不同劑量烏司他丁對老年直腸癌患者腔鏡術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響及機(jī)制探討

趙 玉,滕成玲,苗素琴

不同劑量烏司他丁對老年直腸癌患者腔鏡術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響及機(jī)制探討

趙 玉,滕成玲,苗素琴*

目的探討不同劑量烏司他丁對老年直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響，并從炎癥、免疫及氧化應(yīng)激角度探討其影響機(jī)制。方法前瞻性收集、分析2013年8月至2016年3月于我院普通外科擬行腔鏡輔助下直腸癌根治術(shù)患者的臨床資料。112例入組患者根據(jù)烏司他丁的給藥方案隨機(jī)分為3組：A組，35例，烏司他丁10 000 U/kg；B組，37例，烏司他丁15 000 U/kg；C組，40例，等量生理鹽水。比較三組患者的基線資料、術(shù)后認(rèn)知功能、炎癥、免疫及氧化應(yīng)激等相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果三組患者術(shù)后3 d時的認(rèn)知功能、炎癥、免疫及氧化應(yīng)激指標(biāo)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且B組MMSE評分、CD4+%、CD4+/CD8+、CD16+/CD56+、GSH及SOD水平最高，C組最低(P<0.05)；B組POCD發(fā)生率、S100β、CRP、TNF-α、MDA水平最低，C組最高(P<0.05)。結(jié)論烏司他丁可以顯著降低腔鏡直腸癌患者術(shù)后POCD發(fā)生率，且劑量高者效果更佳，機(jī)制可能與烏司他丁抑制炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)及改善免疫狀態(tài)有關(guān)。

直腸癌；烏司他丁；術(shù)后認(rèn)知功能

0 引言

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)目前還沒有明確的定義，普遍認(rèn)為POCD是麻醉及手術(shù)后出現(xiàn)的一組中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，老年人尤其多見，持續(xù)時間從數(shù)周至數(shù)年不等，主要表現(xiàn)為注意力、記憶力、定向力、抽象思維及學(xué)習(xí)能力等方面的障礙，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后恢復(fù)、社會適應(yīng)、人際交往及生活能力，嚴(yán)重者可增加術(shù)后死亡率[1]。從尿液中提取的烏司他丁，作為一種蛋白酶抑制劑，能夠降低感染、麻醉、手術(shù)及腫瘤等導(dǎo)致的機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)，從而起到有效保護(hù)器官、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用[2-4]。國內(nèi)外已有部分研究指出，烏司他丁能夠在一定程度上促進(jìn)腹部大手術(shù)患者術(shù)后的早期認(rèn)知功能恢復(fù)[5]。本研究探討不同劑量烏司他丁對直腸癌腔鏡治療患者術(shù)后POCD的影響及其可能的機(jī)制?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性收集、分析2013年8月至2016年3月于我院普通外科擬行腔鏡輔助下行根治術(shù)的直腸癌患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲的老年患者；②有腸鏡活檢及術(shù)后常規(guī)病理支持，直腸癌診斷明確；③患者既往未行放、化療等其他治療；④輔助檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，擬腔鏡輔助下行直腸癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴重要臟器功能不全，無法耐受氣腹者;②術(shù)中腫瘤無法完全切除；③伴出血、穿孔、梗阻等并發(fā)癥需行急診手術(shù)者。

1.2 研究方法 入組患者術(shù)前禁食、禁水，入手術(shù)室后予心電、脈氧飽和度、血壓等常規(guī)監(jiān)測。所有入組患者的麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛均由同一麻醉師實(shí)施，以排除麻醉過程人為影響因素。入組患者麻醉誘導(dǎo)前30 min根據(jù)烏司他丁的給藥方案隨機(jī)分為3組：A組，烏司他丁10 000 U/kg；B組，烏司他丁15 000 U/kg；C組，等量生理鹽水，均予靜脈泵注。入組患者手術(shù)均采用全身麻醉，麻醉誘導(dǎo)采用0.06 mg/kg咪唑安定、0.6 μg/kg舒芬太尼、0.6 mg/kg羅庫溴銨靜脈滴注。氣管插管，機(jī)械通氣輔助呼吸，設(shè)置參數(shù)如下：呼吸頻率11～13次/min，潮氣量8～10 mg/kg，呼吸比1∶2，呼氣末CO235～45 mmHg。2～5 mg/(kg·h)丙泊酚術(shù)中靜脈微泵，0.5%～1.5%七氟醚吸入，術(shù)中酌情添加羅庫溴銨。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)前臨床資料：記錄、比較入組患者的臨床基線資料,包括年齡、性別、手術(shù)時間、蘇醒時間、術(shù)中出血量、肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)。POCD評估：術(shù)前、術(shù)后3 d時，分別檢測入組患者的認(rèn)知功能，均由同一神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師充分評估，包括MMSE量表、智力量表、韋氏成人記憶量表等，從而評估各組患者POCD發(fā)生率。血液相關(guān)指標(biāo)檢測：術(shù)前、術(shù)后3 d時，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈采血，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)檢測S100β、炎性指標(biāo)(TNF-α、IL-2、CRP等)及氧化損傷指標(biāo)[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSH)]等。免疫功能檢測：術(shù)前、術(shù)后3 d時，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈采血，EDTA-K3抗凝備測。送血樣于我院檢驗(yàn)科，檢測T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比例變化，方法為流式細(xì)胞術(shù)，嚴(yán)格按照說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較 本研究共入組患者112例。三組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 三組患者認(rèn)知功能、肝腎功能比較 三組患者術(shù)前MMSE評分、肝腎功能指標(biāo)(ALT、AST、BUN、Cr)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3 d時，B組患者M(jìn)MSE評分最高，POCD發(fā)生率最低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組患者M(jìn)MSE評分最低，POCD發(fā)生率最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 三組患者炎性、免疫及氧化損傷指標(biāo)比較 三組患者術(shù)前S100β、CRP、TNF-α、CD4+、CD4+/CD8+、CD16+/CD56+、MDA、GSH、SOD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。術(shù)后3 d時，B組S100β、CRP、TNF-α、MDA水平最低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，C組最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組CD4+%、CD4+/CD8+、CD16+/CD56+、GSH及SOD水平最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，C組最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表1 三組患者一般資料比較(例)

表2 三組患者認(rèn)知功能、肝腎功能比較

表3 三組患者術(shù)前炎性、免疫及氧化損傷指標(biāo)比較

表4 三組患者術(shù)后3 d炎性、免疫及氧化損傷指標(biāo)比較

3 討論

直腸癌發(fā)病率在我國呈現(xiàn)越來越高的趨勢，而相對于傳統(tǒng)開腹手術(shù)，腔鏡輔助下根治術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛輕、住院時間明顯縮短、胃腸功能恢復(fù)加快、并發(fā)癥少，故在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛[6]。POCD是影響患者術(shù)后恢復(fù)的重要并發(fā)癥，尤其是在老年患者中發(fā)生率較高。目前POCD的發(fā)病機(jī)制尚未明確。有報道，免疫抑制狀態(tài)機(jī)體的過度炎癥反應(yīng)是POCD的重要發(fā)病機(jī)制[7]。烏司他丁對多種水解酶的活性具有抑制作用，可以穩(wěn)定溶酶體、細(xì)胞膜，進(jìn)而抑制氧自由基及炎性介質(zhì)的釋放，從而改善機(jī)體組織灌注和微循環(huán)[8-10]。目前，國內(nèi)外已有少量研究提出，烏司他丁在一定程度上可以降低老年腔鏡直腸癌患者術(shù)后POCD發(fā)生率，但烏司他丁的具體療效還缺乏共識。

本研究針對上述問題進(jìn)行了探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入組患者在給予烏司他丁治療后，患者術(shù)后3 d時的認(rèn)知功能顯著改善，表現(xiàn)為MMSE評分增高，POCD發(fā)生率降低。而MMSE評分在臨床上被廣泛應(yīng)用于認(rèn)知功能的評估，操作簡便且敏感度高，是POCD評估的可靠依據(jù)[11]。本研究表明，烏司他丁對老年腔鏡直腸癌患者術(shù)后認(rèn)知功能受損起保護(hù)作用，高劑量組的療效優(yōu)于低劑量組。三組患者術(shù)前炎性指標(biāo)無顯著差異，術(shù)后3 d時，三組患者的炎性指標(biāo)水平均明顯降低，且B組患者下降更為明顯，提示烏司他丁能夠有效抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞可有效反映機(jī)體的免疫狀態(tài)[12]。本研究結(jié)果表明，烏司他丁可以顯著改善腔鏡直腸癌術(shù)后患者的免疫抑制狀態(tài)，有效抑制機(jī)體過度氧化應(yīng)激反應(yīng)[13]，且高劑量效果更佳。細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)與術(shù)后認(rèn)知功能有密切的關(guān)系，其很可能是POCD的發(fā)生機(jī)制之一[14]。

綜上所述，烏司他丁可以顯著降低腔鏡直腸癌患者術(shù)后POCD發(fā)生率，且高劑量效果更佳，機(jī)制可能與烏司他丁抑制炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)及改善免疫狀態(tài)有關(guān)[15]。

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Effectofdifferentdosesofulinastatinonearlycognitivefunctioninelderlypatientswithrectalcancerafterendoscopicsurgeryanditsmechanism

ZHAO Yu,TENG Cheng-ling,MIAO Su-qin*

(Department of Anesthesiology,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Area Command,Nanjing 210002,China)

ObjectiveTo investigate the effects of different doses of ulinastatin on early postoperative cognitive function in elderly patients undergoing radical resection of rectal carcinoma,and explore the mechanism of the effect from the aspects of inflammation,immunity and oxidative stress.MethodsClinical data of patients who are going to receive radical resection for rectal carcinoma with the help of laparoscope in our hospital from August 2013 to March 2016 was prospectively collected and analyzed.Totally 112 cases were randomly divided into 3 groups according to the dosing regimen of ulinastatin,group A (n=35,ulinastatin 10 000 U/kg),group B (n=37,ulinastatin 15 000 U/kg) and group C (n=40,normal saline).The baseline data,postoperative cognitive function,and the indexes of inflammatory,immune and oxidative stress among three groups were compared.ResultsThere were significant differences in the postoperative cognitive function and the indexes of inflammatory,immune and oxidative stress on the 3rd postoperative day among the three groups (P<0.05).The levels of MMSE scores,CD4+%,CD4+/CD8+,CD16+/CD56+,GSH and SOD were highest in group B and lowest in group C(P<0.05).The POCD incidence and the levels of S100β,CRP,TNF-α and MDA were the lowest in group B and highest in group C(P<0.05).ConclusionUlinastatin can significantly reduce the incidence of postoperative POCD in patients with laparoscopic rectal cancer probably by inhibiting inflammation and oxidative stress reaction and improving immune status,and the effect of high-dose ulinastatin is better.

Rectal carcinoma;Ulinastatin;Postoperative cognitive function

2017-02-08

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院麻醉科，南京 210002

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710015