急性缺血性腦卒中超早期阿替普酶靜脈溶栓1 5 5例臨床研究

王蕾，姜帥，何柳，方升，徐廣會(huì)，朱曦，龔蕉椒，楊珊珊，張仲

（四川省成都市第三人民醫(yī)院·西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院，四川成都610031）

急性缺血性腦卒中超早期阿替普酶靜脈溶栓1 5 5例臨床研究

王蕾，姜帥，何柳，方升，徐廣會(huì)，朱曦，龔蕉椒，楊珊珊，張仲

（四川省成都市第三人民醫(yī)院·西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院，四川成都610031）

目的觀察急性缺血性腦卒中發(fā)病4.5 h內(nèi)重組組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶）靜脈溶栓的療效和安全性，分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。方法選取2014年7月至2016年8月來醫(yī)院就診的發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者234例，分為溶栓組和對(duì)照組。其中溶栓組155例靜脈予阿替普酶溶栓，對(duì)照組79例不進(jìn)行溶栓治療。比較兩組治療后的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、改良Rankin（mRS）評(píng)分，以及腦出血轉(zhuǎn)化和死亡率。結(jié)果溶栓組與對(duì)照組在治療后90 d mRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組腦出血、死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；溶栓治療后90 d mRS評(píng)分的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，溶栓是保護(hù)因素，服用抗凝藥、入院時(shí)mRS評(píng)分高和入院時(shí)NIHSS評(píng)分高是預(yù)后差的危險(xiǎn)因素。結(jié)論急性缺血性腦卒中4.5 h內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓能降低殘疾率，不增加腦出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)。服用抗凝藥、入院時(shí)mRS評(píng)分高和入院時(shí)NIHSS評(píng)分高是預(yù)后差的危險(xiǎn)因素。

阿替普酶；溶栓治療；急性缺血性腦卒中；預(yù)后

隨著中國(guó)人口老齡化和經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展，以及生活方式的改變，急性缺血性腦卒中逐漸成為嚴(yán)重影響居民的身體健康和生活水平的社會(huì)問題，其發(fā)病率和致殘率越來越高。超早期重組組織型纖溶酶原激活劑(rt－PA)阿替普酶靜脈溶栓是目前降低急性缺血性腦卒中致殘率最有效的藥物治療手段[1－3]，被我國(guó)指南和歐美國(guó)家指南所推薦[4－6]。本研究中分析了我院近年來使用rt－PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥18歲；發(fā)病4.5 h以內(nèi)；腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h；患者或家屬簽署知情同意書。診斷均符合2010中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南標(biāo)準(zhǔn)[7]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；近3個(gè)月有顱腦外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺，近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史（不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征）；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病；體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷(如骨折)證據(jù)；已口服抗凝藥，且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5；48 h內(nèi)接受過肝素治療(APTT超出正常范圍)；血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，血糖低于2.7 mmol/L；收縮壓超過180 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，或舒張壓超過100 mmHg；妊娠。

病例選擇與分組：選擇2014年7月至2016年8月來我院就診的發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者234例。依據(jù)患者家屬是否同意靜脈溶栓分為溶栓組155例和不進(jìn)行溶栓的對(duì)照組79例。

1.2 方法

溶栓組靜脈給予注射用阿替普酶(德國(guó)勃林格殷格翰公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20110051，規(guī)格為每支20 mg)，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg。阿替普酶和滅菌注射用水按1 g/L配置，將10%阿替普酶藥量于1 min內(nèi)靜脈注射，剩余90%阿替普酶用微泵1 h靜脈泵入。溶栓24 h后復(fù)查凝血指標(biāo)及頭顱CT證實(shí)無腦出血，同時(shí)也無其他部位嚴(yán)重出血者，給予拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，批號(hào)為BJ34476，規(guī)格為每粒100 mg）300 mg口服。若影像學(xué)提示腦出血者，按腦梗死出血轉(zhuǎn)化作相應(yīng)治療。對(duì)照組患者入院立即給予拜阿司匹林300 mg，口服。兩組患者均給予常規(guī)治療，包括改善側(cè)支循環(huán)、抗自由基、預(yù)防并發(fā)癥和支持治療等。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪3個(gè)月，比較兩組患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分、改良Rankin量表（mRS）評(píng)分，且對(duì)兩組顱內(nèi)出血和死亡患者情況進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)計(jì)量資料用中位數(shù)及四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共選取244例患者，剔除院內(nèi)卒中10例，余234例，其中溶栓組155例，對(duì)照組未溶栓79例。溶栓組與對(duì)照組在年齡、既往有腦梗死病史、既往有房顫病史、發(fā)病到就診時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、INR值、總膽固醇等和入院時(shí)NIHSS評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。溶栓組患者的年齡比對(duì)照組患者平均小6歲，發(fā)病到就診時(shí)間比對(duì)照組患者平均多72 min，入院時(shí)NIHSS評(píng)分比對(duì)照組患者平均高4分。詳見表1。

2.2 預(yù)后

溶栓組患者治療后90 d mRS評(píng)分比對(duì)照組的評(píng)分低1分（P＜0.05）；兩組腦出血、死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表2。

2.3 mRS評(píng)分的多因素Logistic回歸分析

對(duì)照組與溶栓組在一般資料存在很多混雜因素，可能會(huì)混淆是否溶栓和臨床結(jié)局之間的關(guān)系。由表1可知，觀測(cè)指標(biāo)為自變量，溶栓治療后90 d mRS評(píng)分和患者是否死亡為因變量，建立多因素Logistic回歸模型，剔除無意義的自變量。溶栓治療后90 d mRS評(píng)分不服從正態(tài)分布，因此轉(zhuǎn)換為二分類變量（好：mRS 0～1分，差：mRS 2～6分）。

溶栓治療后90 d mRS評(píng)分的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，溶栓是保護(hù)因素，服用抗凝藥、入院時(shí)mRS評(píng)分和入院時(shí)NIHSS評(píng)分為危險(xiǎn)因素。溶栓后90 d mRS評(píng)分等級(jí)為差的危險(xiǎn)性是不溶栓的0.290倍。服用抗凝藥、入院時(shí)mRS評(píng)分高（2分及以上）和入院時(shí)NIHSS評(píng)分高（5分及以上）的患者治療后90 d mRS評(píng)分為差的危險(xiǎn)性分別是不服用抗凝藥、入院時(shí)mRS評(píng)分低和入院時(shí)NIHSS評(píng)分低的2.186倍、7.808倍和8.231倍。詳見表3。

2.4 患者死亡的多因素Logistic回歸分析

發(fā)病前mRS評(píng)分和入院時(shí)NIHSS評(píng)分是危險(xiǎn)因素。發(fā)病前mRS評(píng)分高和入院時(shí)NIHSS評(píng)分高的患者治療后90 d mRS評(píng)分為差的危險(xiǎn)性分別是發(fā)病前mRS評(píng)分低和入院時(shí)NIHSS評(píng)分低的3.958倍和86.165倍。詳見表4。

3 討論

急性缺血性腦卒中時(shí)間窗內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓治療是目前最有效的治療措施，能改善缺血性腦卒中患者的預(yù)后[8]。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，阿替普酶靜脈溶栓顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加，甚至可能危及生命[9]，因此，臨床工作中可能由于醫(yī)生對(duì)腦出血的擔(dān)憂不愿給予急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓的治療[10]。本研究結(jié)果顯示，溶栓組與對(duì)照組在治療后90 d mRS評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組腦出血率和死亡率比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示阿替普酶靜脈溶栓不增加腦出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者臨床結(jié)局比較[M（P25～P75）]

表3 治療后90 d mRS評(píng)分的多因素Logistic回歸分析

表4 患者死亡的多因素Logistic回歸分析

由于對(duì)照組與溶栓組基線資料存在很多混雜因素，可能會(huì)混淆是否溶栓和臨床結(jié)局之間的關(guān)系，對(duì)溶栓治療后90 d mRS評(píng)分進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，溶栓是保護(hù)因素，提示4.5 h內(nèi)急性缺血性腦卒中阿替普酶靜脈溶栓治療可以改善預(yù)后[1－3]。但本研究溶栓后兩組NIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮原因可能為入院時(shí)溶栓組NIHSS評(píng)分為9分，明顯高于對(duì)照組的5分（P＜0.05）；NIHSS評(píng)分最長(zhǎng)僅到病程2周，未對(duì)患者進(jìn)行恢復(fù)期NIHSS評(píng)分；病例數(shù)不夠。

由表3可見，既往有腦梗死病史，再發(fā)腦卒中預(yù)后更差，與以往國(guó)外的多個(gè)研究結(jié)果一致[11－14]，但2015年與文獻(xiàn)[15]提出：既往有腦卒中病史的患者與首次發(fā)生腦卒中的患者溶栓治療后比較，腦出血發(fā)生率、死亡率和3個(gè)月預(yù)后沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，需要進(jìn)一步探討。

本研究結(jié)果提示，服用抗凝藥治療比不服用抗凝治療的患者溶栓治療預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)更大，推測(cè)原因與患者房顫服用抗凝藥，房顫心源性栓子脫落可造成大面積腦梗死，死亡風(fēng)險(xiǎn)大，同時(shí)這部分患者溶栓后并發(fā)腦出血的概率增加有關(guān)。入院時(shí)NIHSS評(píng)分高（5分及以上）的患者，90 d mRS評(píng)分為差的危險(xiǎn)性是入院時(shí)NIHSS評(píng)分低的8.231倍，提示小卒中（NIHSS≤4分）阿替普酶靜脈溶栓治療預(yù)后更好，與文獻(xiàn)[16]研究結(jié)果相似。

[1] Hacke W，Donnan G，F(xiàn)ieschi C，et al.Association of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of Atlantis，ECASS，and NINDS rt－PA stroke trials[J].Lancet，2004，363(9411):768－774.

[2] Wardlaw JM，Murray V，Berge E，et al.Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke:an updated systematic review and meta－analysis[J].Lancet，2012，379(9834):2364－2372.

[3] Emberson J，Lees KR，Lyden P.For the Stroke Thrombolysis Trialists′Collaborative Group Effect of treatment delay，age，and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke:a meta－analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancet，2014，384:1929－1935.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246－257.

[5] Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2013，44(3):870－947.

[6] Anani N，Mazya MV，Bill O，et al.Changes in European label and guideline adherence after updated recommendations for stroke thrombolysis:results from the safe implementation of treatments in stroke registry[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2015，8(6 Suppl 3):S155－S162.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).2010年中國(guó)缺血性腦卒中診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：1－8.

[8] Stemer A，Lyden P.Evolution of the thrombolytic treatment window for acute ischemic stroke[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2010，10(1):29－33.

[9] Micieli G，Marcheselli S，Tosi PA.Safety and efficacy of alteplase in the treatment of acute ischemic stroke[J].Vasc Health Risk Manag，2009，5(1):397－409.

[10] Shamy MC，Jaigobin CS.The complexities of acute stroke decision－making:a survey of neurologists[J].Neurology，2013，81(13):1130－1133.

[11] Arboix A，Massons J，García－Eroles L，et al.Recurrent ischemic stroke.Study of 605 patients[J].Med Clin(Barc)，2011，137(12):541－545.

[12] Carter AM，Catto AJ，Mansfield MW，et al.Predictive variables for mortality after acute ischemic stroke[J].Stroke，2007，38(6):1873－1880.

[13] Kong FY，Tao WD，Hao ZL，et al.Predictors of one－year disability and death in Chinese hospitalized women after ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis，2010，29(3):255－262.

[14] Karlinski M，Kobayashi A，Czlonkowska A，et al.Intravenous thrombolysis for stroke recurring within 3 months from the previous event[J].Stroke，2015，46(11):3184－3189.

[15] Padjen V，Bodenant M，Jovanovic DR，et al.Outcome of patients with atrial fibrillation after intravenous thrombolysis for cerebral ischaemia[J].J Neurol，2013，260(12):3049－3054.

[16] Romano JG，Smith EE，Liang L，et al.Outcomes in mild acute ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis[J].JAMA Neurol，2015，72(4):423－431.

Clinical Study on Ultra Early Intravenous Thrombolysis with Alteplase for Treating Acute Ischemic Stroke in 155 Cases

Wang Lei,Jiang Shuai,He Liu,Fang Sheng,Xu Guanghui,Zhu Xi,Gong Jiaojiao,Yang Shanshan,Zhang Zhong
(The Third People′s Hospital of Chengdu,Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University,Chengdu,Sichuan,China610031)

Objective To observe the clinical efficacy and safety of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogn activator(alteplase)for treating patients with acute ischemic stroke within 4.5 h,and analyze the factors influencing the prognosis.Methods Totally 234 patients with acute ischemic stroke within 4.5 h from July 2014 and August 2016 admitted to the hospital were selected,and divided into the thrombolysis group(n＝155)and the control group(n＝79).The thrombolysis group was given intravenous thrombolysis with alteplase,while the control group was not treated with thrombolytic therapy.The NIHSS and mRS scores,cerebral hemorrhage conversion and mortality were compared between the two groups after treatment.Results90 d after treatment,the difference of mRS score between thrombolytic group and control group was statistically significant(P＜0.05).There was no significant difference in incidence rate of cerebral hemorrhage and mortality between the two groups(P＞0.05).90 d after thrombolytic therapy,the results of multivariate Logistic regression analysis of mRS score showed that thrombolysis was a protective factor,but taking anticoagulant drugs,high mRS score and high NIHSS score at admission were the risk factors for poor prognosis.ConclusionIntravenous thrombolysis with alteplase for treating patients with acute ischemic stroke within 4.5 h can reduce disability rate and does not increase the risk of cerebral hemorrhage and death.Taking anticoagulant drugs,high mRS score and high NIHSS score at admission are risk factors for poor prognosis.

alteplase;intravenous thrombolysis;acute ischemic stroke;prognosis

R969.4;R743.3

A

1006－4931(2017)21－0035－04

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.21.013

四川省成都市科技惠民技術(shù)研發(fā)項(xiàng)目[2015－HM01－00240－SF]。

王蕾（1973－），碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)槟X血管病，（電子信箱）3154761075＠qq.com。

張仲（1955－），主任醫(yī)師，研究方向?yàn)樯窠?jīng)疾病，（電子信箱）1807977373＠qq.com。

2017－07－10)