丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療老年急性腦梗死的臨床療效及其對血漿巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶、β淀粉樣蛋白42水平的影響研究

鄭穎煒

·論著·

丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療老年急性腦梗死的臨床療效及其對血漿巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶、β淀粉樣蛋白42水平的影響研究

鄭穎煒

目的觀察丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療老年急性腦梗死(ACI)的臨床療效，并探討其對血漿巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶(3-MST)、β淀粉樣蛋白42(Aβ42)水平的影響。方法選取2014年9月—2016年1月馬鞍山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的老年ACI患者116例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組58例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組患者給予雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林腸溶片+硫酸氫氯吡格雷片)治療，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予丁苯酞序貫療法；兩組患者均連續(xù)治療4周。比較兩組患者臨床療效，治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHHS)評分、血小板表面活化因子〔包括血小板P選擇素(CD62P)和血小板激活復(fù)合物1(PAC-1)〕陽性率及血漿3-MST、Aβ42水平，并記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者CD62P、PAC-1陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者CD62P、PAC-1陽性率低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血漿3-MST和Aβ42水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血漿3-MST水平高于對照組，血漿Aβ42水平低于對照組(P<0.05)。兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療老年ACI的臨床療效確切，可有效抑制血小板聚集及血栓形成，提高血漿3-MST水平，降低血漿Aβ42水平，有利于改善患者神經(jīng)功能，且安全性較高。

腦梗死；老年人；丁苯酞；阿司匹林腸溶片；硫酸氫氯吡格雷；序貫療法；治療結(jié)果；巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶；β淀粉樣蛋白42

鄭穎煒.丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療老年急性腦梗死的臨床療效及其對血漿巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶、β淀粉樣蛋白42水平的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(9)：33-36，46.[www.syxnf.net]

ZHENG Y W.Clinical effect of butyphthalide sequential therapy combined with dual anti-platelet therapy in treating elderly patients with acute cerebral infarction and the impact on plasma levels of 3-MST and Aβ42[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(9)：33-36，46.

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是指腦動脈管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)障礙而造成的腦組織缺血缺氧性壞死及神經(jīng)功能損傷，老年人高發(fā)，具有致死率、致殘率均較高等特點(diǎn)。目前，溶栓和抗血小板聚集是臨床治療ACI患者的常用方法，而促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)是治療ACI的重點(diǎn)之一。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是ACI患者標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療方案，丁苯酞是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[1]推薦的ACI治療藥物。

既往研究表明，血小板P選擇素(CD62P)和血小板激活復(fù)合物1(PAC-1)均是重要的血小板活化因子，在血小板凝集及血栓形成過程中發(fā)揮著重要作用[2]。近年研究表明，硫化氫能在腦組織缺血缺氧時發(fā)揮改善神經(jīng)元等作用，有利于減輕腦組織缺血再灌注損傷，而巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶(3-MST)是神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生硫化氫的主要酶，其血漿水平與腦組織損傷程度相關(guān)[3]；β淀粉樣蛋白42(Aβ42)是老年斑的主要成分，大腦缺血缺氧會影響Aβ42，其血漿水平與神經(jīng)損傷程度密切相關(guān)[4]。本研究旨在觀察丁苯酞注射液聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療老年ACI的臨床療效，并探討其對血漿3-MST、Aβ42水平的影響，以期為臨床有效治療ACI提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>60歲；(2)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分為5～25分；(3)發(fā)病至入院時間為6～72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心臟疾病、肝腎功能不全者；(2)合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；(3)存在精神異常、意識障礙者；(4)對本研究所用藥物過敏者。

1.2 一般資料 選取2014年9月—2016年1月馬鞍山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的老年ACI患者116例，均符合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》[5]中的ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)檢查確診。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組58例。對照組中男37例，女21例；年齡61～78歲，平均年齡(67.2±1.3)歲；發(fā)病至入院時間6～72 h，平均發(fā)病至入院時間(24.5±4.1)h。觀察組中男35例，女23例；年齡62～80歲，平均年齡(67.6±1.2)歲；發(fā)病至入院時間6～72 h，平均發(fā)病至入院時間(25.7±4.8)h。兩組患者性別(χ2=0.150)、年齡(t=1.722)、發(fā)病至入院時間(t=1.448)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)馬鞍山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括口服阿托伐他汀20 mg/d等。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予雙聯(lián)抗血小板治療：阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130078)200 mg/次，1次/d，口服；硫酸氫氯吡格雷片〔賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130083〕75 mg/次，1次/d，口服。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100041)100 ml/次，2次/d，靜脈滴注；2周后改為丁苯酞膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050299)0.2 g/次，3次/d，口服。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈：90%≤NIHHS評分下降≤100%；顯效：46%≤NIHHS評分下降<90%；有效：18%≤NIHHS評分下降<46%；無效：NIHHS評分下降<18%[6]。(2)采用NIHSS評分評估兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度，評分越高表明神經(jīng)功能缺損程度越重[7]。(3)分別于治療前后采用抗凝管抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，分別加入PAC-1-FITC、CD62P-PE、CD61-PerCP共3種血小板表面特異性標(biāo)記抗體，室溫孵育20 min，加入1 ml固定液，2～6 ℃遮光靜置30 min，采用貝克曼庫爾EPICS?ALTRATM流式細(xì)胞儀檢測CD62P和PAC-1陽性率。(4)分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，加入肝素鈉抗凝，3 000 r/min離心10 min，收集血漿并置于-80 ℃環(huán)境下保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、普朗DNM-9602G酶標(biāo)儀檢測血漿3-MST、Aβ42水平；試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(5)記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=2.769，P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.2 NIHSS評分 治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后NIHSS評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table2 Comparison of NIHSS score between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后t值P值對照組5812 3±1 66 0±2 416 634<0 001觀察組5811 8±1 44 1±1 726 628<0 001t值1 7914 920P值0 076<0 001

2.3 血小板活化因子陽性率 治療前兩組患者CD62P、PAC-1陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者CD62P、PAC-1陽性率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后CD62P、PAC-1陽性率均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4 血漿3-MST和Aβ42水平 治療前兩組患者血漿3-MST和Aβ42水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血漿3-MST水平高于對照組，血漿Aβ42水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后血漿3-MST水平均高于治療前，血漿Aβ42水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表3 兩組患者治療前后CD62P和PAC-1陽性率比較

注：CD62P=血小板P選擇素，PAC-1=血小板激活復(fù)合物1

表4 兩組患者治療前后血漿3-MST和Aβ42水平比較

注：3-MST=巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶，Aβ42=β淀粉樣蛋白42

3 討論

ACI患者由于腦缺血再灌注損傷而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元嚴(yán)重?fù)p傷，盡早恢復(fù)大腦血液供應(yīng)及神經(jīng)功能是治療ACI的關(guān)鍵，以抗凝、溶栓和保護(hù)神經(jīng)功能為主，但ACI患者最佳溶栓時間窗為發(fā)病24 h內(nèi)，多數(shù)患者就診時已錯過最佳溶栓時間窗，需采用抗血小板聚集治療[8]。

阿司匹林和氯吡格雷均是臨床常用的抗血小板聚集藥物，但兩者作用機(jī)制有所不同：阿司匹林能有效抑制血小板環(huán)氧合酶活性并降低血栓素濃度，但對大面積腦梗死患者血小板聚集抑制效果不佳；氯吡格雷不僅可調(diào)控血小板聚集，還可抑制凝血酶原活性，阻斷二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血栓形成過程。研究表明，雙聯(lián)抗血小板治療具有協(xié)同作用，可有效提高抗凝效果[9]，阿司匹林腸溶片+硫酸氫氯吡格雷片治療早期ACI的臨床療效優(yōu)于單一用藥[10]。

丁苯酞的主要有效成分為dl-3-正丁基苯酚，其結(jié)構(gòu)與左旋芹菜甲素相同，具有抑制血小板活性等作用，并可通過抑制胞質(zhì)型磷脂酶介導(dǎo)的血栓素合成而抑制血栓形成，還可通過清除自由基、抑制炎性反應(yīng)而保護(hù)線粒體功能，有利于重建腦缺血區(qū)微循環(huán)、改善腦灌注、減輕腦水腫及神經(jīng)功能損傷[11]。序貫療法是指根據(jù)患者情況選擇合適時機(jī)采用不同的治療方法，包括采用不同藥物或不同給藥方式。早期ACI患者病情較為危急，丁苯酞靜脈給藥能迅速緩解患者病情，治療2周后患者病情穩(wěn)定后改為丁苯酞口服即能滿足患者需求，方便患者出院后在家繼續(xù)治療[12-13]。

CD62P主要存在于血小板胞質(zhì)顆粒內(nèi)，主要由血小板顆粒膜與質(zhì)膜融合產(chǎn)生，是血小板活化過程的重要標(biāo)志物；PAC-1是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物的纖維蛋白原受體，在血小板聚集過程中發(fā)揮著重要作用[14]。近年研究證實(shí)，硫化氫對大腦缺血再灌注損傷所致神經(jīng)元損傷具有一定的保護(hù)作用，其能通過抗氧化、清除自由基、抗炎、松弛血管平滑肌等多種途徑而改善神經(jīng)元缺血、缺氧狀態(tài)[15]；3-MST是神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生硫化氫的主要酶，其水平與硫化氫含量呈正相關(guān)[16]。Aβ42是淀粉前體蛋白在缺血、缺氧情況下通過β途徑代謝產(chǎn)生的代謝物，如未被及時清除則其會在腦血管內(nèi)沉積，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體損傷、能量代謝障礙及神經(jīng)毒性作用等[17]。既往研究表明，ACI患者血漿Aβ42水平高于健康人群，且存在長期慢性缺血低灌注狀態(tài)患者血液Aβ42水平明顯升高[18-19]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后觀察組患者NIHSS評分及CD62P、PAC-1陽性率低于對照組，表明丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療老年ACI的臨床療效確切，可有效抑制血小板聚集及血栓形成，減輕神經(jīng)功能缺損程度。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組患者血漿3-MST水平高于對照組，血漿Aβ42水平低于對照組，提示丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療可有效提高老年ACI患者體內(nèi)硫化氫含量，降低患者體內(nèi)Aβ42含量，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用并減輕神經(jīng)毒性作用，與既往研究結(jié)果一致[20]，分析其作用機(jī)制可能是：丁苯酞通過清除氧自由基、抑制炎性反應(yīng)及神經(jīng)元凋亡而上調(diào)3-MST的表達(dá)，下調(diào)Aβ42的表達(dá)，但具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療老年ACI的安全性較高。

綜上所述，丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療老年ACI的臨床療效確切，可有效抑制血小板聚集及血栓形成，提高血漿3-MST水平，降低血漿Aβ42水平，有利于改善患者神經(jīng)功能，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小、觀察時間較短，結(jié)果結(jié)論及丁苯酞序貫療法聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療對老年ACI患者的遠(yuǎn)期療效等仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本文無利益沖突。

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ClinicalEffectofButyphthalideSequentialTherapyCombinedwithDualAnti-plateletTherapyinTreatingElderlyPatientswithAcuteCerebralInfarctionandtheImpactonPlasmaLevelsof3-MSTandAβ42

ZHENGYing-wei

DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofMaanshan，Maanshan243000，China

ObjectiveTo observe the clinical effect of butyphthalide sequential therapy combined with dual anti-platelet therapy in treating elderly patients with acute cerebral infarction，to investigate the impact on plasma levels of 3-MST and Aβ42.MethodsFrom September 2014 to January 2016，a total of 116 elderly patients with acute cerebral infarction were selected in the Department of Neurology，the People′s Hospital of Maanshan，and they were divided into control group and observation group，each of 58 cases.Based on conventional treatment，patients of control group

dual anti-platelet therapy(aspirin enteric-coated tablets combined with clopidogrel hydrogen sulfate)，while patients of observation group received butyphthalide sequential therapy combined with dual anti-platelet therapy；both groups continuously treated for 4 weeks.Clinical effect，NIHSS score，positive rate of platelet surface activation factors(including CD62P and PAC-1)，plasma levels of 3-MST and Aβ42before and after treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions was recorded during the treatment.ResultsClinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while NIHSS score of observation group was statistically significantly lower than that of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of positive rate of CD62P or PAC-1 was found between the two group before treatment(P>0.05)，while positive rates of CD62P and PAC-1 of observation group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of plasma level of 3-MST or Aβ42was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，plasma 3-MST level of observation group was statistically significantly higher than that of control group，while plasma Aβ42level of observation group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).No one the two groups occurred any severe adverse reactions during the treatment.ConclusionButyphthalide sequential therapy combined with dual anti-platelet therapy has certain clinical effect in treating elderly patients with acute cerebral infarction，can effectively inhibit the platelet aggregation and thrombosis，improve the plasma 3-MST level and reduce the plasma Aβ42level，is helpful to improve the neurological function，with relatively high safety.

Brain infarction；Aged；Butylphthalide；Aspirin enteric-coated tablets；Clopidogrel hydrogen sulfate；Sequential therapy；Treatment outcome；3-mercaptopyruvate sulfurtransferase；β-amyloid protein 42

243000安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.09.008

2017-05-15；

2017-08-15)

(本文編輯：李偉)