吡格列酮治療尋常型銀屑病的療效及安全性的Meta分析

呂 君，張紅霞，張 洋，朱曉燕

吡格列酮治療尋常型銀屑病的療效及安全性的Meta分析

呂 君，張紅霞，張 洋*，朱曉燕

目的通過Meta分析的方法，評(píng)價(jià)吡格列酮對(duì)尋常型銀屑病的治療效果和安全性。方法系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至2017年1月31日，同時(shí)查閱相關(guān)文獻(xiàn)的引文目錄。納入公開發(fā)表的比較吡格列酮和安慰劑(或空白治療)對(duì)銀屑病療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。治療有效的定義為治療后皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評(píng)分的下降程度≥75%。結(jié)果最終納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)5項(xiàng)，共計(jì)患者242例。Meta分析結(jié)果顯示，吡格列酮可以明顯降低銀屑病患者的PASI評(píng)分(WMD 2.96，95%CI1.81～4.12，P<0.01)。吡格列酮組患者的治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR 4.96，95%CI1.67～14.75，P<0.01)。此外，與對(duì)照組相比，吡格列酮不增加總不良事件的發(fā)生率(RR 1.18，95%CI0.85～1.63，P=0.33)。兩組患者的常見不良反應(yīng)如體重增加、肝酶升高等也無(wú)顯著差異。結(jié)論吡格列酮治療尋常型銀屑病安全有效。

吡格列酮；銀屑病；Meta分析

0 引言

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，可累及皮膚、關(guān)節(jié)和口腔等部位，在我國(guó)的發(fā)病率為0.47%[1]。銀屑病常反復(fù)發(fā)作，并可導(dǎo)致多種其他系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康。傳統(tǒng)的銀屑病治療包括甲氨蝶呤、阿維A、環(huán)孢素和光化學(xué)療法等，但長(zhǎng)期使用過程中存在肝腎毒性、致癌和致畸等風(fēng)險(xiǎn)，使其臨床應(yīng)用受到限制。

尋常型銀屑病是臨床上最常見的銀屑病類型，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但炎癥、自身免疫和基因等因素在其中發(fā)揮重要作用[3]。這些因素的共同作用最終導(dǎo)致皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖、異常凋亡及真皮乳頭層血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常新生，從而形成銀屑病的特征性皮損。吡格列酮是一種噻唑烷二酮類降糖藥，除了具有胰島素增敏作用外，還具有抗細(xì)胞增殖和抗炎作用[4]，故對(duì)銀屑病有潛在的治療作用。目前，已有多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)關(guān)注吡格列酮對(duì)尋常型銀屑病的療效和安全性，但其結(jié)論并不一致。因此，筆者采用Meta分析的方法匯總相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果，為吡格列酮治療尋常型銀屑病提供依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本研究遵循PRISMA聲明[5]。以“pioglitazone” OR “thiazolidinedione” OR “TZD”、“psoriasis”為英文檢索詞，檢索PubMed、Cochrane圖書館和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)；以“噻唑烷二酮”或“吡格列酮”、“銀屑病”為中文檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間截至2017年1月31日，并仔細(xì)查閱相關(guān)文獻(xiàn)的引文目錄，以避免遺漏符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏；②樣本量不少于20例，觀察時(shí)間不少于1個(gè)月；③試驗(yàn)組給予吡格列酮治療，對(duì)照組為安慰劑或空白對(duì)照；④觀察指標(biāo)包括皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評(píng)分、治療有效性和不良事件，其中治療有效性定義為治療后PASI評(píng)分的下降程度≥75%。排除綜述、個(gè)案報(bào)道、評(píng)論及無(wú)法獲得全文的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位作者分別提取研究資料，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、患者年齡及性別、干預(yù)措施、觀察時(shí)間等，并記錄各試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的數(shù)據(jù)。根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括6個(gè)方面，即隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)實(shí)施者和參加者施盲、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性和選擇性報(bào)道[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料的合并效應(yīng)量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示；計(jì)數(shù)資料的合并效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%CI表示。采用卡方檢驗(yàn)評(píng)價(jià)研究間的異質(zhì)性，P<0.1表明存在異質(zhì)性。以I2值衡量異質(zhì)性的大?。寒?dāng)I2<50%時(shí)，提示無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。采用單次排除1個(gè)研究的方式進(jìn)行敏感性分析。發(fā)表偏倚通過漏斗圖直觀判斷，進(jìn)一步行Egger檢驗(yàn)定量分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究基本特征 最初檢索得到文獻(xiàn)70篇，通過瀏覽題目和(或)摘要后排除53篇。剩余文獻(xiàn)經(jīng)全文閱讀后排除12篇，最終納入5項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7-11]。見圖1。總樣本量為242例，吡格列酮組126例，對(duì)照組116例?；颊吣挲g18～70歲，男性約占68%。研究的觀察時(shí)間為10～16周。見表1。在研究方法學(xué)質(zhì)量方面，有3項(xiàng)研究報(bào)道了隨機(jī)序列生成的方法，3項(xiàng)采用了分配隱藏和雙盲設(shè)計(jì)，4項(xiàng)對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法。所有研究均未見明顯的選擇性報(bào)道和結(jié)局不完整的情況。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 吡格列酮療效的Meta分析 所有研究均報(bào)道了銀屑病患者PASI積分的降低情況，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.41)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，吡格列酮可以進(jìn)一步降低銀屑病患者的PASI積分(WMD 2.96，95%CI1.81～4.12，P<0.01)。見圖2。

表1 納入研究的基本特征

注：*表示平均年齡

有4項(xiàng)研究提供了銀屑病治療有效率的數(shù)據(jù)，共計(jì)患者172例。吡格列酮組的治療有效率為49% (40/81)，對(duì)照組的有效率為10% (9/91)。各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=53%，P<0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，吡格列酮組患者的治療有效率明顯高于對(duì)照組(RR 4.96，95%CI1.67～14.75，P<0.01)。見圖3。

2.3 吡格列酮安全性的Meta分析 對(duì)總不良事件進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，吡格列酮并不顯著增加不良事件的發(fā)生率(n=2，I2=0%；RR 1.18，95%CI0.85～1.63，P=0.33)。除1項(xiàng)研究[9]報(bào)道對(duì)照組發(fā)生1例心肌梗死外，其余研究均未報(bào)道任何嚴(yán)重不良事件和低血糖事件。此外，吡格列酮組和對(duì)照組患者在常見不良事件方面也無(wú)顯著差異，包括體重增加(n=4，I2=0%；RR 1.32，95%CI0.72～2.41，P=0.37)和肝酶升高(n=2，I2=0%；RR 2.91，95%CI0.33～25.49，P=0.34)。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚 對(duì)療效和安全性終點(diǎn)均進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果表明，各合并效應(yīng)量不受單個(gè)試驗(yàn)的影響，提示本研究結(jié)論穩(wěn)定。發(fā)表偏倚方面，PASI積分降低、治療有效和體重增加的漏斗圖均直觀對(duì)稱，經(jīng)Egger檢驗(yàn)提示不存在發(fā)表偏倚(P=0.39、0.17、0.66)。其余指標(biāo)因納入研究過少，未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

3 討論

銀屑病是臨床上常見的皮膚科疾病，其癥狀和相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[12-13]。本研究通過Meta分析的方法匯總5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，吡格列酮比對(duì)照組能進(jìn)一步降低尋常型銀屑病患者的PASI積分，提高治療有效率。在藥物安全性方面，吡格列酮組銀屑病患者不良事件沒有增加。

噻唑烷二酮類藥物是過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑，能改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性并減少肝糖原異生，目前主要用于2型糖尿病的臨床治療。皮膚中也存在PPAR-γ，主要分布于皮脂腺、表皮、內(nèi)毛根鞘和脂肪細(xì)胞。而銀屑病患者表皮中PPAR-γ表達(dá)降低[14]，提示PPAR-γ激動(dòng)劑可能有益于銀屑病的治療。研究顯示，吡格列酮等噻唑烷二酮類藥物可以抑制皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，增加分化標(biāo)志物如外皮蛋白和中間絲相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而也促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化[15]。在銀屑病患者中，吡格列酮可減少皮膚炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)并降低白介素-2、C-反應(yīng)蛋白等炎癥因子的表達(dá)，因此對(duì)皮膚局部的免疫炎癥反應(yīng)也有一定的抑制作用[16]。此外，噻唑烷二酮類藥物也可抑制新生血管的形成[17]。吡格列酮可能通過調(diào)節(jié)以上病理生理機(jī)制，對(duì)銀屑病產(chǎn)生有益的影響。

既往研究證實(shí)，吡格列酮在糖尿病治療方面的總體安全性較好[18]。其不增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，而同為噻唑烷二酮類藥物的羅格列酮?jiǎng)t可能會(huì)增加這方面的風(fēng)險(xiǎn)[19]。Lee等[20]的綜述表明，吡格列酮甚至可能降低心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)。另一種噻唑烷二酮類藥物曲格列酮?jiǎng)t由于存在嚴(yán)重的肝臟毒性，于2000年退出市場(chǎng)。而本研究并未發(fā)現(xiàn)任何與吡格列酮相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，且吡格列酮不增加常見不良事件的發(fā)生率，表明該藥對(duì)銀屑病患者也具有良好的安全性。

圖2 銀屑病PASI積分的Meta分析結(jié)果

圖3 銀屑病治療有效率的Meta分析結(jié)果

盡管本研究納入的均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但仍存在以下幾點(diǎn)不足：①納入的均為小樣本臨床研究，可能造成統(tǒng)計(jì)效能不足；②各研究中銀屑病的病情和基礎(chǔ)治療有一定差異，這也是造成部分指標(biāo)存在異質(zhì)性的原因；③納入的大部分研究觀察時(shí)間較短，不能明確吡格列酮對(duì)銀屑病的長(zhǎng)期療效及安全性。

綜上所述，吡格列酮治療尋常型銀屑病患者具有良好的療效和安全性，提示在銀屑病現(xiàn)有治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用吡格列酮是有益的。鑒于本研究的局限性，今后還需更多大樣本、隨訪時(shí)間長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論。

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Meta-analysisoftheefficacyandsafetyofpioglitazoneinpsoriasisvulgaris

Lü Jun,ZHANG Hong-xia,ZHANG Yang*,ZHU Xiao-yan

(Department of Dermatology,the Central Hospital of Enshi Autonomous Prefecture,Enshi 445000,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of pioglitazone in psoriasis vulgaris by performing a meta-analysis.MethodsPubMed,the Cochrane Library,Embase,CNKI and Wanfang database were systematically searched prior to January 31,2017 and the reference lists of relevant literatures were checked.Randomized controlled trials in which the effect and safety of pioglitazone versus placebo (or non-therapy) were compared in psoriasis vulgaris were included.Treatment success was defined as ≥75% reduction in Psoriasis-Area-and-Severity-Index (PASI) score after treatment.ResultsFive randomized controlled trials (n=242) were included.Meta-analysis showed that pioglitazone was associated with a remarkable reduction in PASI score in patients with psoriasis (WMD 2.96,95%CI1.81～4.12,P<0.01).The treatment success rate in pioglitazone group was higher than that of control groups (RR 4.96,95%CI1.67～14.75,P<0.01).Moreover,compared with control group,pioglitazone was not related to a pronounced increase in total adverse events (RR 1.18,95%CI0.85～1.63,P=0.33).The common adverse events in the 2 groups were similar,such as weight gain and elevation of liver enzyme.ConclusionPioglitazone is an effective and safe drug in the treatment of psoriasis vulgaris.

Pioglitazone;Psoriasis;Meta-analysis

2017-02-22

恩施州中心醫(yī)院皮膚性病診療中心，湖北 恩施 445000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710007