白介素5/TNFRSF13B在深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥微環(huán)境中的表達及其意義研究

楊 眉，蔣春樊，哈春芳

·論著·

白介素5/TNFRSF13B在深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥微環(huán)境中的表達及其意義研究

楊 眉1,2，蔣春樊3，哈春芳4*

目的探討深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥(DIE)與正常子宮內(nèi)膜組織中白介素5(IL-5)、TNFRSF13B表達的差異。方法選取2015年12月—2016年12月襄陽市中心醫(yī)院婦科15例因DIE行手術治療的患者為實驗組，同期15例因輸卵管再通行腹腔鏡或開腹手術的患者作為對照組。選取基因芯片、實時熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、免疫組織化學、Western blotting等方法檢測IL-5及TNFRSF13B的表達。結果KEGG 信號通路分析結果顯示涉及免疫應答的hsa04672(intestinal immune network for IgA production)通路在DIE中高表達，故對于主要涉及的IL-5、TNFRSF13B基因進行進一步分析。實時熒光定量PCR顯示，實驗組IL-5、TNFRSF13B mRNA相對表達水平高于對照組(P<0.05)。ELISA顯示實驗組患者腹腔液及腺上皮細胞上清液中IL-5表達水平均高于對照組(P<0.05)。免疫組織化學及Western blotting顯示，實驗組TNFRSF13B表達水平高于對照組(P<0.05)。結論IL-5及TNFRSF13B在DIE微環(huán)境中高表達，可能與DIE患者體內(nèi)免疫機制異常有關，促使炎癥形成而偏向免疫耐受，促使異位內(nèi)膜腺上皮細胞在腹腔中種植生長。

子宮內(nèi)膜異位癥；白介素5；跨膜激活劑與CAML交互蛋白質(zhì)

本研究背景：

子宮內(nèi)膜異位癥是一種激素依賴性、 進展性疾病，以痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛及月經(jīng)紊亂為主要臨床癥狀。其發(fā)病率及復發(fā)率較高，嚴重影響女性健康；目前治療方式主要是以手術和藥物治療為主，但治療后復發(fā)率高，尤其是病灶浸潤深度≥5 mm的深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥(DIE)，常伴有嚴重的盆腔粘連，手術難度大，故難以達到有效的治療，復發(fā)率高。研究顯示子宮內(nèi)膜異位癥與內(nèi)膜細胞的異常黏附和侵襲性增強有關，腹腔內(nèi)環(huán)境中的炎性遞質(zhì)、氧化應激和鐵超負荷等微環(huán)境因素在疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，而進一步通過對子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔內(nèi)免疫細胞、細胞因子等變化的研究證實，子宮內(nèi)膜異位癥可能與機體免疫機制異常有關。研究表明，免疫機制異常導致免疫細胞活化，釋放出白介素(IL)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等一系列細胞因子，從而進一步加重了免疫機制的紊亂，導致惡性循環(huán)，促使子宮內(nèi)膜異位癥的增殖、發(fā)展。有研究認為，子宮內(nèi)膜異位癥也可能是一種自身免疫性疾病。故本研究通過實時熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、免疫組織化學、Western blotting等方法檢測免疫相關IL-5、TNFRSF13B的表達，探討相關因子在DIE中表達的意義。

子宮內(nèi)膜異位癥是一種女性常見病，以痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛、不孕為特征，經(jīng)血逆流學說是較為公認的發(fā)病機制，但經(jīng)血逆流非常普遍，但僅有10%～15%的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥[1]。近年來，研究顯示免疫機制異常對個體是否發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥起到非常重要的作用，免疫系統(tǒng)的改變也被認為是子宮內(nèi)膜異位癥進展的因素之一[2-3]。而高侵襲性的深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥(deep infiltrating endometriosis,DIE)常累及重要臟器，盆腔粘連嚴重，治療難度較大，復發(fā)率高[4-5]，故本研究選取DIE進行研究，臨床意義重大。本研究通過基因芯片技術，利用KEGG 信號通路分析差異表達基因，選取涉及免疫應答的hsa04672(intestinal immune network for IgA production)通路，對于主要涉及的白介素5(IL-5)及TNFRSF13B等免疫相關基因，進一步通過實時熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、免疫組織化學、Western blotting等方法檢測了其在DIE患者腹腔液、子宮內(nèi)膜組織及腺上皮細胞中的表達，探討相關因子在DIE中表達的意義。

1 材料與方法

1.1 標本來源 標本均取自2015年12月—2016年12月襄陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，患者均知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)襄陽市中心醫(yī)院倫理委員會批準。選取15例因DIE行手術治療患者的子宮內(nèi)膜組織為實驗組，年齡23～48歲，平均年齡(38.5±7.8)歲；均為Ⅳ期(根據(jù)美國1985年修訂的子宮內(nèi)膜異位癥分期標準[6])，且切除標本經(jīng)病理科證實診斷為DIE患者。同時，選取同期15例因輸卵管再通行腹腔鏡或開腹手術患者的子宮內(nèi)膜組織為對照組，年齡29～45歲，平均年齡(35.4±5.2)歲，患者均有規(guī)律的月經(jīng)周期，基礎體溫均為雙相型，近3個月均未接受過激素類藥物治療，無重大內(nèi)科及外科合并癥。兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.281,P=0.211)實驗組及對照組患者均在術前1 d行診刮術取子宮內(nèi)膜組織活檢，在術中抽取腹腔液2～5 ml，并采集實驗組深部結節(jié)病灶，以上標本均在嚴格無菌條件下進行保存。

1.2 基因芯片篩選DIE差異表達基因 采用上海康成生物工程有限公司提供的Roche NimbleGen 12×135K人類基因表達譜芯片。用Trizol總RNA抽提試劑盒(Invitrogen)對子宮內(nèi)膜組織進行裂解,并進行RNA純化。用紫外分光光度計分別測定其在260 nm和280 nm處的吸光度值，對RNA的純度和濃度進行定量計算。瓊脂糖凝膠電泳檢測RNA完整性。以5 μg純化的總RNA為模板，使用Invitrogen SuperScript的ds-cDNA合成試劑盒，通過反轉(zhuǎn)錄合成雙鏈cDNA標記探針，將純化的ds-cDNA探針與芯片于42 ℃雜交16～20 h。芯片掃描采用Axon GenePix 4000B microarray scanner軟件。再利用Agilent GeneSpring GX v12.1對結果進行進一步分析。不同批次樣本重復3次。

1.3 實時熒光定量PCR法檢驗IL-5、TNFRSF13B mRNA表達 總RNA提取同前,引物利用Primer Premier 5.0軟件進行設計，IL-5上游引物：5′-GAGCCACATACACCTCCATC-3′,下游引物：5′-TGCCTAATAATGGCATATCG-3′,TNFRSF13B上游引物：5′-TCCCTCCCTGACCCCCATT-3′，下游引物：5′-GGACCCCCGACCCCACTTG-3′。引物均由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。PCR反應體系包括：12 μl經(jīng)變性處理的RNA溶液,2 μl dNTP混合物,1 μl RNA酶抑制劑(10 U/μl),4 μl 5×RT Buffer,1 μl ReverTra Ace，總體積共20 μl。反應程序為：先在94 ℃預變性5 min，再于94 ℃變性30 s，第二步于56 ℃退火30 s，第三步于72 ℃延伸30 s，以上3個步驟共循環(huán)40次。72 ℃再延伸7 min。4 ℃保存。雙ΔCt法計算IL-5、TNFRSF13B mRNA相對表達量。實驗重復5次。

1.4 子宮內(nèi)膜腺上皮細胞的分離與原代培養(yǎng) 診刮取得子宮內(nèi)膜組織，在低溫條件下迅速送往實驗室。用無酚紅Hank′s平衡鹽溶液將取得的子宮內(nèi)膜組織清洗3次，剪成1 mm×1 mm×1 mm大小，膠原酶Type Ⅳ在37 ℃消化子宮內(nèi)膜組織40 min。稍作沉淀，未被消化的子宮內(nèi)膜組織沉淀后被分離出，再進行下一次消化。上清液以500 r/min離心1 min(離心半徑16 cm)，懸浮于其中的腺上皮細胞和間質(zhì)細胞被差速離心而分離開。以無酚紅的DMEM/Ham′s F12溶液(含10%胎牛血清、100 μg/ml鏈霉素、100 U/ml青霉素及2 μg/ml氟康唑)培養(yǎng)子宮內(nèi)膜腺上皮細胞，至細胞達到90%融合。

1.5 ELISA法檢測IL-5的表達 用IL-5的ELISA試劑盒(R&D Systems)檢測腹腔液及腺上皮細胞上清液中IL-5表達水平，實驗步驟參考試劑盒說明書。實驗重復5次。

1.6 免疫組織化學法檢測TNFRSF13B的表達 實驗組及對照組子宮內(nèi)膜組織采用4%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋，切成4 μm切片，二甲苯脫蠟，加入小鼠抗人TNFRSF13B單克隆抗體(美國Abcam公司，1∶100稀釋)，在4 ℃孵育過夜。二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色，顯微鏡下等同條件下觀察并拍照。應用Image Proplus 6.0圖像分析系統(tǒng)進行圖像分析，每張切片選取5個高倍(×400)視野，再分別計算每高倍鏡視野下的TNFRSF13B的IOD值，即TNFRSF13B表達水平。

1.7 Western blotting法檢測TNFRSF13B的表達 用含10 μl蛋白酶抑制劑混合物的RIPA裂解實驗組子宮內(nèi)膜腺上皮細胞，提取蛋白質(zhì)并檢測濃度，制備十二烷基硫酸鈉(SDS)-聚丙烯酰胺凝膠(PAGE)，蛋白樣本上樣后進行電泳分離，轉(zhuǎn)膜、封閉后，先后加入一抗、二抗進行孵育，增強化學發(fā)光法(ECL)檢測TNFRSF13B的表達，最后采用Image J軟件掃描所得膠片的灰度值。實驗重復5次。

2 結果

2.1 基因芯片篩選DIE差異表達基因 KEGG信號通路分析結果顯示DIE差異表達基因涉及免疫應答、炎性反應、細胞代謝等(見圖1)，本研究選取涉及免疫應答的hsa04672(intestinal immune network for IgA production)通路，并對其中涉及的IL-5及TNFRSF13B基因進行進一步分析。

圖1 基因芯片篩選DIE差異表達基因結果(KEGG信號通路分析)

Figure1 Results of KEGG pathway analysis of the cDNA microarray results for screening the genes expressing in DIE differently from in the normal endometrium

2.2 實時熒光定量PCR法檢測IL-5、TNFRSF13B mRNA表達 對照組子宮內(nèi)膜組織IL-5、TNFRSF13B mRNA表達量設定為1，實驗組子宮內(nèi)膜組織中IL-5、TNFRSF13B mRNA相對表達量分別為(3.38±0.75)、(4.12±0.92)，實驗組IL-5、TNFRSF13B mRNA相對表達水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(tIL-5=-2.010,tTNFRSF13B=-2.806，P<0.05)。

2.3 ELISA法檢測IL-5的表達 實驗組患者腹腔液及腺上皮細胞上清液中IL-5表達水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

組別例數(shù)腹腔液腺上皮細胞上清液對照組1521.0±6.5151.4±32.8實驗組1537.3±2.7526.8±46.4t值3.3185.904P值0.0120.008

2.4 免疫組織化學法檢測TNFRSF13B的表達 TNFRSF13B主要表達于腺上皮細胞的胞膜與胞質(zhì)中，實驗組TNFRSF13B表達水平為(5.378±1.265)，對照組TNFRSF13B表達水平為(1.238±0.627)，實驗組TNFRSF13B表達水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.154，P=0.010，見圖2，本文彩圖見本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應文章)。

注：A為實驗組，B為對照組
圖2 免疫組織化學檢測實驗組及對照組TNFRSF13B的表達(DAB顯色，×400)
Figure2 Expression levels of TNFRSF13B measured by immunohistochemistry with DAB in the experimental group and control group

2.5 Western blotting法檢測TNFRSF13B的表達 實驗組TNFRSF13B表達水平為(59.328±9.082)，對照組TNFRSF13B表達水平為(4.365±2.131)，實驗組TNFRSF13B表達水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.702,P=0.001，見圖3)。

圖3 Western blotting法檢測實驗組及對照組TNFRSF13B的表達

Figure3 Expression levels of TNFRSF13B measured by western blotting in the experimental group and control group

3 討論

逆流至盆腔的子宮內(nèi)膜組織在正常情況下能夠被免疫系統(tǒng)識別并清除，但在子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)，異位內(nèi)膜卻可以異地種植生長，尤其對于DIE，病灶常侵犯子宮骶韌帶、陰道、膀胱、輸尿管、腸道等，手術切除難度大，術后輔助藥物治療仍以雌孕激素相關藥物為主，復發(fā)率高。以上好發(fā)部位與腹腔液的流動及聚積特點密切相關。研究顯示：子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)免疫機制可能存在異常[2]。眾多研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹膜中存在免疫相關細胞和巨噬細胞的功能失調(diào)，活化免疫細胞，參與異位病灶的種植，分泌大量細胞因子、生長因子和血管生成因子[3,7-9]。同時,在子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)還存在著系統(tǒng)性的免疫改變，活化了外周血單核細胞，從而分泌大量細胞因子[3]。本研究通過DIE基因表達譜芯片篩選出與免疫相關的通路，并進行進一步分析。

本研究結果顯示，基因芯片技術篩選得出IL-5及TNFRSF13B等免疫相關基因在DIE中高表達，實時熒光定量PCR結果也證實了這一結果。IL-5為分泌型表達的細胞因子，故本研究進一步檢測了其在腹腔液及腺上皮細胞上清液中的表達，實驗組均高于對照組。而通過免疫組織化學實驗發(fā)現(xiàn)，TNFRSF13B主要在腺上皮細胞的胞膜及胞質(zhì)中表達，實驗組高于對照組,用Western blotting進一步檢測了其在子宮內(nèi)膜腺上皮細胞中的表達，實驗組同樣高于對照組。

MONSANTO等[7]研究證實IL-5在子宮內(nèi)膜異位癥病灶中表達明顯高于在位子宮內(nèi)膜組織，在早期的子宮內(nèi)膜異位癥患者中尤為明顯。IL-5在被過敏原致敏的組織內(nèi)，由肥大細胞制造的晚期超敏反應中，IL-5發(fā)揮了主導作用[8-9]。IL-5在子宮內(nèi)膜異位癥患者的局部炎性反應中起主導作用，并在子宮內(nèi)膜異位癥病灶建立的疾病早期過程中起重要作用。

研究表明，由腺上皮細胞、成纖維細胞、循環(huán)中的單核細胞等分泌的IL-5與轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等細胞因子一起促進TNFRSF13B的表達[10]，TNFRSF13B又稱TACI,屬Ⅰ型跨膜糖蛋白，位于13q32-34，是腫瘤壞死因子受體之一，文獻報道，TNFRSF17/TNFRSF13B和TNFRSF13C通過與TNFSF13B/TNFSF13/TWE-PRIL結合，形成三聚體，啟動信號轉(zhuǎn)導，具有殺傷腫瘤細胞、誘導細胞增殖等多種生物學功能，并參與復雜的免疫反應及病理損傷；不僅參與B淋巴細胞的活化，也參與T淋巴細胞的激活[11]。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥是多基因多機制相互作用的結果，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔中存在著炎癥與免疫耐受的平衡。本研究探討了DIE微環(huán)境中IL-5、TNFRSF13B的高表達及其意義，接下來還將進一步對通路上相關因子的相互作用做深入的研究。DIE需要在手術治療之后輔以綜合治療，子宮內(nèi)膜異位癥免疫機制的研究可能為臨床治療提供依據(jù)。

作者貢獻：楊眉進行文章的構思與設計，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理；楊眉、蔣春樊進行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集；哈春芳負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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ExpressionofIL-5andTNFRSF13BinDeepInfiltratingEndometrioticMilieuandItsClinicalSignificance

YANGMei1,2,JIANGChun-fan3,HAChun-fang4*

1.DepartmentofObstetricsandGynecology,XiangyangCentralHospital/AffiliatedHospitalofHubeiUniversityofArtsandScience,Xiangyang441021,China2.NingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750001,China3.DepartmentofPathology,XiangyangCentralHospital/AffiliatedHospitalofHubeiUniversityofArtsandScience,Xiangyang441021,China4.DepartmentofGynecology,GeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity;KeyLaboratoryofFertilityPreservation,NingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750001,China

*Correspondingauthor：HAChun-fang,Chiefphysician;E-mail：hachunfang@163.com

ObjectiveTo investigate the difference in the expressions of IL-5 and TNFRSF13B in deep infiltrating endometriosis(DIE) versus those in the normal endometrium.MethodsThe enrolled participants were 30 cases who

inpatient treatment in Department of Gynecology,Xiangyang Central Hospital from December 2015 to December 2016,including 15 cases with surgery due to DIE(experimental group),and 15 cases with laparoscopic or open surgery due to fallopian tube recanalization(control group).cDNA microarray，RT-PCR,ELISA，immunohistochemistry and Western blotting were used to detect the expressions of IL-5 and TNFRSF13B in both the DIE and the normal endometrium.ResultsKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG) pathway analysis of the cDNA microarray results was performed to screen the genes which expressed in DIE differently from in the normal endometrium,and the results demonstrated that intestinal immune network for IgA production(hsa04672) associated with immune response expressed more highly in DIE,and IL-5 and TNFRSF13B genes in this pathway were chosen for in-depth study.The mRNA expression levels of IL-5 and TNFRSF13B in endometrium epithelium cells(EECs) measured by RT-PCR were much higher in the experimental group than in the control group(P<0.05).The protein expression levels of IL-5 in both the peritoneal fluid and epithelial cells supernatant detected by ELISA were higher in the experimental group than in the control group(P<0.05).The protein expression levels of TNFRSF13B in EECs measured by immunohistochemistry was higher in the experimental group than in the control group(P<0.05).The experimental group had higher protein expression levels of TNFRSF13B in EECs measured by Western blotting than the control group did(P<0.05).ConclusionIncreased expressions of IL-5 and TNFRSF13B in DIE may be associated with the abnormal immune system of DIE patients.The pro-inflammatory and tolerant state of the immune system coexisted in the endometriotic milieu.It can promote the implantation and growth of EECs in abdominal cavity.

Endometriosis；Interleukin-5；Transmembrane activator and CAML interactor protein

R 711.71

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y31

2017-04-11；

2017-06-05)

(本文編輯：陳素芳)

國家自然科學基金資助項目(81660251)；寧夏科技攻關項目(2016KJHM52)；生殖與遺傳基礎及臨床研究創(chuàng)新團隊開放課題(220/2002080102)

1.441021湖北省襄陽市中心醫(yī)院 湖北文理學院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

2.750001寧夏銀川市，寧夏醫(yī)科大學

3.441021湖北省襄陽市中心醫(yī)院 湖北文理學院附屬醫(yī)院病理科

4.750001寧夏銀川市，寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院婦科，寧夏醫(yī)科大學生育力保持重點實驗室

*通信作者：哈春芳，主任醫(yī)師；E-mail：hachunfang@163.com

楊眉，蔣春樊，哈春芳.白介素5/TNFRSF13B在深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥微環(huán)境中的表達及其意義研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(29)：3628-3632.[www.chinagp.net]

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