樺褐孔菌醫(yī)學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展

王 蔚 周忠光 劉 旭 賈 彥 楊 婧 代巧妹 劉 宏 喬 羽

樺褐孔菌醫(yī)學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展

王 蔚①周忠光②*劉 旭③賈 彥①楊 婧①代巧妹①劉 宏①喬 羽④

樺褐孔菌是一種具有多種生物活性的藥用真菌，近年來國內(nèi)外對(duì)其的研究力度不斷加大，研究成果也逐年增多。為了更好的使用樺褐孔菌，通過整理、查閱近10多年來樺褐孔菌在醫(yī)學(xué)方面的主要相關(guān)研究，包括其有效成分和藥理作用等，尤其是在抗腫瘤、抗炎、降血脂、降血糖、提高免疫力等方面總結(jié)出樺褐孔菌提取物對(duì)多種腫瘤有良好療效，對(duì)免疫系統(tǒng)有積極提升作用，還可以降低血糖和血脂，且對(duì)機(jī)體有一定的保護(hù)作用。同時(shí)，在抗氧化、調(diào)解機(jī)體代謝等方面也具有一定的功效，揭示了樺褐孔菌的低毒性，高功效，以及獨(dú)立用藥和聯(lián)合西醫(yī)治療方法用藥的可行性，是具有發(fā)展前途和開發(fā)價(jià)值的經(jīng)濟(jì)適用性藥物。

樺褐孔菌；藥理作用；醫(yī)學(xué)

樺褐孔菌是一類重要的藥用真菌，16～17世紀(jì)已經(jīng)在東歐、俄羅斯、波蘭、芬蘭等地被廣泛應(yīng)用，被稱為“萬能藥”，對(duì)多種疾病都有一定的防治效果，適合應(yīng)用于醫(yī)療行業(yè)[1]。20世紀(jì)80年代開始就有相關(guān)文獻(xiàn)提及樺褐孔菌，20世紀(jì)90年代開始其研究力度逐年加大，研究內(nèi)容涉及多方面，如樺褐孔菌的有效成分、培育方法和治療功效，尤其是對(duì)其藥理作用的研究具有現(xiàn)實(shí)意義。

樺褐孔菌可抗腫瘤、抗衰老、降血糖和抗炎等，且無明顯生理毒性[2-3]。合理利用樺褐孔菌是亟待解決的問題，基于此，通過查閱大量有關(guān)文獻(xiàn)資料，進(jìn)一步概括樺褐孔菌的醫(yī)學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展，并歸類整理，為研究人員進(jìn)一步研究提供理論實(shí)踐依據(jù)，并可在一定程度上指出可行性的研究方向。

1 樺褐孔菌的形態(tài)及有效成分分析

樺褐孔菌(Inonotus obliquus)，俄文為chaga[4]。樺褐孔菌寄生于落葉樹上，子實(shí)體呈現(xiàn)瘤狀，直徑25～40 cm，深色且表面深裂、硬、脆，不規(guī)則，菌肉淺黃褐色，新鮮時(shí)木栓質(zhì)，干后硬木質(zhì)，無臭無味，有輕微的不甚清晰的環(huán)紋；孢子寬橢圓形、卵圓形，黃褐色，光滑，有剛毛[5-6]。

20世紀(jì)的科學(xué)工作者就對(duì)樺褐孔菌進(jìn)行過分析，近年來更是對(duì)其組分多有研究[7-9]。樺褐孔菌是多組分的藥用真菌，主要化學(xué)成分有20多種，包括多糖、樺褐孔菌素、樺褐孔菌醇、多種氧化三萜類、類固醇類及低分子多酚類等有效成分。張仕瑾等[10]和玄光善等[11]對(duì)樺褐孔菌多糖用氣相色譜分析法得到多糖的單糖組成，有鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖以及半乳糖，并給出各自的百分比數(shù)值。Qin等[12]用醋酸乙酯萃取樺褐孔菌分離出5種化合物，首次從樺褐孔菌子實(shí)體中分離出了麥角甾醇過氧化物(Ⅲ)；Kojima等[13]發(fā)現(xiàn)了樺褐孔菌素；Shin等[1，7-8，14]于2000-2001年間在樺褐孔菌中連續(xù)發(fā)現(xiàn)4種新的化合物；何堅(jiān)等[15]也在2001年發(fā)現(xiàn)了樺褐孔菌素。在提高樺褐孔菌多糖的有效性研究中，Xu等[16]發(fā)現(xiàn)通過深層發(fā)酵可以獲得更多含量及活性的樺褐孔菌胞外多糖；張秋平等[17]對(duì)樺褐孔菌多糖進(jìn)行硫酸化修飾后，可以改變多糖結(jié)構(gòu)，有效提高其抗氧化的活性。

目前，大部分文獻(xiàn)資料對(duì)樺褐孔菌的多糖組分作用給予了肯定，但也有文獻(xiàn)資料認(rèn)為其三萜類化合物混合物更具有藥效，對(duì)于樺褐孔菌的分析提純方法也出現(xiàn)了很多的新思路。

2 樺褐孔菌的藥理作用

2.1 抗腫瘤作用

2.1.1 對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡的影響

(1)腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜多變，其中細(xì)胞的過度增殖與凋亡受抑制是其重要原因。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，樺褐孔菌具有抑制腫瘤增殖，促進(jìn)腫瘤凋亡的作用。早在1960年就有人將樺褐孔菌的子實(shí)體煎煮后給癌癥患者服用直至病情改善。目前，樺褐孔菌的抗腫瘤研究，多應(yīng)用其提取物，如乙醇提取物、水提取物、醚提取物等，作用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或體外細(xì)胞。李根培等[18]用樺褐孔菌乙醇提取物對(duì)小鼠S180肉瘤進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)對(duì)其生長有顯著抑制作用，按大、中、小劑量分別得出67.36%、74.84%和41.66%的抑制率。

(2)樺褐孔菌對(duì)于白血病、婦科腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤及walker256癌肉瘤等有效性的報(bào)道較多，白楊等[19]也發(fā)表多篇文章研究樺褐孔菌醇對(duì)于人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的增殖和凋亡的影響，表現(xiàn)為抑制增殖，促進(jìn)凋亡抗癌作用，且具有濃度和時(shí)間的依賴性。樺褐孔菌對(duì)于肝癌的作用也有相關(guān)研究，如王文娟等[20]對(duì)于HePG2細(xì)胞株、SMMC7721細(xì)胞株受樺褐孔菌的影響的研究，證明具有時(shí)間-劑量依賴性，有凋亡峰出現(xiàn)，細(xì)胞分裂停滯在G2/M期，從而有效降低細(xì)胞增殖，提高細(xì)胞凋亡。

2.1.2 對(duì)腫瘤相關(guān)基因、蛋白及細(xì)胞周期的影響

崔濤等[21]研究認(rèn)為，將不同濃度的樺褐孔菌醇對(duì)人胃癌BGC-823細(xì)胞體外干預(yù)48 h，發(fā)現(xiàn)其可減少腫瘤細(xì)胞cyclinA、PCNA細(xì)胞周期蛋白的生成，并上調(diào)細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子P21的表達(dá)，從而影響細(xì)胞周期中的S期，引起S期阻滯。國內(nèi)外有很多關(guān)于樺褐孔菌對(duì)腫瘤細(xì)胞周期影響的文章，如趙麗薇等[22]闡述了樺褐孔菌醇對(duì)于人宮頸癌HeLa細(xì)胞的細(xì)胞周期影響，將不同濃度的樺褐孔菌醇與腫瘤細(xì)胞共同培養(yǎng)后，對(duì)腫瘤細(xì)胞的G1期產(chǎn)生了阻滯作用，而且隨著樺褐孔菌醇的濃度增加和處理時(shí)間的延長，有效性明顯提高；又通過免疫技術(shù)檢測(cè)cyclinE、P27、bax以及bcl-2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)可能是通過上調(diào)bax和下調(diào)bcl-2蛋白表達(dá)促進(jìn)了細(xì)胞凋亡，而下調(diào)cyclinE和上調(diào)p27影響了細(xì)胞周期。另有文章表明，樺褐孔菌的抗腫瘤作用可能與caspase-3蛋白表達(dá)有關(guān)，如王李俊等[23]分析認(rèn)為，樺褐孔菌醇對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的生長有抑制作用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過樺褐孔菌醇處理的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的cleaved caspase-3、cleaved PARP表達(dá)明顯增加，并且有時(shí)間依賴性；陳義勇等[24]認(rèn)為，樺褐孔菌多糖提取物對(duì)Jurkat腫瘤組織中的Bax蛋白有促進(jìn)作用，而對(duì)Bcl-2基因的表達(dá)有抑制作用；Hyun等[25]認(rèn)為，將樺褐孔菌作用于HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其減少了CDK2、CDK4及CyclinD1細(xì)胞周期蛋白的生成，提高P21、P27、P53細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤阻滯于G1期。除此之外，樺褐孔菌還有抗突變、滅活ERK1/2、P38MAP激酶等作用[26]。

2.2 抗炎及對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

在研究樺褐孔菌提取物抗腫瘤的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)其提高了機(jī)體免疫活性，尤其是NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞[27]。實(shí)驗(yàn)表明，樺褐孔菌提取物能刺激小鼠的抗體分泌增多，提升巨噬細(xì)胞的吞噬功能，在不同程度上提高脾臟的CD4+/CD8+比值，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，顯著提高小鼠免疫器官指數(shù)、吞噬指數(shù)和吞噬細(xì)胞能力[28-30]。而且，對(duì)低免小鼠及正常小鼠的淋巴細(xì)胞均有增殖作用[31-32]。李娟[33]及李越等[34]研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌子實(shí)體多糖和發(fā)酵多糖可促生TNF-α、IFN-γ、IL-1β和IL-2，也可通過調(diào)節(jié)IL-6和IL-10水平，提高潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的免疫功能。樺褐孔菌對(duì)Th1/Th2平衡調(diào)節(jié)相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道亦有不少，如張如平等[35]研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌提取物干預(yù)后的哮喘小鼠的支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞數(shù)減少，降低Th2類細(xì)胞因子IL-1和IL-5的表達(dá)，提高Th1類細(xì)胞因子IFN-γ的表達(dá)，糾正了Th1/Th2細(xì)胞因子失衡；任春愛[36]研究認(rèn)為，樺褐孔菌提取物對(duì)Th1/Th2平衡機(jī)制的調(diào)節(jié)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中也發(fā)揮作用，使IL-1、IL-6、TNF-α等炎性指標(biāo)降低。樺褐孔菌對(duì)于多種炎癥均有一定療效，甚至對(duì)艾滋病病毒也有明顯抑制作用。

2.3 降糖及降脂作用

延邊大學(xué)近年先后發(fā)表多篇研究文章，揭示樺褐孔菌的降血糖和降血脂作用，肯定了樺褐孔菌良好的降血糖作用，且樺褐孔菌和胰島素組合應(yīng)用優(yōu)于單純應(yīng)用胰島素的降糖效果，其可能是通過增強(qiáng)葡萄糖激酶的表達(dá)，進(jìn)而加強(qiáng)葡萄糖的分解代謝；樺褐孔菌還可以降低糖尿病豚鼠的FBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C以及HDL-C水平，減少膽固醇合成；樺褐孔菌水提取物可降低PEPCK、G-6-PASE和HMGCoA還原酶的表達(dá)，減少糖異生和膽固醇合成，從而達(dá)到降低血糖和血脂的作用[37-40]。高愿軍等[41]使用樺褐孔菌多糖口服液，促進(jìn)胰島素分泌及肝糖原的合成，有效的降低了小鼠血糖；王艷波[42]通過體外實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了樺褐孔菌降糖的能力，且樺褐孔菌對(duì)正常小鼠糖耐量和血糖無明顯影響。另有資料顯示，樺褐孔菌水提物的栓菌酸和發(fā)酵物對(duì)非胰島素依賴型的糖尿病也有一定的治療作用[43-45]。樺褐孔菌的醇提物可提高糖尿病小鼠的SOD、CAT以及GSH-Px的活性，降低MDA水平，修復(fù)胰腺組織[46]。

2.4 其他藥理作用

樺褐孔菌抗氧化效果在很多實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，其可預(yù)防細(xì)胞的核酸、內(nèi)源性DNA等氧化，可對(duì)抗H2O2破壞的作用，可對(duì)氧自由基、NO、羥基自由基、脂質(zhì)過氧化發(fā)揮清除作用，且可抗疲勞[47-50]。同時(shí)還可升高過氧化氫酶活性，加強(qiáng)自由基清除，延長傳代細(xì)胞的分裂代數(shù)，增進(jìn)細(xì)胞壽命，促進(jìn)代謝[51]。

延光海等[52]研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌對(duì)哮喘小鼠有保護(hù)作用，機(jī)制可能與p38MAPK磷酸化被抑制、減輕IL-4/IFN-γ平衡失調(diào)及炎癥細(xì)胞浸潤有關(guān)。樺褐孔菌對(duì)肝臟也有保護(hù)作用，可護(hù)肝、降毒及解酒[53-54]。此外，樺褐孔菌還具有抗血小板聚集和抗過敏等作用，并可降低高尿酸血癥大鼠中的血清尿酸和尿素氮水平，以及黃嘌呤氧化酶活性，減輕尿酸性腎損傷[55]。孫艷美等[56]將Wistar大鼠經(jīng)過微波輻射6 min造模，用樺褐孔菌多糖給造模大鼠灌胃，與未給藥組造模大鼠對(duì)比，可見明顯改善大鼠損傷的免疫器官功能，提升血清中IL-2，IL-6的活性，降低血清TNF-α活性，推測(cè)其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子而發(fā)揮防輻射作用。

3 檢索結(jié)果與藥用價(jià)值

3.1 檢索結(jié)果分析

分別以樺褐孔菌的國內(nèi)外相關(guān)研究的不同搜索內(nèi)容進(jìn)行檢索，就國內(nèi)而言，近20年在中國知網(wǎng)(cnki)上，以篇名“樺褐孔菌”為搜索內(nèi)容獲得的文獻(xiàn)數(shù)量，從2003年開始其研究熱度逐年增高，在2011-2014年研究熱度達(dá)到高值，2015年以后雖有下降，但熱度不減，而2017年開年已有數(shù)篇文章發(fā)表，預(yù)示著熱度的回升(如圖1所示)。以主題“樺褐孔菌”為檢索中心所得資料可見，醫(yī)學(xué)研究中抗腫瘤方面研究占有最大比重，有近百篇文獻(xiàn)資料，關(guān)于樺褐孔菌的成分分析和培養(yǎng)的文獻(xiàn)在各種資料中同樣占較大比例(如圖2所示)。在國外資料的主要搜索引擎(pubmed)上，查閱樺褐孔菌相關(guān)文獻(xiàn)及其發(fā)表年份，可得出基本類似結(jié)果，均可見其熱度的逐年增加趨勢(shì)(如圖3所示)。

圖1 cnki篇名檢索趨勢(shì)圖

圖2 cnki主題檢索趨勢(shì)圖

圖3 pubmed檢索趨勢(shì)圖

3.2 藥用價(jià)值分析

樺褐孔菌具有極高的藥用價(jià)值，在新藥及保健產(chǎn)品開發(fā)中具有優(yōu)勢(shì)。

(1)藥物作用具有多面性，對(duì)代謝類疾病、腫瘤、炎癥等都有較好的療效。疾病的進(jìn)展往往累及多個(gè)系統(tǒng)，樺褐孔菌可對(duì)機(jī)體有綜合治療作用。

(2)不良反應(yīng)低，有民間食用基礎(chǔ)，易于推廣。

(3)良好的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，抗氧化，并對(duì)多臟器有保護(hù)作用，在保健產(chǎn)品開發(fā)中具有現(xiàn)實(shí)意義。

(4)有一定的輔助療效，可以協(xié)同用藥，降低其他藥物毒性，提高藥物效果。

3.3 研發(fā)情況分析

樺褐孔菌的研究雖有多年積累，且取得了一定成果，但目前還有很多不足。

(1)藥物作用機(jī)制研究不足，藥物有效作用的具體組分無法明確，其還有很多的藥用價(jià)值需要更深入的研究和探索。

(2)雖然民間應(yīng)用較早，但對(duì)人體的有效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足，無系統(tǒng)的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)依據(jù)。

(3)制備工藝不夠完善，影響了有效使用力度及推廣。

因此，應(yīng)進(jìn)一步開發(fā)其醫(yī)藥和保健方面的價(jià)值，強(qiáng)化其有效活性，為合理應(yīng)用樺褐孔菌提供保證。

4 展望

目前，樺褐孔菌的藥用價(jià)值還未得到完善的開發(fā)，但其應(yīng)用于疾病預(yù)防、治療及預(yù)后的前景將可期待。以胃癌的治療為例，根據(jù)日本的《胃癌治療指南》，當(dāng)前的治療手段雖有改進(jìn)，但仍以手術(shù)和化療為主[57]。有效治療的同時(shí)，不可避免的降低了患者的生存質(zhì)量，若配合應(yīng)用樺褐孔菌提取物，則可能減少化療藥物的攝入，提升患者機(jī)體免疫力，消滅體內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，從多方面發(fā)揮藥理作用。

針對(duì)樺褐孔菌的進(jìn)一步研究，就其不足給出建議。①進(jìn)一步細(xì)化樺褐孔菌的有效成分。作用效果及相關(guān)資料顯示，其針對(duì)不同疾病的最佳藥物成分可能不同，在實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)進(jìn)一步篩選有效組分，明確分類及治療疾病的有效性；②盡快開展臨床試驗(yàn)研究，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，加快臨床實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)展，為及早應(yīng)用普及做準(zhǔn)備；③橫向產(chǎn)業(yè)的開發(fā)，“科學(xué)就是生產(chǎn)力”，具有生產(chǎn)價(jià)值的研究才是有效的研究，應(yīng)及時(shí)與藥廠開展橫向聯(lián)合，為合理開發(fā)藥物及投入市場(chǎng)打基礎(chǔ)。

樺褐孔菌是一種非常有前景的藥用真菌，其可抗腫瘤、抗氧化、降血糖和血脂、正性調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等，且藥物毒性低，其樺褐孔菌的研究和開發(fā)的發(fā)展前景將十分廣闊。

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Research progress of inonotus obliquus relative with medicine/

WANG Wei, ZHOU Zhong-guang, LIU Xu, et al//
China Medical Equipment,2017,14(10):140-145.

Inonotus-obliquus is a kind of medicinal fungi with multi-bioactive. In recent years,the research force for inonotus obliquus was gradually strengthened in domestic and overseas,and more and more research achievements were achieved by year after year. In order to further use inonotus obliquus, the main relative researches of inonotus obliquus on medicine, in the recent 10 years, were viewed and collated. These researches included that effective constituent and pharmacologic action, especially included anti-tumor, anti-inflammatory, reducing blood lipid, decreasing blood glucose and improving immunity and other aspects. And as above researches, the extractive of inonotus obliquus has better curative effect for many kinds of tumor. Besides, it has actively promoting effect for immunity system, and for reducing blood lipid and blood glucose. Therefore, it has a certain protective effect for body. At the same time, it also has active effect on anti-oxidation and body metabolism. These researches elucidated inonotus obliquus is hypotoxicity and high efficacy, and indicated the feasibility of independent use and combined with western medicine treatment of inonotus obliquus. Therefore, inontus obliquus was a kind of drug with economic adaptability that has prospect and development value.

Inonotus-obliquus; Pharmacological effect; Medical science

Teaching and Research Office of Pathological, School of Basic Medicine, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang 150040, China.

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.10.041

王蔚,女,(1978- ),碩士，講師。黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室，從事樺褐孔菌抗腫瘤方面的研究工作。

2017-05-24

1672-8270(2017)10-0140-06

R915

A

①黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室 黑龍江 哈爾濱 150040

②黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室 黑龍江 哈爾濱 150040

③黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心 黑龍江 哈爾濱 150040

④黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院傷寒教研室 黑龍江 哈爾濱 150040

*通訊作者：zzg5709@163.com