲環(huán)酸（北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020634）止血，將氨甲環(huán)酸加入25%葡萄糖液，稀釋后靜脈注射，0.25～0.5 g/次，0.75～0.20 g/d。若靜脈滴注，需采用5%葡萄糖液稀釋氨甲環(huán)酸，用量同靜脈注射。

1.3 評價指標(biāo)

①治療指標(biāo)：檢測并記錄兩組患者治療前后PT、APTT、Fbg、Hb及PLT等指標(biāo)變化情況，并展開對比分析；②炎癥因子：通過檢測患者體內(nèi)炎癥因子水平判斷炎癥反應(yīng)程度：包括腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素 6（Interleukin-6，IL-6）及白細(xì)胞介素 8（Interleukin-8，IL-8）；③血制品用量：比較兩組血制品用量，如冷沉淀、FFP、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）；④預(yù)后情況：MODS 發(fā)生率、病死率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血功能指標(biāo)

治療前，兩組治療指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組治療指標(biāo)均改善，且觀察組改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 炎癥因子水平

①不同時間的TNF-α、IL-6及IL-8水平有差異（F=12.3123，12.324 及 8.446，均P=0.000）；②組間TNF-α、IL-6及IL-8水平有差異（F=10.925、13.636及42.425，均P=0.000），與對照組比較，觀察組在治療48和72 h后TNF-α、IL-6等炎癥因子水平均低于對照組，相對對照組效果較好；③兩組的IL-8變化趨勢有差異（F=42.425，P=0.000）。見表2。

2.3 血制品用量

觀察組冷沉淀、FFP等血制品用量均少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 預(yù)后情況

觀察組MODS發(fā)生率與死亡率均低于對照組，

表1 兩組凝血功能指標(biāo) （±s）

表1 兩組凝血功能指標(biāo) （±s）

時間組別PT/sAPTT/sFbg/（g/L）Hb/（g/L）PLT/（×109/L）治療前 對照組（n=53） 20.05±3.69 40.16±4.76 0.98±0.29 61.23±4.81 87.63±5.75觀察組（n=53） 19.87±3.54 40.59±4.58 0.97±0.32 60.19±4.74 88.59±5.81 t值 0.256 0.474 0.169 1.121 0.855 P值 0.798 0.637 0.866 0.265 0.395治療后 對照組（n=53） 15.58±2.74 34.27±2.95 2.96±0.65 81.45±5.82 136.92±10.26觀察組（n=53） 12.29±2.35 29.35±2.71 3.58±0.79 85.97±6.43 148.34±12.08 t值 6.635 8.942 4.412 3.794 5.246 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 兩組炎癥因子水平比較 （n=53，ng/L，±s）

表2 兩組炎癥因子水平比較 （n=53，ng/L，±s）

注：?與對照組比較，P＜0.05

時間 組別 TNF-α IL-6 IL-8治療前 對照組 1.19±0.41 106.83±45.69 2.60±0.35觀察組 1.20±0.39 107.71±44.54 2.58±0.31治療48 h 對照組 1.91±0.53 129.36±28.75 6.24±0.32觀察組 1.82±0.49? 124.58±23.47? 5.87±0.28?治療72 h 對照組 1.81±0.35 109.65±21.05 5.06±0.24觀察組 1.52±0.42? 93.49±18.42? 4.13±0.22?

差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

3 討論

據(jù)相關(guān)臨床資料顯示，25%～30%的創(chuàng)傷患者入院時即存在嚴(yán)重的凝血功能障礙，臨床稱之為創(chuàng)傷性凝血病，是引發(fā)創(chuàng)傷死亡的重要因[6-7]。創(chuàng)傷性凝血病的病理機(jī)制較為復(fù)雜，其中，抗凝、凝血及纖溶機(jī)制的互相調(diào)控在該病發(fā)生過程中起到?jīng)Q定性作用。目前，臨床認(rèn)為凝血因子不足、灌注缺乏、纖溶亢進(jìn)、低體溫、酸中毒及血小板功能異常等6個方面均與創(chuàng)傷性凝血病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，尤其是創(chuàng)傷后大量出血，導(dǎo)致機(jī)體丟失、消耗或稀釋大量的凝血因子，最終造成凝血因子的缺乏[8]。

損傷控制復(fù)蘇是臨床針對創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病機(jī)制而提出的一種療法，且隨著醫(yī)學(xué)界對該病認(rèn)識的持續(xù)加深，人工合成凝血因子、抗纖溶及抗炎治療的不斷發(fā)展，進(jìn)一步完善、補(bǔ)充損傷控制復(fù)蘇的理論[9]。就創(chuàng)傷性凝血病的整體治療而言，損傷控制外科是展開液體復(fù)蘇的前提，而液體復(fù)蘇的目標(biāo)是允許性低血壓復(fù)蘇，其主要措施則是合理的液體復(fù)蘇，有效補(bǔ)充血制品、提高血液中凝血因子水平[10]。此外，抗纖溶治療、糾正酸中毒、補(bǔ)充鈣劑、防治低體溫及持續(xù)血液凈化在治療過程中亦具有重要作用。由于大量出血是創(chuàng)傷性凝血病的獨(dú)立危險因素，因此，合理高效止血是挽救患者生命、改善預(yù)后的關(guān)鍵，同時也是實(shí)施其他治療方式的重要保證。氨甲環(huán)酸是常見的抗纖溶藥物，又稱為止血酸、凝血酸，在全身性或局限性，急慢性纖溶蛋白溶解亢進(jìn)所造成的各種出血治療中可起到療效[11]。

表3 兩組血制品用量比較 （n=53，±s）

表3 兩組血制品用量比較 （n=53，±s）

組別 冷沉淀/u FFP/ml RBC/u對照組 27.25±3.29 3587.63±84.62 25.76±7.24觀察組 21.38±2.69 2985.39±72.48 20.05±6.18 t值 10.056 39.351 4.367 P值 0.000 0.000 0.000

表4 兩組預(yù)后情況比較 [n=53，例（%）]

基于上述情況，本研究著重探討氨甲環(huán)酸在創(chuàng)傷性凝血病治療中的作用機(jī)制及價值，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后PT、APTT及Fbg等指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組，且觀察組炎癥因子水平在治療24 h和72 h時較對照組均降低，表明氨甲環(huán)酸能夠有效發(fā)揮其抗纖溶、止血之功效，抑制纖溶亢進(jìn)，減少凝血因子的丟失，進(jìn)而阻止病情惡化，改善器官組織血流灌注。同時，機(jī)體組織受到創(chuàng)傷后，可致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，而高水平炎癥反應(yīng)亦可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重威脅患者生命安全，氨甲環(huán)酸通過有效止血，增強(qiáng)組織器官灌注，減輕機(jī)體損傷，有助于降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，減少炎癥因子的釋放[12-13]。

基于上述療效，觀察組MODS發(fā)生率與死亡率低于對照組，且觀察組血制品的輸注較對照組減少，提示氨甲環(huán)酸可有效改善創(chuàng)傷性凝血病患者預(yù)后，并在一定程度上減少血制品的輸注，避免因子的稀釋，以防凝血因子不足。分析氨甲環(huán)酸的作用機(jī)制如下：氨甲環(huán)酸屬于賴氨酸衍生物，通過抑制纖溶酶與纖溶酶原，控制局部止血栓溶解，最終實(shí)現(xiàn)止血，控制出血的效果。由肝臟產(chǎn)生的纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合后，纖維蛋白即開始講解程序。纖溶酶原分子經(jīng)折疊變?yōu)榄h(huán)狀結(jié)構(gòu)，繼而通過賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)與纖維蛋白結(jié)合，而賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)受到阻滯后，纖溶降解途徑受抑制。而血管內(nèi)皮細(xì)胞可釋放同樣能夠結(jié)合纖維蛋白的組織纖維酶原，兩者一旦結(jié)合，纖溶酶原即可通過激活而轉(zhuǎn)為纖溶酶，將纖維蛋白裂解成D-二聚體等諸多小蛋白[14-15]。同時纖溶酶與纖維蛋白的結(jié)合增強(qiáng)。氨甲環(huán)酸分子中存在一個與賴氨酸類似的分子結(jié)構(gòu)，且對賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)具有非常高的親和力，能夠?qū)w維蛋白與纖溶酶、纖溶酶原的結(jié)合產(chǎn)生競爭性的抑制，最終抑制纖維蛋白分解，減少因纖溶亢進(jìn)造成的出血[16]。另有研究顯示，氨甲環(huán)酸可能對組織因子引發(fā)的纖溶反應(yīng)具有抑制作用，纖溶酶原不僅具有纖維蛋白的分解作用，還可起到其他重要的生理作用，單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及血小板內(nèi)均存在濃度較高的纖溶酶原受體，纖溶酶原結(jié)合上述細(xì)胞后，其活性上升，而結(jié)合后的細(xì)胞亦可導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，故氨甲環(huán)酸與纖溶酶原結(jié)合后，可能抑制上述效應(yīng)[17]。

綜上所述，氨甲環(huán)酸對創(chuàng)傷性凝血病患者療效確切，可有效抑制纖溶亢進(jìn)，發(fā)揮止血作用，減輕炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后，具有臨床推廣應(yīng)用價值。

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Effect and mechanism of Tranexamic Acid on traumatic coagulopathy*

Yong Tian,Hong-xia Yang,Rui-hong Bu,Hui-ling Yuan,Xue-min Wang,Jie Jin,Jie Liu,Juan Chen
(Department of Emergency,Shijiazhuang Third Hospital,Shijiazhuang,Hebei 050011,China)

ObjectiveTo explore the clinical effect and mechanism of Tranexamic Acid on the treatment of traumatic coagulopathy.MethodsA total of 106 patients with traumatic coagulopathy from April 2015 to June 2016 were selected and randomly divided into two groups according to the random number table,with 53 casesin each group.Thecontrol group wastreated with conventionaltherapiesincludingsurgical hemostasis,transfusion of blood products and calcium supplement,while the observation group was treated with Tranexamic Acid and the conventional theropies.The treatment index,level of inflammatory factors,blood transfusion and prognosis in the two groups were compared.ResultsProthrombin time (PT),activated partial thromboplastin time (APTT),fibrinogen (Fbg)and other indicators in the observation group were significantly improved compared with the control group(P＜0.05);the levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α)and other inflammatory factors in the observation group were significantly lower than those in the control group (P＜0.05);the transfusion of blood products in the observation group was significantly less than that in the control group(P＜0.05);the prognosis of the observation group was significantly better than that of the control group(P＜0.05).ConclusionsTranexamic Acid has a pronounced effect on traumatic coagulopathy,which can significantly reduce the amount of bleeding,improve the coagulation function and reduce inflammation,thus help to improve the prognosis.

tranexamic acid;traumatic coagulopathy;mechanism;prognosis;inflammatory reaction

R264

A

2017-03-08

石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計劃（No：151460773）

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.24.022

1005-8982（2017）24-0105-04

（唐勇 編輯）