胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的診治體會(huì)

鄔曉敏，章燁，李蔚

（江南大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，江蘇 無錫 214062）

--論著--

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的診治體會(huì)

鄔曉敏，章燁，李蔚

（江南大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，江蘇 無錫 214062）

目的 探討胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診斷及治療。方法 回顧4例胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的臨床資料及診療過程，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)診治體會(huì)。結(jié)果 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類高度異質(zhì)性腫瘤，應(yīng)根據(jù)各自的不同生物行為選擇合理有效的治療方案，對(duì)改善患者的臨床預(yù)后有重要價(jià)值。結(jié)論 對(duì)不同類型的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者應(yīng)采取相應(yīng)的個(gè)體化治療。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；胃腸腫瘤；肝轉(zhuǎn)移

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，能產(chǎn)生多肽激素的腫瘤，是實(shí)體腫瘤中異質(zhì)性最大的腫瘤。2000年，世界衛(wèi)生組織根據(jù)其各自不同的生物學(xué)行為，將該類腫瘤分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌/小細(xì)胞癌3種基本類型[1]。功能性的NETs常表現(xiàn)出因相關(guān)激素分泌引起的臨床癥狀，而大部分NETS為非功能性，缺乏特異的臨床表現(xiàn)，所以是一類頗具特點(diǎn)的腫瘤。本文以團(tuán)隊(duì)在2012年6月～2016年2月期間所收住的伴有肝轉(zhuǎn)移的4例胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例作為研究對(duì)象，結(jié)合病例臨床資料及文獻(xiàn)，就胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特點(diǎn)、診療方法及預(yù)后情況作一分析。

1 病例資料

病例1：患者女性，58歲，因“大便不成形一月”行腸鏡檢查提示直腸占位，病理：直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。于2014年6月7日行直腸腫瘤Dixon根治術(shù)，術(shù)后病理：直腸2 cm×1.5 cm×1 cm大小腫塊，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2，侵及淺肌層，腸管旁癌結(jié)節(jié)一枚，KI67 5%，G2，腸旁淋巴結(jié)0/8未見轉(zhuǎn)移。術(shù)后于2014年7月、8月行羥基喜樹堿+VP16軟膠囊化療2個(gè)療程，2014年11月復(fù)查MRI發(fā)現(xiàn)肝多發(fā)病灶，考慮轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步行奧曲肽顯像檢查提示肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，cgA正常，考慮直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后肝轉(zhuǎn)移。后予長(zhǎng)效奧曲肽微球30 mg Q28天內(nèi)分泌治療，定期復(fù)查病情穩(wěn)定。2015年4月復(fù)查MRI提示肝轉(zhuǎn)移病灶較前增大，以右側(cè)為主，膽囊張力較大考慮與長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素使用有關(guān)。遂于2015年5月6日、9月1日行肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）術(shù)兩程，術(shù)中分別注入奧沙利鉑100 mg+雷替曲塞2 mg+奧沙利鉑200 mg化療。2015年11月復(fù)查MRI提示部分肝臟轉(zhuǎn)移灶較前縮小。后于2015年11月27日再次行TACE術(shù)1次，注入奧沙利鉑200 mg化療，同時(shí)繼續(xù)長(zhǎng)效奧曲肽內(nèi)分泌治療至今。

病例2：患者女性，74歲，因：“進(jìn)食后上腹部不適一月”查胃鏡提示胃高位癌累及賁門。于2015年4月7日行賁門癌根治術(shù)，術(shù)后病理：賁門胃體神經(jīng)內(nèi)分泌癌，G3，癌組織侵犯神經(jīng)，癌組織侵犯胃壁全程達(dá)漿膜外脂肪組織，淋巴結(jié)1/6見癌轉(zhuǎn)移，大網(wǎng)膜未見癌組織。術(shù)后于2015年5月行多西他賽+奈達(dá)鉑+雷替曲塞化療1個(gè)療程。5月15日復(fù)查CT提示肝臟多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移。后行生物治療3個(gè)療程。2015年10月我院復(fù)查CT提示賁門癌術(shù)后改變，肝轉(zhuǎn)移，肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。于2015年11月、12月，2016年1月、2月行奧沙利鉑+依托泊苷化療4個(gè)療程。2016年1月復(fù)查CT提示肝轉(zhuǎn)移及肝門部淋巴結(jié)病灶較前縮小。見圖1a、1b。

病例3：患者男性，70歲，2015年6月“因體檢發(fā)現(xiàn)肝多發(fā)占位”入院。進(jìn)一步查CT提示直腸惡性腫瘤，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腸鏡：直腸可見2～3 cm腔內(nèi)腫塊，中央凹陷明顯，質(zhì)地僵硬，易出血。病理：低分化癌。免疫組化：符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌，KI67約30%。后于2015年7月起醋酸蘭瑞肽40 mg Q15天內(nèi)分泌治療。2015年11月復(fù)查CT提示直腸中下段局部管壁稍增厚，較前明顯變薄（見圖2a、2b），肝臟轉(zhuǎn)移灶及盆腔淋巴結(jié)較前相仿。繼續(xù)蘭瑞肽內(nèi)分泌治療。2016年3月復(fù)查CT提示肝臟轉(zhuǎn)移灶及盆壁強(qiáng)化結(jié)節(jié)狀較前增大，病情進(jìn)展。

圖1 a 治療前CTFigure 1a CT before treatment

圖1 b 治療后CTFigure 1b CT after treatment

圖2 a 治療前CTFigure 2a CT before treatment

圖2 b治療后CTFigure 2b CT after treatment

病例4：患者女性，42歲，2012年1月行直腸癌根治術(shù)。術(shù)后病理：直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌，G3，侵犯全層，脈管內(nèi)見癌栓，神經(jīng)侵犯不明顯，腸周淋巴結(jié)（6/11）見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后于2012年1月、2月、3月行VP16+順鉑化療3個(gè)療程，12年4月行盆腔放療1個(gè)療程。2012年10月PET-CT發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。于2012年10月行TACE術(shù)治療1個(gè)療程，注入奧沙利鉑+吉西他濱+吡喃阿霉素+碘化油。后復(fù)查CT提示病情穩(wěn)定，2013年4月再次行TACE術(shù)1個(gè)療程，注入奧沙利鉑+替加氟+吡喃阿霉素+碘化油。2015年1月查骨掃描：第8胸椎骨轉(zhuǎn)移。予唑來膦酸每月治療1個(gè)療程，2015年3月出現(xiàn)右眼視力下降，MRI右眼眶內(nèi)1.2 cm×0.6 cm占位灶，鄰近右側(cè)視神經(jīng)受壓迂曲，考慮轉(zhuǎn)移。病情進(jìn)展。

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率低，而且缺少其特異性表現(xiàn)，從而導(dǎo)致近幾十年來，臨床患者的生存時(shí)間無明顯變化。因其發(fā)病率在近30年增加了約5倍，而受到越來越多的關(guān)注，目前發(fā)病率約為5.25/10萬，是胃腸道第二位常見的腫瘤[2]。胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占NETs的75%，而肺和支氣管占25%。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)在2006年根據(jù)腫瘤的組織學(xué)特點(diǎn)（Ki-67和細(xì)胞分裂指數(shù)）將胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的惡性程度分級(jí)（見表1）[3]。世界衛(wèi)生組織在2010年對(duì)其進(jìn)行新的分類：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）和混合性腺－神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）三種[4]。

我國(guó)在2011年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識(shí)中建議規(guī)范的病理報(bào)告應(yīng)包含：腫瘤的大小和數(shù)目、標(biāo)本的類型、腫瘤浸潤(rùn)的深度和范圍、脈管及神經(jīng)周圍累及狀況、腫瘤的部位、核分裂象數(shù)目（個(gè)/10 HPF）和（或）Ki-67的陽性指數(shù)、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（免疫組化）：CgA和Syn、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、切緣的情況、其他有關(guān)改變、診斷（TNM分期和WHO分級(jí)）11項(xiàng)內(nèi)容[5]。

表1 胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Classification standard of gastrointestinal neuroendocrine tumor

對(duì)于胃腸道局限期的腫瘤，根治性手術(shù)切除仍為首選手段，手術(shù)方式同胃腸癌。由于NETs的類型各異，癥狀和體征不典型，所以大多數(shù)NETs發(fā)現(xiàn)晚，多數(shù)患者由于在確診時(shí)就發(fā)現(xiàn)局部擴(kuò)散和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[6-7]。臨床發(fā)現(xiàn)肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生率高達(dá)44%～73%，是影響其預(yù)后最重要的因素。多數(shù)肝轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)灶沒有表現(xiàn)特異的臨床癥狀，多因?yàn)轶w檢時(shí)無意發(fā)現(xiàn)肝占位、肝功能受損等癥狀就診。所以，有效治療肝轉(zhuǎn)移灶對(duì)維持最佳的姑息治療至關(guān)重要。

2.1 分化好的NETs（G1/G2）

2.1.1 手術(shù)切除 手術(shù)仍是目前唯一可能根治神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段，能有效的緩解臨床癥狀，一些患者可以有效延長(zhǎng)生存時(shí)間。手術(shù)包括對(duì)原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的切除。對(duì)于分化好的局限于肝轉(zhuǎn)移的患者主張一次或多次盡可能切凈原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶，原則上能切除95%的病灶就可行減瘤手術(shù)。Kleine[8]進(jìn)行的回顧性研究提示，成功切除肝轉(zhuǎn)移灶的胰腺NET組與未切除組比較，死亡率降低（HR=9.24，P=0.049），而前者的疾病相關(guān)生存率與無肝轉(zhuǎn)移的病例組相似。如今，普遍公認(rèn)的手術(shù)選擇方式是：盡可能同時(shí)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶；若單次無法手術(shù)切除所有病灶，則考慮手術(shù)切除聯(lián)合消融；若腫瘤體積巨大、患者一般情況較差，原發(fā)與轉(zhuǎn)移灶則考慮分期切除；那些無法根治切除的患者，可考慮減瘤手術(shù)，若能切除大于90%的腫瘤負(fù)荷，可顯著延長(zhǎng)臨床無功能NETs患者的生存時(shí)間[9]。另外，肝移植術(shù)[10]由于肝臟資源稀少，篩選適應(yīng)癥非常嚴(yán)格，復(fù)發(fā)率高，無法廣泛開展。

2.1.2 局部介入治療 包括經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞（transarterial embolization，TAE）、肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、放射性栓塞（radioactive embolization，RE）和經(jīng)皮消融術(shù)等。

肝臟的介入治療是常用于局限在肝臟轉(zhuǎn)移的NETs的治療手段。NETs肝轉(zhuǎn)移的介入治療的理論基礎(chǔ)是大的肝臟轉(zhuǎn)移灶主要由肝動(dòng)脈供血[11]。TAE主要通過阻斷了腫瘤供血從而選擇性的誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生缺血和壞死，TACE則聯(lián)合動(dòng)脈化療栓塞，既達(dá)到栓塞又同時(shí)有局部化療效果。另外，由于栓塞后的流速降低，化療藥在腫瘤部位可滯留較長(zhǎng)時(shí)間，局部緩慢釋放，從而起到長(zhǎng)時(shí)間化療效果。RE是將放射治療聯(lián)合栓塞術(shù)，經(jīng)靶血管選擇性注入放射粒子到靶器官，發(fā)揮局部放療同時(shí)栓塞效果[12]。禁忌證主要包含肝衰竭、肝膿腫、門靜脈主干完全閉塞和膽腸吻合手術(shù)史等。而對(duì)出現(xiàn)廣泛肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，為避免發(fā)生急性肝衰竭等并發(fā)癥，應(yīng)行分次栓塞。NETS肝轉(zhuǎn)移的血供明顯較其他類型的肝臟轉(zhuǎn)移瘤豐富，故建議介入治療尤其是栓塞治療應(yīng)在治療早期就進(jìn)行。而經(jīng)TAE/TACE治療NETS肝轉(zhuǎn)移安全有效，可作為內(nèi)分泌治療后肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展或以肝轉(zhuǎn)移為主要表現(xiàn)的患者的必要的治療方法[13]。如例1，經(jīng)TACE術(shù)后肝轉(zhuǎn)移灶病灶部分較前縮小，下一步可以繼續(xù)考慮在全身治療（SSAs）的基礎(chǔ)上繼續(xù)行TACE術(shù)。另外，經(jīng)皮消融治療目前常用的消融方法有射頻、微波、冷凍等。那些無法完全手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移患者，局部消融可以作為單獨(dú)以及手術(shù)輔助的治療方式，亦可聯(lián)合肝切除用于早期治療以及控制局部復(fù)發(fā)的病灶[14]。

2.1.3 全身治療 主要有生長(zhǎng)抑素類似物（SSAs）、干擾素、化療、靶向藥物、肽受體放射性核素治療（PRRT）等。SSAs除了具有控制激素分泌過多的癥狀之外，兩項(xiàng)著名的臨床研究PROMID和CLARINET還證實(shí)有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。如例3，行SSAS治療后直腸局部腫瘤病灶較前縮小。因此SSAS可以提升分化良好的轉(zhuǎn)移性NET的中位進(jìn)展時(shí)間，可作為伴或不伴類癌綜合征患者的選擇[15]。單用α-干擾素或聯(lián)用奧曲肽對(duì)進(jìn)展期NETs存在一定療效，多被用于二線治療。另外，靶向藥物貝伐單抗、舒尼替尼和索拉非尼已在分化良好的NETs中開展藥物臨床試驗(yàn)。其中舒尼替尼和靶向mTOR通路的依維莫司證實(shí)可以顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，均批準(zhǔn)用于無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而對(duì)于胃腸道NETS未有確切的臨床數(shù)據(jù)。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大、進(jìn)展較快、有癥狀或同時(shí)有肝外轉(zhuǎn)移的患者，化療比SSAS和分子靶向藥物能更大程度的使腫瘤退縮。常用的藥物有鏈脲霉素、替莫唑胺、卡培他濱等。目前多項(xiàng)靶向藥物聯(lián)合化療的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。目前，PRRT逐漸成為NETS治療富有前景的治療新方式。臨床研究提示在表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的轉(zhuǎn)移性胃腸NETS中可獲30%影像學(xué)評(píng)價(jià)的緩解率。所以，放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物主要用于治療能接受奧曲肽掃描的進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性NETs?？上缃裰挥袣W洲幾家醫(yī)學(xué)中心具有PRRT的資質(zhì)，仍有待于更多大型的臨床試驗(yàn)去證實(shí)其臨床療效[16-19]。

2.2 分化差的的NETs（G3） 分化差的（G3）患者（NEC）由于較容易發(fā)生全身多處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，還是主要考慮化療為主。目前首選的方案還是以基于鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷組成的EP方案為主。如例2，使用依托泊苷聯(lián)合奧沙利鉑化療后取得較好的短期療效。另外伊立替康聯(lián)合順鉑也有很好的療效。相關(guān)研究中顯示KI67＜55%的患者鉑類藥物療效較差，對(duì)于這部分患者可考慮替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱的化療方案，如例3，下一步可以考慮行此方案化療。其他治療如SSAS、靶向藥物和PRRT在G3類NETS中的作用仍缺乏證據(jù)支持。

3 結(jié)論

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類具有高度異質(zhì)性的腫瘤，我們發(fā)現(xiàn)多數(shù)隨訪患者都會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝轉(zhuǎn)移，而對(duì)不同類型的患者，其治療方式和預(yù)后都存在差異。進(jìn)一步如何選擇最合適的手術(shù)時(shí)機(jī)、選擇哪種術(shù)式、是否需要分期手術(shù)、是否需要聯(lián)合非手術(shù)、是否選擇藥物治療等，還都需要更多的循證醫(yī)學(xué)研究去證實(shí)?？偠灾覀儜?yīng)根據(jù)各自的不同生物行為選擇合理有效的治療方案，對(duì)改善患者的預(yù)后、延長(zhǎng)生存時(shí)間有重要的臨床價(jià)值。

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The experience of diagnosis and treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumor of liver metastasis

Wu Xiao-min,Zhang Ye,Li Wei
（Department of Chinese and Western Medicine Oncology,Affiliated hospital of Jiangnan university,Wuxi,Jiangsu,214062,China）

Objective To study the clinical diagnosis and treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumor.Methods 4 cases of gastrointestinal neuroendocrine tumor with liver metastasis were reviewed,combining with the experience of diagnosis and treatment of related literature summary.Results The neuroendocrine tumor is a kind of highly heterogeneous tumor,which treatment should be choosed according to their different biological behavior,it has important value to improve the patient's clinical outcomes.Conclusion Individualized treatment should be taken for patients with different types of gastrointestinal neuroendocrine tumors.

Neuroendocrine tumor;Gastrointestinal tumor;Liver metastasis

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.30.001

無錫市醫(yī)院管理中心面上項(xiàng)目（YGZXM1403）