β受體阻滯劑在嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者臨床應(yīng)用中的meta分析

郭 旋，李 佳，李 遠(yuǎn)，董士民

·文獻(xiàn)薈萃與綜述·

β受體阻滯劑在嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者臨床應(yīng)用中的meta分析

郭 旋，李 佳，李 遠(yuǎn)，董士民

目的評(píng)價(jià)β受體阻滯劑對(duì)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者的臨床效應(yīng)。方法以β受體阻滯劑、受體阻滯劑、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克等為中文檢索詞，以β、beta、β blocker、β adrenergic、esmolol、sepsis、septic shock等為英文檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)庫(kù)、PubMed、EMBASE、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)對(duì)患者28 d病死率、心率、心指數(shù)、心搏量、中心靜脈壓(CVP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)的影響。結(jié)果共納入文獻(xiàn)7篇，其中包括4篇英文文獻(xiàn)和3篇中文文獻(xiàn)，共9852例患者。meta分析結(jié)果顯示：β受體阻滯劑能夠降低嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者28 d病死率(95% CI:0.62，0.86,P=0.0001)及心指數(shù)(95% CI:-1.19，-0.66,P<0.0001),減慢患者心率(95% CI:-20.61，-15.02,P<0.0001)；對(duì)心臟心搏量、CVP、MAP無(wú)明顯影響。結(jié)論β受體阻滯劑可降低嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者28 d病死率、心率及心指數(shù)，期待更多多中心、大樣本量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

β受體阻滯劑；膿毒癥；死亡率；心率；Meta分析

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[1],其伴隨器官功能障礙可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥。由膿毒癥引起的低血壓且經(jīng)液體治療仍未好轉(zhuǎn)則可發(fā)展為膿毒性休克。膿毒癥患者預(yù)后差,病死率高[2]。心肌功能障礙及心力衰竭是膿毒癥嚴(yán)重的并發(fā)癥，表現(xiàn)為心肌收縮功能受損，心室腔擴(kuò)大、射血能力下降、對(duì)容量負(fù)荷收縮反應(yīng)差等。β受體阻滯劑可以通過(guò)抑制腎上腺素能受體,減慢心率,減弱心肌收縮力,降低血壓,減少心肌耗氧量,防止兒茶酚胺對(duì)心臟的損害,從而改善左室和血管的重構(gòu)及功能。本文采用meta分析法對(duì)國(guó)內(nèi)外β受體阻滯劑治療膿毒癥及膿毒性休克患者的效果進(jìn)行綜合分析，以期為臨床實(shí)踐和即將開(kāi)展的大型多中心聯(lián)合試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)和參考。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 以β受體阻滯劑、受體阻滯劑、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克、隨機(jī)或?qū)φ諡橹形臋z索詞，以β、beta、β blocker、β adrenergic、esmolol、sepsis、septic shock、RCT為英文檢索詞。計(jì)算機(jī)檢索PubMed(2012年1月—2016年1月)、EMBASE(2012年1月—2016年1月)、CBM(1978年1月—2016年1月)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(2012年1月—2016年1月)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(2012年1月—2016年1月)收錄的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)表的可收集到的全文或原著文獻(xiàn)；針對(duì)β受體阻滯劑對(duì)膿毒癥臨床治療作用的薈萃分析,觀察指標(biāo)包括28 d病死率、心率、心搏量、心指數(shù)、中心靜脈壓(CVP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)水平等;患者均符合“2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南”和“中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)”[1]中膿毒癥和膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者均給予β受體阻滯劑治療；患者年齡>18周歲。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：非嚴(yán)重膿毒癥或者膿毒癥休克患者文獻(xiàn)；患者年齡<18周歲，或僅為老年患者或者老年患者占大部分；患者有慢性心臟病等合并癥或心功能較差；重復(fù)發(fā)表的、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)、綜述類(lèi)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)相同或無(wú)法提取可用數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，以及未設(shè)置空白對(duì)照組、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取并核對(duì)，若存有異議由第3名研究者進(jìn)行決策。根據(jù)Jadad量表[3]對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分,評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：是否由隨機(jī)數(shù)列產(chǎn)生(即研究隨機(jī)數(shù)列的介紹是否詳細(xì))；是否采用分配隱藏(即研究過(guò)程是否采用正確的分配隱藏方法)；是否采用盲法；是否詳細(xì)說(shuō)明研究中退出或失訪患者數(shù)及其原因；是否存在發(fā)表偏倚(即研究結(jié)果是否存在選擇性報(bào)告問(wèn)題)；有無(wú)其他偏倚情況。Jadad量表評(píng)分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)，P≥0.10，I2≤50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。同時(shí)通過(guò)漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及基本信息 初步檢索文獻(xiàn)3894篇,經(jīng)逐層篩選，最終納入文獻(xiàn)7篇[4-10],其中包括4篇英文文獻(xiàn)和3篇中文文獻(xiàn)，共9852例患者。7篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)序列分組，受試者和研究者雙盲，基線資料見(jiàn)表1。

表1 嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者應(yīng)用β受體阻滯劑治療的納入文獻(xiàn)基線資料

2.2meta分析結(jié)果

2.2.1對(duì)28 d病死率的影響：有3篇文獻(xiàn)[5，7-8]對(duì)患者28 d病死率進(jìn)行了評(píng)價(jià)。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.10,I2=57%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.73,95% CI:0.62，0.86,P=0.0001)，漏斗圖結(jié)果顯示數(shù)據(jù)無(wú)偏倚。表明應(yīng)用β受體阻滯劑對(duì)降低嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者28 d病死率有效。見(jiàn)圖1。

圖1β受體阻滯劑治療嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者28d病死率結(jié)果分析

1a.meta分析森林圖，1b.漏斗圖

2.2.2對(duì)心率的影響：4篇文獻(xiàn)[4-5，9-10]報(bào)道了β受體阻滯劑對(duì)心率的影響。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.0003,I2=84%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-17.82,95% CI:-20.61，-15.02,P<0.00001]，漏斗圖結(jié)果示數(shù)據(jù)無(wú)偏倚，表明應(yīng)用β受體阻滯劑對(duì)減慢嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者心率有意義。見(jiàn)圖2。

2.2.3對(duì)心指數(shù)的影響：4篇文獻(xiàn)[4,8-10]報(bào)道了β受體阻滯劑對(duì)心指數(shù)的影響。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.02,I2=80%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.92,95% CI:-1.19，-0.66,P<0.00001]。表明β受體阻滯劑對(duì)降低嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者的心指數(shù)有影響。見(jiàn)圖3。

圖2β受體阻滯劑治療嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者心率結(jié)果分析

2a.meta分析森林圖，2b.漏斗圖

2.2.4對(duì)心搏量的影響：2篇文獻(xiàn)[4，6]報(bào)道了β受體阻滯劑對(duì)患者心搏量的影響。各研究不存在異質(zhì)性(P=0.15,I2=51%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-2.84,95% CI:-10.01，4.34,P=0.44)。即不能認(rèn)為β受體阻滯劑對(duì)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者的心搏量產(chǎn)生影響。見(jiàn)圖4。

2.2.5對(duì)CVP的影響：2篇文獻(xiàn)[5，10]報(bào)道了β受體阻滯劑對(duì)CVP的影響。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.60,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.04,95% CI:-0.53，0.60,P=0.89]。即不能認(rèn)為β受體阻滯劑可以對(duì)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者CVP產(chǎn)生影響。見(jiàn)圖5。

圖3 β受體阻滯劑治療嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者心指數(shù)的meta分析森林圖

圖4 β受體阻滯劑治療嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者心搏量的meta分析森林圖

圖5 β受體阻滯劑治療嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者中心靜脈壓的meta分析森林圖

2.2.6對(duì)MAP的影響：2篇文獻(xiàn)[5，10]報(bào)道了β受體阻滯劑對(duì)MAP的影響。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.71,I2=0),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.15,95% CI:-3.06，0.75,P=0.23)。即不能認(rèn)為β受體阻滯劑可以對(duì)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者M(jìn)AP產(chǎn)生影響。見(jiàn)圖6。

圖6 β受體阻滯劑治療嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者平均動(dòng)脈壓的meta分析森林圖

3 討論

嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克病情兇險(xiǎn),病死率高,疾病早期就可能已經(jīng)存在心肌的器質(zhì)性損傷[11],是入住重癥監(jiān)護(hù)病房患者非正常死亡的主要原因[3]。嚴(yán)重膿毒癥患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活，外源性?xún)翰璺影返拇罅吭黾訉?duì)心肌產(chǎn)生明顯的抑制作用，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,包括微小血管異常、自主神經(jīng)失調(diào)、代謝改變、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡等[12-14]。Parker等[15]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥早期即可出現(xiàn)心臟收縮功能和舒張功能障礙,以及心室急性膨脹導(dǎo)致心臟射血分?jǐn)?shù)降低。Hayes等[16]報(bào)道顯示，多巴酚丁胺過(guò)度刺激β1受體,可導(dǎo)致危重患者的病死率增加。

雖然目前β受體阻滯劑對(duì)膿毒癥患者是否有正向作用尚不能確定，但是多項(xiàng)研究結(jié)果支持β受體阻滯劑在膿毒癥患者中的積極作用。Coppola等[17]研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑能夠降低患者心肌耗氧量,從而減輕心肌缺血的程度，減少再梗死的風(fēng)險(xiǎn)及降低病死率。Rudiger[18]報(bào)道β受體阻滯劑可以減慢患者心率,同時(shí)維持心排量，保護(hù)心臟功能。此外, β受體阻滯劑還可以減輕炎性反應(yīng)和肺損傷程度,在臨床前期和臨床期應(yīng)用均顯示出滿意的效果。Ibrahim-Zada等[19]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)給予選擇性β1受體阻滯劑5 d，膿毒癥小鼠生存率明顯提高，原因可能是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的免疫途徑導(dǎo)致cAMP和TNFSF10的表達(dá)增加。

本研究7篇文獻(xiàn)meta分析結(jié)果顯示：嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者應(yīng)用β受體阻滯劑可以降低患者心率、心指數(shù)，從而減少膿毒癥患者心肌耗氧量，部分解除兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)對(duì)心肌的抑制作用，進(jìn)而明顯降低患者28 d病死率，但尚不能認(rèn)為可以對(duì)患者心搏量、CVP、MAP產(chǎn)生影響。對(duì)于β受體阻滯劑的使用劑量和使用時(shí)間，亦需更進(jìn)一步的研究。

綜上所述，嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者應(yīng)用β受體阻滯劑可明顯受益，但本研究各指標(biāo)的整合資料有限，資料存在偏倚性，期待更多多中心、大樣本量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究，從而指導(dǎo)臨床合理用藥。

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河北省衛(wèi)生廳青年科技課題項(xiàng)目(1020140042)

050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院急診科(郭旋、董士民)；050051 石家莊，河北省中醫(yī)院急診科 (李佳)；050000 石家莊，石家莊市第四醫(yī)院急診科(李遠(yuǎn))

董士民，E-mail：dsm_123@163.com

R631

B

1002-3429(2017)10-0100-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.10.033

2017-03-23 修回時(shí)間：2017-08-05)