超低劑量地西他濱治療老年中、高危骨髓增生異常綜合征的臨床觀察

冷 青，劉卓剛，張曉東，馬 瑀，宋 揚，季 征，馬清君，吳 音，張桂敏

超低劑量地西他濱治療老年中、高危骨髓增生異常綜合征的臨床觀察

冷 青1，劉卓剛2，張曉東3*，馬 瑀1，宋 揚1，季 征1，馬清君1，吳 音1，張桂敏1

目的觀察超低劑量地西他濱(Decitabine，DAC)治療老年中、高危骨髓增生異常綜合征(Myelody splastic syndromes，MDS)患者的近期臨床療效及安全性。方法選擇2014-2016年符合納入標準的IPSS(International Prognostic Scoring System)評分相對高危(中、高危)老年(≥60歲)MDS患者33例。觀察組(24例)給予DAC 7 mg/m2，持續(xù)泵入1 h以上，連用10 d，28 d為1個治療周期，入組患者至少完成4個周期治療。9例采用最佳支持治療患者作為對照組。結果33例MDS患者中位年齡73歲(60～91歲)，29例MDS及3例慢性粒單細胞白血病(Chronic myelomonocytic leukemia，CMML)患者緩解狀況可評價，兩組患者臨床特征差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組完全緩解(Complete response,CR)率為13.04%，部分緩解(Partial remission,PR)率為8.69%，5例獲得骨髓完全緩解(mCR)中2例伴血液學改善(Hematologic improvement,HI)；對照組僅1例獲得HI。觀察組總體反應率(Overall response rate,ORR)為52.17% (12/23)，顯著高于對照組11.11% (1/9),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。隨訪12個月，觀察組中位總生存期(OS)為8.5個月，較對照組(4.3個月)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組患者耐受性較好，主要不良反應為Ⅰ、Ⅱ級骨髓抑制。觀察組患者感染率(56.52%)略低于對照組(77.78%)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論超低劑量DAC治療老年中、高危MDS/CMML患者療效顯著，治療相關不良反應發(fā)生率低，可實現(xiàn)顯著的生存獲益。

骨髓增生異常綜合征；老年；地西他濱

0 引言

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndromes，MDS)是一組高度異質性、獲得性造血干/祖細胞克隆性疾病，主要病理生理過程為正常造血活動的良性多克隆造血由于多次基因變化逐步被惡性克隆性造血替代。MDS好發(fā)于老年患者，每年的發(fā)病率大約為4/100 000，且與年齡呈直線相關性，70歲以上患者的發(fā)病率為40～50/100 000，80歲以上患者的發(fā)病率高達80～90/100 000[1]。在我國，每年約有30萬例的新診斷患者，且隨著我國人口老齡化的日益加劇，發(fā)病率亦逐年增加。由于MDS的臨床轉歸差異性大，不同危險度分組的臨床治療策略不同。相對高危的MDS患者預后較差，易轉化為急性髓系白血病(Acute myelocytic leukemia，AML)，需要高強度治療，包括化療和造血干細胞移植，而高強度治療的治療相關并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，不適合老年患者。盡管地西他濱(Decitabine,DAC)可作為MDS患者有效的治療選擇，但完全緩解(Complete remission，CR)率仍較低，維持緩解的時間有限，且全血細胞缺乏的持續(xù)時間較長[2-4]，而老年中、高危MDS患者大多存在臟器功能不全，代償功能減退，同時合并多種慢性基礎病，治療相關死亡率高，耐受性差。如何提高DAC在老年MDS患者治療上的療效、其具體劑量及方案的優(yōu)化仍是目前國際上亟待解決的問題。關于DAC治療MDS的劑量方案，F(xiàn)DA推薦20～25 mg/m2×5 d[5]；國內學者提出，低劑量方案10 mg/m2×10 d療效更佳[6]；最近的體內、外研究提示，DAC在更低濃度劑量3.5～7 mg/m2(相當于0.1～0.2 mg/kg)時，即可發(fā)揮去甲基化作用，且不良反應發(fā)生率最低[7]。該濃度較目前的低劑量進一步降低，即稱為超低劑量。肖志堅[6]指出，超低劑量DAC在不影響療效的基礎上可顯著降低其不良反應，特別是骨髓造血系統(tǒng)的細胞毒性。為進一步探索適合我國老年中、高危MDS的DAC治療方案，本研究納入33例MDS患者，觀察并評估超低劑量DAC治療老年中、高危MDS患者的近期臨床療效及安全性，初步探討其臨床適用性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2014年1月至2016年1月我院血液內科收治的符合入組條件的MDS患者33例。所有病例均進行骨髓細胞形態(tài)學分析、細胞化學染色、免疫分型、細胞遺傳學及分子生物學檢測，依據(jù)WHO 2008年MDS分型標準診斷分型并進行IPSS 窗體頂端(International Prognostic Scoring System，IPSS) 積分評估分層[8]。符合納入標準的患者根據(jù)治療方案分為對照組(Best supportive treatment，BST)和觀察組(DAC)。

1.2 主要納入標準 治療前30 d內確診符合法英美協(xié)作組(FAB)和世界衛(wèi)生組織(WHO 2008年)分型診斷標準的MDS或CMML患者[9]；年齡≥60歲；東部腫瘤學協(xié)作組體力狀態(tài)評估(ECOG-PS)評分0～2分；肝腎功能健全；經(jīng)心臟超聲測定心臟射血分數(shù)在正常值范圍內。主要排除標準：有嚴重心、腎或肝功能不全；血清膽紅素、轉氨酶、血清肌酐高于正常高限2倍；心功能Ⅱ級以上，有未控制的心臟疾??；合并其他惡性腫瘤需要治療者；骨髓空抽；乙型或丙型肝炎活動期，HIV抗體陽性者；存在腦功能紊亂或嚴重精神性疾病不能理解或遵從研究方案者；處于嚴重的難以控制的局部或全身急、慢性感染期；30 d內參加過其他臨床試驗者；對研究藥物成分過敏者。

1.3 治療方案

1.3.1 觀察組 應用DAC(商品名：昕美)7 mg/m2×10 d，每次給藥持續(xù)泵入1 h以上，28 d為1個治療周期。入組患者至少接受4個周期治療，4個治療周期內獲得CR的患者可根據(jù)其個體情況進行鞏固治療；獲得部分緩解(Partial remission，PR)或單純血液學改善(Hematologic improvement，HI)的患者按原方案繼續(xù)治療2個周期后再行療效評判。完成6個治療周期仍未緩解者終止治療。獲益患者只要沒有發(fā)生不可耐受的不良反應，可一直接受治療。

1.3.2 對照組 給予最佳支持治療：中性粒細胞減少(ANC<0.5×109/L)伴嚴重感染時，使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，Hb<60 g/L或存在明顯貧血相關癥狀(如心功能不全)時，給予輸注濃縮紅細胞；PLT<10×109/L或在體溫超過38.5 ℃時、PLT<20×109/L及存在明顯出血狀況時輸注單采血小板懸液。對伴發(fā)感染者結合影像學、病原學等輔助檢查予抗感染治療。

1.4 療效標準及不良反應監(jiān)測 臨床療效評價依據(jù)國際工作組療效標準的修訂建議(International Working Group，IWG) 2006年標準。主要終點為總體反應率(Overall response rate，ORR)，包括CR、PR、骨髓完全緩解(Marrow CR，mCR)及HI；次要終點包括總生存期(Overall survival，OS)、脫離紅細胞輸注依賴及安全性。OS定義為本研究治療開始至死亡或者轉變?yōu)榧毙园籽〉臅r間。嚴重不良反應、進展為急性白血病及患者不愿執(zhí)行治療方案等情況出現(xiàn)時終止治療。不良反應判定依照NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE version 3.0)。對照組患者第1個治療周期每周進行2次血液檢測。觀察組患者每次治療前進行血常規(guī)、心電圖及肝腎功能檢查，治療中每周檢測2次血常規(guī)及進行肝腎功能檢查?；颊咦蚤_始治療起進行隨訪，根據(jù)隨訪結果計算中位OS及評估安全性。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件，患者臨床特征、療效及不良反應比較采用χ2檢驗和t檢驗，并采用Fisher′s確切概率校正，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結果

2.1 臨床資料 33例患者中，男23例(69.7%)，女10例(30.3%)，男∶女=2.51∶1，中位年齡73歲(60～91歲)。其中難治性貧血伴原始細胞增多-1 (RAEB-1) 18例(54.54%)，難治性貧血伴原始細胞增多-2(RAEB-2)12例(36.36%)，CMML 3例(9.1%)。IPSS危險度中危-1組6例(18.18%)，中危-2組20例(60.61%)，高危組7例(21.21%)。所有患者在治療前無嚴重心、肝、腎功能受損和全身感染等并發(fā)癥，兩組患者臨床資料方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 治療反應比較 觀察組除1例患者于開始治療1周內中斷治療外，其他32例入組患者緩解狀況均可評價。第4個治療周期結束后，觀察組CR率13.04%，PR率8.69%，3例獲得mCR患者中2例伴HI，1例患者單純HI；對照組僅1例有血液學改善。第6個治療周期完成后，觀察組ORR為52.17%，高于對照組的11.11%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.05)。見表2。兩組患者IPSS積分中危-1、中危-2和高危組間ORR差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 骨髓增生異常綜合征患者基本臨床資料(例，%)

2.3 隨訪及生存分析 觀察組12個月中位OS為8.5(2～12)個月、對照組為4.3(1～9)個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

2.4 不良反應 多數(shù)患者就診時均有不同程度血細胞減少，NCI分級判定標準為與就診時比較。觀察組患者主要不良反應是血液學不良反應，均出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ級骨髓抑制，2例患者僅出現(xiàn)血小板及紅細胞一過性減少。17例患者于第1、2個治療周期結束后血象開始恢復，3例于第3個治療周期后血象開始恢復。對照組患者白細胞減少7例，紅細胞減少4例，血小板減少6例。觀察組患者感染率(56.52%)略低于對照組(77.78%)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者非血液學不良反應主要為輕度消化道癥狀及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高，療程結束或經(jīng)保肝治療后ALT均逐漸恢復正常。

表2 兩組患者治療反應比較(例，%)

注：*經(jīng)Fisher′s確切概率校正

表3 不同IPSS分組總反應率比較(例，%)

注：*經(jīng)Fisher′s確切概率校正

圖1 兩組OS生存曲線比較

3 討論

MDS治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、AML轉化。老年中、高危MDS患者具有體能狀況較差及治療相關風險高等臨床特點，臨床治療目標和實際可接受毒性有其局限性[10]。國際血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)數(shù)據(jù)顯示，近10年來，60歲以上FDA推薦的DAC劑量為20 mg/(m2·d)×5 d靜脈輸注(超過1 h)，4周為1個療程，諸多臨床試驗均采用此劑量單用或聯(lián)合治療MDS或AML[11-13]。然而，體外試驗證實，DAC 3.5～7 mg/(m2·d)，每周3次以上，足以達到表觀遺傳學效應，促進造血干細胞分化作用，但無細胞毒作用[14]。國外學者分析發(fā)現(xiàn)，阿扎胞苷(Azacitidine，AZA)是DAC磷酸鹽的前體，而FDA推薦作用強于DAC的AZA常規(guī)劑量是50～75 mg/m2，約相當于DAC 7.5 mg/m2[15]。Saunthararajah等[16]于2013年美國血液學年會上提出超低劑量DAC治療MDS的建議，并強調DAC的劑量只要能夠達到去除DNMT1即可，可通過增加DAC應用的頻率，使更多的S期腫瘤細胞暴露于DAC達到DNMT1的去除。

本研究應用超低劑量DAC 7 mg/m2連續(xù)10 d的方案治療老年中、高危MDS患者。結果顯示，DAC治療組ORR為52.17% (12/23)，高于BST治療組(11.11%，1/9，P=0.05)。觀察組中3例患者于第4～6個療程期間獲得mCR和HI，有效患者中位最佳治療反應周期為第4個治療周期，中位最早反應周期為第2個治療周期。兩組患者IPSS評分中危-1、中危-2和高危組間ORR無顯著差異(P>0.05)。Mahfouz等[7]報道，超低劑量DAC治療MDS 0.1～0.2 mg/kg (3.5～7 mg/m2)，皮下注射1～3次/周，總反應率達44%，即使高危MDS也可以獲得完全血液學反應和完全細胞遺傳學反應。本研究中ORR較高，可能與前者給藥方式及持續(xù)給藥時間不足有關。有關DAC的臨床試驗和非隨機對照研究顯示，延長用藥時間可帶來更好的臨床反應[17-20]。去甲基化藥物(Hypomethylating agents，HMAs)治療應持續(xù)到疾病進展或藥物毒性不能耐受為止，去甲基化治療的連續(xù)性及足夠的療程數(shù)是DAC治療的關鍵。

本研究中，隨訪12個月，觀察組、對照組中位OS分別為8.5(2～12)個月、4.3(1～9)個月，兩組患者短期生存獲益差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示接受DAC治療有效的患者中位生存期明顯長于治療無效的患者。此外，mCR伴HI的患者較無改善者生存期更長。最近的研究表明，DAC在更低劑量 5 mg/m2時，即可實現(xiàn)DNMT抑制功能，且細胞毒性最低[21-23]。此外，DAC在超低劑量時可上調外周血T細胞受體，通過調節(jié)性T細胞(Regulatory T cells，Treg)改善免疫細胞功能[24]，具有降低感染等優(yōu)點。本研究中，觀察組患者感染率(56.52%)低于對照組(77.78%)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組最常見的不良反應為Ⅰ、Ⅱ級骨髓抑制，2例患者僅出現(xiàn)血小板及紅細胞一過性減少。17例患者于第1、2個治療周期結束后血象開始恢復，3例于第3個治療周期后血象開始恢復。除1例患者退組外，觀察組其他患者在基本治療周期完成后，均能接受后續(xù)鞏固治療。

目前，臨床治療MDS主要基于西方醫(yī)療體系臨床試驗結果推薦的治療方案，本研究基于我國國情，采用超低劑量DAC治療老年中、高危MDS患者的治療策略，在保證療效的基礎上明顯減低DAC的不良反應，患者耐受性好，實現(xiàn)較滿意的近期生存獲益，為進一步摸索出真正基于“表觀遺傳學治療”理念的聯(lián)合給藥方案奠定臨床基礎，具有應用推廣價值。

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Clinicalobservationofultralow-dosedecitabineinthetreatmentofelderlypatientswithmoderate-highriskmyelodysplasticsyndrome

LENG Qing1,LIU Zhuo-gang2,ZHANG Xiao-dong3*,MA Yu1,SONG Yang1,JI Zheng1,MA Qing-jun1,WU Yin1,ZHANG Gui-min1

(1.Department of Hematology,Anshan Central Hospital,Anshan 114001,China;2.Department of Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;3. Department of Hematology,the People′s Liberation Army NO.202 Hospital,Shenyang 110003,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safely of ultra low-dose decitabine (DAC) in the treatment of elderly patients with moderate-high risk myelodysplastic syndrome (MDS).MethodsTotally 33 elderly patients (≥60 years old)with moderate-high risk MDS according to IPSS (International Prognostic Scoring System) from 2014 to 2016 were divided into two groups.Patients in observation group (n=24) were given DAC 7 mg/m2by vein daily over 1 h on day 1～10.Cycles were scheduled every 28 d,and patients were treated for a minimum of 4 cycles;9 patients (control group)

best supportive treatment (BST).ResultsThe median age of 33 patients was 73 (60～91) years old,and the response data was evaluable for 29 patients with MDS and 3 patients with Chronic myelomonocytic leukemia(CMML).There was no significant difference in patients′ characteristics between the two groups (P>0.05).The rate of complete response (CR) in observation group was 13.04%,and the rate of partial remission (PR) was 8.69%.There were 5 cases with mCR in observation group,in which 2 case gained hematologic improvement (HI),while there was only 1 case with HI in control group.The overall response rate (ORR) in observation group was higher than that of control group:52.17% (12/23) vs.11.11% (1/9),P<0.05.The median OS in observation group was longer than that of control group (8.5 months vs.4.3 months,P<0.05).The most common adverse reaction was grade Ⅰ～Ⅱ myelosuppression.The infection rate in observation group was slightly lower than that of control group (56.52% vs.77.78%,P>0.05).ConclusionUltra low-dose decitabine has good clinical efficacy in elderly patients with moderate-high risk MDS,and can achieve significant survival benefits with low incidence of adverse reactions.

Myelodysplastic syndromes;Elderly;Decitabine

2017-01-25

1.鞍山市中心醫(yī)院血液內科，遼寧 鞍山 114001；2.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院血液內科，沈陽 110004；3.中國人民解放軍第二〇二醫(yī)院血液內科，沈陽 110003

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710009