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    第三章 胃癌

    2017-11-01 08:42:47
    中國合理用藥探索 2017年9期
    關(guān)鍵詞:單藥單抗胃癌

    第三章 胃癌

    第一節(jié) 概述

    一、 發(fā)病情況

    胃癌是目前全球最常見的惡性腫瘤,最近的全球數(shù)據(jù)——gLOBOCAN 2012顯示2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù):全球新增約1410萬例癌癥病例,癌癥死亡人數(shù)達(dá)820萬。每年新發(fā)胃癌患者約100萬,死亡70萬,占總死亡人數(shù)的8.8%。

    最新的美國數(shù)據(jù)—— CA雜志刊登美國2016年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示:2016年美國估計新增約168.521萬例癌癥病例,癌癥死亡人數(shù)約59.569萬。胃癌總發(fā)病2.637萬例(1.6%),總死亡1.073萬例(1.8%)[1]。

    最新的中國數(shù)據(jù)—— CA雜志刊登的文章顯示,利用2000-2011年數(shù)據(jù)預(yù)測中國年癌癥發(fā)病情況:2015年中國癌癥總發(fā)病429.16萬例,總死亡281.42萬例,胃癌發(fā)病和死亡人數(shù)均排名第二位,總發(fā)病67.91萬例(15.8%),總死亡49.8萬例(17.7%)。其中農(nóng)村居民中胃癌更在所有癌癥中發(fā)病和死亡均排名第一,總發(fā)病44.4萬例,總死亡33.51萬例[2]。

    盡管近年來胃癌一級二級防治工作的開展,使早期胃癌的檢出率提高,但中晚期患者仍占70%左右。中晚期胃癌無根治性手術(shù)指征,5年生存率低。因此有必要了解胃癌的臨床特點以及診療規(guī)范,提高早診早治率,改善胃癌患者生存狀況。

    胃癌的病因迄今尚未闡明,但多種因素會影響胃癌的發(fā)生。目前所知主要與下列因素相關(guān):①幽門螺桿菌感染;②亞硝基化合物;③高亞硝酸鹽的攝入;④二羰基化合物;⑤真菌;⑥遺傳性。

    建議對胃癌患者進(jìn)行遺傳學(xué)評估。遺傳性彌漫性胃癌(HDGC)是最常見的遺傳學(xué)胃癌,這是一種常染色體顯性遺傳綜合征,其特點是彌散性胃癌為主,且在年輕時發(fā)病。有30%~50%的遺傳性彌漫性胃癌家庭有抑癌基因CDH1的種系突變。其他如Lynch綜合征、Peutz-Jeghers綜合征、家族性腺瘤樣息肉?。‵AP)等胃癌發(fā)病概率也明顯增加。

    二、 診斷和分期

    (一) 臨床診斷

    胃癌缺少特異性臨床癥狀,早期胃癌常無癥狀。常見的臨床癥狀有上腹部不適或疼痛、食欲減退、消瘦、乏力、惡心、嘔吐、嘔血或黑便、腹瀉、便秘、發(fā)熱等。腫瘤發(fā)生于賁門者有進(jìn)食時哽噎感,位于幽門部者食后有飽脹痛,偶因腫瘤破潰出血而有嘔血或柏油便,或因胃酸低、胃排空快而腹瀉,或患者原有長期消化不良病史,致發(fā)生胃癌時雖亦出現(xiàn)某些癥狀,但易被忽略。少數(shù)患者因上腹部腫物或因消瘦、乏力、胃穿孔或轉(zhuǎn)移灶而就診。

    (二) 體征

    早期或部分局部進(jìn)展期胃癌常無明顯體征。晚期胃癌患者可捫及上腹部包塊,發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時,根據(jù)轉(zhuǎn)移部位,可出現(xiàn)相應(yīng)的體征。發(fā)生上消化道穿孔、出血或消化道梗阻等并發(fā)癥時,可出現(xiàn)相應(yīng)體征。

    (三) 輔助檢查

    1. 實驗室檢查 血常規(guī)、血液生化學(xué)、血清腫瘤標(biāo)志物(如CEA和CA19-9等)、尿液和糞便常規(guī)、糞隱血試驗等檢查。

    2. 內(nèi)鏡檢查

    (1) 胃鏡檢查:確診胃癌的必需檢查手段,可確定腫瘤位置,獲得組織標(biāo)本以行病理檢查。必要時可酌情選用色素內(nèi)鏡或放大內(nèi)鏡。

    (2) 超聲胃鏡檢查:有助于評價胃癌浸潤深度,判斷胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況,推薦用于胃癌的術(shù)前分期。對擬施行內(nèi)鏡下黏膜切除(EMR)、內(nèi)鏡下黏膜下層切除(ESD)等微創(chuàng)手術(shù)者必須進(jìn)行此項檢查。

    (3) 腹腔鏡:對T3~4或N+者,可考慮腹腔鏡檢查。

    3. 影像學(xué)檢查

    (1) 計算機(jī)斷層掃描(CT):CT平掃及增強(qiáng)掃描在評價胃癌病變范圍、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀況等方面具有重要價值,應(yīng)當(dāng)作為胃癌術(shù)前分期的常規(guī)方法。在無造影劑使用禁忌證的情況下,建議在胃腔呈良好充盈狀態(tài)下進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描。掃描部位應(yīng)當(dāng)包括原發(fā)部位及可能的轉(zhuǎn)移部位。

    (2) 磁共振(MRI)檢查:MRI檢查是重要的影像學(xué)檢查手段之一。推薦對CT造影劑過敏者或其他影像學(xué)檢查懷疑轉(zhuǎn)移者使用。MRI有助于判斷腹膜轉(zhuǎn)移狀態(tài),可酌情使用。

    (3) 上消化道造影:有助于判斷胃原發(fā)病灶的范圍及功能狀態(tài),特別是氣鋇雙重對比造影檢查是診斷胃癌的常用影像學(xué)方法之一。對疑有幽門梗阻的患者建議使用水溶性造影劑。

    (4) 胸部X線檢查:應(yīng)當(dāng)包括正側(cè)位相,可用于評價是否存在肺轉(zhuǎn)移和其他明顯的肺部病變,側(cè)位相有助于發(fā)現(xiàn)心影后病變。

    (5) 超聲檢查:對評價胃癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及表淺部位的轉(zhuǎn)移有一定價值,可作為術(shù)前分期的初步檢查方法。經(jīng)腹超聲檢查可了解患者腹腔、盆腔有無轉(zhuǎn)移,特別是超聲造影有助于鑒別病變性質(zhì)。

    (6) PET-CT:不推薦常規(guī)使用。對常規(guī)影像學(xué)檢查無法明確的轉(zhuǎn)移性病灶,可酌情使用。

    (7) 骨掃描:不推薦常規(guī)使用。對懷疑有骨轉(zhuǎn)移的胃癌患者,可考慮骨掃描檢查。

    4. 細(xì)胞學(xué)檢查 腹水細(xì)胞學(xué)或術(shù)中腹腔沖洗或灌洗細(xì)胞學(xué)檢查可明確是否存在腹腔游離癌細(xì)胞(FCC),對指導(dǎo)臨床分期具有重要意義。

    (四) 病理診斷

    1. 胃癌的大體分型

    (1) 早期胃癌大體類型:Ⅰ:隆起型;Ⅱa:表面隆起型;Ⅱb:平坦型;Ⅱc:表面凹陷型;Ⅲ:凹陷型。

    (2) 進(jìn)展期胃癌的大體類型:

    1) 隆起型:腫瘤的主體向腸腔內(nèi)突出。

    2) 潰瘍型:腫瘤深達(dá)或貫穿肌層合并潰瘍。

    3) 浸潤型:腫瘤向腸壁各層彌漫浸潤,使局部腸壁增厚,但表面常無明顯潰瘍或隆起。

    2. 胃癌的組織學(xué)類型

    (1) WHO分類:目前最為常用的胃癌組織學(xué)分型方法,分為乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、未分化癌等。

    (2) Lauren分類:腸型、彌漫型、混合型。

    3. HER2檢測 建議經(jīng)病理診斷為胃癌的病例均行HER2檢測,對于新輔助治療后的病灶以及復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶,建議重新進(jìn)行HER2檢測[3]。

    三、 分期診斷

    1. TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(表3-1)

    2. 分期(表3-2)

    表3-1 美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)2010年第七版胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)

    表3-2 胃癌的TNM分期

    四、 總體治療原則

    胃癌的治療強(qiáng)調(diào)多學(xué)科專家(MDT)討論的綜合治療,確定治療方案的基礎(chǔ)則為胃癌病理診斷、臨床分期、分子病理分型以及患者的身體狀況等。目前超聲內(nèi)鏡、CT、MRI及腹腔鏡等在內(nèi)的影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使得術(shù)前臨床分期有了很大改進(jìn),對于多數(shù)病例可以準(zhǔn)確判斷胃癌是否屬于局部進(jìn)展期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在明確患者分期的同時,還應(yīng)對患者進(jìn)行系統(tǒng)的體格檢查及病史詢問,了解臟器功能及常規(guī)實驗室檢查結(jié)果,以此明確患者體力狀況、治療耐受性及潛在治療風(fēng)險。同時還應(yīng)根據(jù)能否進(jìn)行根治性手術(shù)切除及體力狀況對患者進(jìn)行分類,推薦由腫瘤內(nèi)科、外科、放射治療科、介入科、影像科、病理科、營養(yǎng)科、分子生物信息學(xué)團(tuán)隊及護(hù)理人員等進(jìn)行多學(xué)科評估,共同制訂治療策略和具體實施方案與計劃,并在整個治療過程中定期進(jìn)行隨診再評估,以便及時修訂下一步治療計劃。

    根據(jù)不同的分期治療目標(biāo)不同,早期胃癌不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可根據(jù)侵犯深度考慮內(nèi)鏡下治療或手術(shù)治療,術(shù)后無須進(jìn)行輔助放療或化療;局部進(jìn)展期胃癌或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌應(yīng)采取以手術(shù)為主的綜合治療手段,根據(jù)腫瘤病理特征、侵犯深度及是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素綜合判斷,是直接進(jìn)行根治性手術(shù)或先術(shù)前進(jìn)行新輔助化療,待腫瘤降期后再行根治性手術(shù),成功實施根治性手術(shù)的局部進(jìn)展期胃癌需根據(jù)術(shù)后病理及分期決定輔助治療方案(輔助化療,必要時考慮輔助放化療);轉(zhuǎn)移性胃癌應(yīng)采取以化療為主的綜合治療手段,在恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)給予姑息性手術(shù)、放射治療、介入治療、射頻治療等局部治療手段,同時也應(yīng)積極給予止痛、心理、營養(yǎng)等最佳支持治療。因臨床分期同病理分期存在不一致性,或治療過程病情發(fā)生變化,因此不論其分期均應(yīng)在治療過程中重新評估患者病情,采取更適宜的治療方法。

    第二節(jié) 胃癌圍手術(shù)期化療和合理用藥

    一、 新輔助化療

    新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)是指能夠獲得根治性手術(shù)的患者在術(shù)前接受的化療。新輔助化療可以達(dá)到降期和減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率。針對者為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期人群,新輔助化療的目的不同于已經(jīng)存在廣泛轉(zhuǎn)移的晚期胃癌的姑息化療,其治療是以根治腫瘤為目的,希望能夠在保證安全性的前提下,通過化療使原發(fā)病灶縮小,減少向腹腔內(nèi)侵犯,與周圍臟器界限清晰,減少手術(shù)難度,短期內(nèi)實現(xiàn)腫瘤降期,此時再行手術(shù)以提高R0切除率;同時能夠控制微小轉(zhuǎn)移病灶,減少術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,以延長患者總生存期和無病生存期。新輔助治療不僅可以提高手術(shù)根治性切除率,同時還可以獲得明確的療效判斷,對于術(shù)后輔助化療方案的選擇提供了依據(jù),是患者術(shù)后輔助化療方案選擇的最重要決定因素之一。

    因為新輔助化療的目的是要在短期內(nèi)實現(xiàn)腫瘤降期,因此選擇化療藥物時首要原則為高效低毒的聯(lián)合化療方案,避免選擇單藥。ECF方案已有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。在晚期胃癌的REAL-2研究中比較了ECF、EOF、ECX和EOX,顯示奧沙利鉑替代順鉑、卡培他濱替代5-FU均具有類似或更優(yōu)的療效和安全性,因此上述4種方案均可用于胃癌的新輔助化療[4]。除此以外,根據(jù)國內(nèi)外臨床研究探索,紫杉烷類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案如DCF、PCF、DX、PX,奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案如FOLFOX、XELOX等,初步顯示有提高手術(shù)切除率的作用,而對于術(shù)后長期生存的影響還需要隨機(jī)對照研究去證實。

    關(guān)于新輔助化療周期數(shù)目前尚無定論,在沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期患者中,T3N1的患者一般需要8~9周的術(shù)前輔助化療;對于T3N2或T4以上分期的患者應(yīng)適當(dāng)延長,需要8~9周以上。但應(yīng)注意及時評估療效,部分無效的患者應(yīng)盡快轉(zhuǎn)入手術(shù)程序。未來的新輔助化療仍應(yīng)根據(jù)患者的腫瘤侵犯情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、分子分型、標(biāo)志物篩選等指標(biāo)進(jìn)行人群的細(xì)化篩選,并且要求手術(shù)質(zhì)量高,避免新輔助化療成為非標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的挽救手段。

    對于接受新輔助化療的局部進(jìn)展期胃癌患者,手術(shù)仍是最關(guān)鍵的治療。要求應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的手術(shù)模式進(jìn)行治療,并詳細(xì)觀察術(shù)后并發(fā)癥,記錄手術(shù)過程和結(jié)果,以及術(shù)后規(guī)范病理報告。術(shù)后患者在手術(shù)應(yīng)激期度過之后,首要面對的問題是如何選擇輔助化療方案,此時需要依據(jù)患者身體狀況、基礎(chǔ)疾病,結(jié)合手術(shù)前化療療效和不良反應(yīng)、手術(shù)所見和手術(shù)結(jié)果、術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后病理類型和新輔助化療前以及術(shù)時TNM分期,來選擇高效低毒的化療藥物,并注意藥物的不良反應(yīng)和長期毒性。有效者可以繼續(xù)使用術(shù)前所用的新輔助化療方案,但一定要考慮患者術(shù)后消化道重建帶來的病理生理變化,以及重復(fù)化療的耐受性,必要時適當(dāng)調(diào)整,或聯(lián)合放療。新輔助化療無效者應(yīng)另選藥物或方案,或聯(lián)合放療。

    藥物治療選擇:氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉烷類藥物和蒽環(huán)類藥物是常見的術(shù)前新輔助化療藥物。根據(jù)患者的身體狀況,ECF、DCF以及氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類或紫杉烷類的兩藥聯(lián)合化療方案均可使用。

    二、 輔助化療

    輔助化療是在根治性手術(shù)后采用的化療,是腫瘤根治性治療的重要組成部分。其目的是針對可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶,盡可能降低或延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。一項納入12項隨機(jī)臨床研究的關(guān)于胃癌D1以上根治術(shù)后輔助化療的薈萃分析結(jié)果顯示,術(shù)后輔助化療較單獨手術(shù)可降低22%的死亡風(fēng)險,該分析中包括4項日本研究、8項歐洲研究,納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格,除外僅含T1期患者和進(jìn)行D0手術(shù)的研究,與目前臨床實踐相符,結(jié)果較為可信[5]。隨后兩項大樣本Ⅲ期臨床研究的結(jié)果,為胃癌根治術(shù)后輔助化療的價值提供了有力的依據(jù)。

    ACTS-GC研究[6]及CLASSIC研究[7]兩項大樣本Ⅲ期對照臨床研究顯示,即使施行了D2淋巴結(jié)清掃術(shù),對于AJCC 6.0 TNM分期系統(tǒng)下的Ⅱ期、Ⅲa期和Ⅲb期胃癌術(shù)后患者,接受S-1單藥或者XELOX的輔助化療,仍然可以顯著改善遠(yuǎn)期生存,使之成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助化療方案。如術(shù)前未能進(jìn)行新輔助化療,術(shù)后病理分期為Ⅱ期或Ⅲ期胃癌患者,原則上均應(yīng)給予術(shù)后輔助化療。根據(jù)這兩項研究的結(jié)果,對于胃癌根治術(shù)后(D2淋巴結(jié)清掃術(shù))的患者,Ⅱ期患者可采用S-1單藥輔助治療1年或者XELOX術(shù)后8周期(6個月),兩種治療方案都可以接受;但對于Ⅲb期患者,傾向于推薦后者。當(dāng)然胃癌根治術(shù)為需要消化道重建的大手術(shù),每例患者的基礎(chǔ)疾病、術(shù)后恢復(fù)情況及體力狀況等均存在較大差別,需結(jié)合具體情況選擇術(shù)后輔助化療方案。

    在現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)下,目前基本公認(rèn):對于早期胃癌患者,即便不接受輔助化療,術(shù)后5年生存率也達(dá)90%~95%,因此不推薦術(shù)后進(jìn)行輔助化療。而對于T2N0M0患者,傳統(tǒng)意義上的高危因素,如低分化,淋巴管、血管、神經(jīng)受侵,年齡小于50歲者,從術(shù)后輔助放化療也可能獲得生存期延長,但尚缺乏證據(jù)支持。INT0116研究[8]納入部分pT2N0M0患者,也從輔助放化療中獲益,但由于INT0116中胃癌根治術(shù)式為D0+D1者高達(dá)90%,而D2根治術(shù)僅占10%,日本JCOG 9206-1研究及韓國Kim的研究顯示輔助化療不能給D2根治術(shù)后T2N0M0患者帶來生存益處。因此,對于T2N0M0的患者,如不具有上述高危因素,或手術(shù)規(guī)范(D2術(shù)式),一般不推薦術(shù)后輔助化療。

    對于根治手術(shù)切除有困難或不可能,且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部晚期胃癌患者,應(yīng)盡量爭取聯(lián)合化療或放化療,創(chuàng)造再次手術(shù)根治的可能,這樣的治療稱之為轉(zhuǎn)化治療,目的是降期,使腫瘤范圍縮小,而獲得根治性切除的機(jī)會。

    藥物治療選擇:對于術(shù)前曾經(jīng)接受新輔助化療的患者,在根治手術(shù)后,如原方案治療有效,仍可采用原方案進(jìn)行輔助化療,但要根據(jù)患者術(shù)后消化道重建等原因帶來患者身體狀況的改變來調(diào)整治療方案和劑量。對于術(shù)前未行新輔助治療的術(shù)后輔助化療可考慮S-1單藥或者XELOX兩藥聯(lián)合的輔助化療。

    對于腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險高的患者,術(shù)后或術(shù)中腹腔化療或熱灌注化療也有諸多臨床研究,初步結(jié)果顯示了很好的臨床應(yīng)用前景,5-FU、順鉑、紫杉烷類藥物是常選擇的腹腔化療藥物,但用藥時機(jī)、劑量以及與全身化療如何聯(lián)合、對生存狀態(tài)的影響等問題尚未解決,仍需要繼續(xù)探索。

    第三節(jié) 胃癌姑息化療和合理用藥

    一、 概況和基本治療原則

    (一) 姑息化療概況

    我國大約40%的胃癌患者就診時已到晚期。即使根治術(shù)后的患者仍有40%~60%出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,加上現(xiàn)有治療手段患者獲益有限,導(dǎo)致晚期胃癌患者預(yù)后很差,僅給予對癥支持治療的患者,生存期為3~6個月,接受化療治療的患者中位生存期也多不超過12個月。

    與有望通過以手術(shù)為主的綜合治療模式實現(xiàn)治愈的局部進(jìn)展期胃癌不同,不能手術(shù)、非根治術(shù)或根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無法再切除的晚期胃癌患者,由于不可能治愈腫瘤,其治療目的已轉(zhuǎn)變?yōu)榫徑獍Y狀,提高生活質(zhì)量并延長生存期。如無化療禁忌都應(yīng)采取以藥物治療為主的綜合治療措施以實現(xiàn)上述治療目標(biāo)。隨著分子生物學(xué)的飛躍進(jìn)展,分子靶向藥物也已進(jìn)入臨床使用,如曲妥珠單抗,聯(lián)合化療進(jìn)一步改善了晚期胃癌HER2陽性患者生存狀況[9]。對于不能接受姑息化療的患者應(yīng)提供最佳支持治療,緩解癥狀,提高患者的生活質(zhì)量。

    多學(xué)科綜合治療仍是晚期胃癌主要治療模式,在藥物治療實現(xiàn)疾病控制后,應(yīng)適時考慮放射治療、介入治療、射頻治療,甚至是姑息性手術(shù)等局部治療手段的介入,以實現(xiàn)癥狀緩解、疾病控制、生存期延長和生活質(zhì)量改善。上述各種治療手段在臨床實踐中普遍使用,遺憾的是缺乏嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的臨床研究對其進(jìn)行總結(jié)和分析,近期兩項針對轉(zhuǎn)移性胃癌手術(shù)治療聯(lián)合藥物治療的臨床研究都未獲得成功,所以如無出血、梗阻、穿孔等并發(fā)癥,一般不主張手術(shù)切除胃癌病灶。但很多問題仍需繼續(xù)臨床探索,這需要各個臨床治療科室通力合作,共同提高晚期胃癌臨床研究的水平,推動臨床實踐的發(fā)展。

    (二) 治療前評估及用藥原則

    對于Karnofsky評分≥60或ECOG評分≤2的患者給予以全身化療為主的綜合治療,胃癌患者體質(zhì)個體差異較大,應(yīng)根據(jù)患者身體狀況和經(jīng)濟(jì)條件選擇化療的單藥方案、雙藥方案或三藥方案,再根據(jù)患者腫瘤組織分子檢測狀況選擇是否加用分子靶向治療藥物。對于身體條件較差無法化療的患者應(yīng)給予最佳支持治療。

    (三) 治療目標(biāo)和策略

    晚期胃癌患者治療目標(biāo)主要是延長生存期,提高生活質(zhì)量。由于目前化療方案療效有限,并且其毒副作用較大,一般胃癌患者體質(zhì)較差,因此治療的每個時期均應(yīng)充分評估患者的得失,結(jié)合患者的意愿制訂個體化的治療方案。

    二、 藥物治療選擇

    從晚期胃癌全身化療研究觀察,無論在國內(nèi)還是國際,含有第三代鉑類、口服氟尿嘧啶衍生制劑、紫杉烷類等新藥已成為晚期胃癌一線化療的主流。胃癌藥物治療主要有以下幾類,見表3-3。

    表3-3 用于胃癌治療的常用藥物

    上述幾類新藥均各具特點,具體用法用量見表3-4。如卡培他濱(CAPE)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性激活殺傷癌細(xì)胞,是高效、安全、方便的口服抗癌藥。CAPE與鉑類、紫杉烷類聯(lián)合治療胃癌,因后者可以特異性上調(diào)胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase,TP)而與卡培他濱發(fā)生協(xié)同作用,提高抗腫瘤活性。而替吉奧(S-1)是替加氟(FT-207)新一代口服制劑,與5-FU代謝的限速酶二氫嘧啶脫氫酶(dehydropyrimidine dehydrogenase,DPD)的抑制劑吉美嘧啶、黏膜保護(hù)劑奧替拉西鉀共同組成復(fù)方制劑,降低了氟尿嘧啶的劑量強(qiáng)度,增加了細(xì)胞毒作用,部分地減少了不良反應(yīng)。氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合鉑類藥物成為晚期胃癌的一線選擇,含紫杉烷類的單藥、兩藥或三藥聯(lián)合方案也已成為治療胃癌基本方案,但適應(yīng)人群并不相同,單藥紫杉烷類藥物,是二線治療的常用方案;兩藥聯(lián)合可用于一線或二線治療;三藥聯(lián)合方案僅適應(yīng)于身體狀況良好、腫瘤負(fù)荷量較大、需要短期內(nèi)降期或減少瘤負(fù)荷的患者,但不良反應(yīng)較大,應(yīng)注意及時處理和預(yù)防不良反應(yīng),特別是骨髓抑制和黏膜炎。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑伊立替康,也是胃癌二線治療的可選藥物。國內(nèi)臨床研究顯示阿帕替尼作為三線治療可以改善患者生存,成為了可選藥物,但應(yīng)注意預(yù)防高血壓等不良反應(yīng),避免活動性出血、腸梗阻患者使用。對于身體狀況差、年齡大的患者,或者因合并其他疾病無法耐受聯(lián)合化療的患者,可以選擇單藥化療,但鉑類藥物一般不作為單藥選擇。對每一位晚期胃癌患者都應(yīng)該首先篩選HER2狀態(tài),如果HER2+++,或HER2++且基因擴(kuò)增,應(yīng)首先選擇曲妥珠單抗聯(lián)合化療,聯(lián)合的化療方案推薦選擇氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合順鉑或聯(lián)合奧沙利鉑,對于不能耐受聯(lián)合化療的老年胃癌HER2陽性患者,可以使用單藥氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗。

    (一) 一線治療

    1. 雙藥方案 一般首選氟尿嘧啶和鉑類聯(lián)合的雙藥方案。

    CF:5-FU+順鉑

    該方案的順鉑可以用奧沙利鉑代替,即mFOLFOX6;5-FU可以分別由替吉奧或卡培他濱代替分別形成SP或XP方案;SOX方案及XELOX方案也是很好的選擇。

    對于HER2陽性患者可以在上述方案基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗治療。

    紫杉醇或多西他賽與氟尿嘧啶類組成的雙藥方案也可以使用,但目前這類方案聯(lián)合曲妥珠單抗的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。

    2. 三藥方案 毒性較大,一般應(yīng)用于身體情況較好、急于減瘤的患者。常用方案有:

    ECF方案:現(xiàn)在多用EOX方案代替,REAL2試驗證實EOX方案毒副作用有所下降但療效相同。

    DCF方案:原方案毒性較大,多用改良的mDCF或DOX方案。

    3. 單藥方案 如患者不能耐受強(qiáng)烈初始治療,可考慮使用單藥輸注5-FU/LV或口服卡培他濱或替吉奧的單藥治療。

    (二) 二線治療

    對于一線化療選用過鉑類的患者,二線推薦單藥紫杉醇/多西他賽或伊立替康[4]。

    國外RAINBOW研究證實二線用紫杉醇聯(lián)合ramucirumab(雷莫蘆單抗)優(yōu)于單藥紫杉醇,但該方案在亞洲人群中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足[10]。

    對于一線化療選用紫杉烷類藥物的患者,二線可以考慮選用一線含鉑方案。

    (三) 三線治療

    阿帕替尼單藥治療。晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的小分子抗血管生成靶向藥物,有出血傾向者慎用。

    (四) 最佳支持治療

    多數(shù)晚期胃癌患者營養(yǎng)狀況差。最佳支持治療是為了滿足患者的日常營養(yǎng)需求,增強(qiáng)自身的抗病能力,減輕晚期胃癌患者的痛苦,緩解其主要癥狀,提高患者生存質(zhì)量。支持治療其實貫穿于腫瘤患者整個治療過程中,對于不能接受化療的晚期患者顯得尤為重要。

    晚期胃癌目前的治療效果不盡如人意,建議患者在治療的各個時期如果有機(jī)會應(yīng)積極參加正規(guī)的臨床試驗,有可能獲得意想不到的收獲。

    表3-4 胃癌常用化療方案

    三、 評估與調(diào)整

    1. 初次治療前 應(yīng)充分評估患者體能狀況,KPS評分及ECOG評分,評估患者各器官功能狀況。狀況良好的患者給予足劑量化療方案,狀況較差的患者給予個體化治療,適當(dāng)減量或改為單藥治療。

    2. 化療期間 充分評估毒副反應(yīng),建議參考CTCAE v4.0確定不良反應(yīng)分級,出現(xiàn)毒副反應(yīng)應(yīng)積極處理,并且對于Ⅲ級以上不良反應(yīng),下周期化療應(yīng)減低化療藥物劑量20%或以上,若減量后再次出現(xiàn)應(yīng)考慮停藥。

    3. 療效評估 推薦按照RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,一般患者進(jìn)行2~3周期化療后復(fù)查CT或MRI評估療效。如果患者病情進(jìn)展,療效判定為PD,原則上需要更換化療方案或予以最佳支持治療。換藥原則參考上文所述。需注意患者前期治療療效佳,對于治療間歇期發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展者,若前一次化療后療效維持時間長達(dá)6個月,可以考慮恢復(fù)原方案化療。

    四、 晚期胃癌的靶向治療

    曲妥珠單抗、阿帕替尼。針對VEGFR2的雷莫蘆單抗因未在國內(nèi)上市,不在本節(jié)討論范圍。

    曲妥珠單抗是針對HER2的人源化單克隆抗體,可以與HER2胞外區(qū)結(jié)合抑制下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。曲妥珠單抗抗腫瘤的作用機(jī)制主要為:抑制HER2與其他HER家族受體形成異源二聚體;抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC);抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞周期阻滯;抑制腫瘤血管生成以及抑制DNA損傷修復(fù)等[11]。在ToGA研究中,曲妥珠單抗對HER2陽性晚期胃癌患者有顯著延長無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的作用[9]。

    能夠從曲妥珠單抗治療中獲益的患者僅限于腫瘤組織HER2 IHC為3+或2+且FISH陽性的患者,因此必須行HER2檢測且HER2陽性方可使用曲妥珠單抗。目前建議氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類方案與曲妥珠單抗聯(lián)合用于一線治療HER2陽性的晚期胃癌患者。紫杉烷類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗目前有小型臨床研究,但缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)。在一線進(jìn)展后是否跨線使用曲妥珠單抗,或者二線使用曲妥珠單抗也有初步的臨床數(shù)據(jù),但仍缺乏大型臨床研究證實[12]。

    使用劑量:曲妥珠單抗初次負(fù)荷量8mg/kg,之后每3周6mg/kg。

    不良反應(yīng):主要包括心肌毒性、輸液反應(yīng)、血液學(xué)毒性和肺毒性等。因此在首次輸注時需嚴(yán)密監(jiān)測輸液反應(yīng),并在治療期間密切監(jiān)測左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

    阿帕替尼為一種小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑,可抑制腫瘤血管生成。適用于既往至少接受過兩種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者[13-14]。

    使用劑量:推薦劑量850mg,qd。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn),可適當(dāng)降低劑量,最佳劑量仍在探索中。

    不良反應(yīng):血壓升高、蛋白尿、手足綜合征、出血、心臟毒性和肝臟毒性等。治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測出血風(fēng)險、心電圖和心臟功能、肝臟功能等。

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