第二章 食管癌

第二章 食管癌

第一節(jié) 概述

一、 發(fā)病情況

食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。其主要病因包括吸煙、飲酒、對食管造成損傷的慢性刺激及環(huán)境因素、致癌性亞硝胺及其前體物、某些真菌及其毒素等飲食因素以及癌前疾病，如慢性食管炎、Barrett食管、食管白斑病、憩室、食管失弛緩癥、食管良性狹窄等［1］。食管癌的發(fā)病率男性較女性患者高［2］，近年來最新資料顯示中國不論是城市還是農(nóng)村仍是世界食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國家［3］。組織學類型上，我國以鱗狀細胞癌為主，占90%以上，而美國和歐洲的腺癌已超過鱗狀細胞癌，占70%以上。

二、 診斷和分期

（一） 臨床診斷

吞咽食物時有哽噎感、異物感、胸骨后疼痛等應高度警惕食管癌，特別是處于食管癌高發(fā)區(qū)、年齡在45歲以上、有吸煙飲酒史、腫瘤家族史或有癌前疾病或癌前病變者，應盡快進行相應檢查。而出現(xiàn)明顯的吞咽困難、聲音嘶啞等，一般提示為進展期食管癌，這些患者可以出現(xiàn)胸痛、咳嗽、發(fā)熱等，后期還有反流、呃逆、嗆咳等癥狀，多與食管癌出現(xiàn)并發(fā)癥有關(guān)，如食管穿孔、胸膜氣管受侵等。多數(shù)食管癌患者無明顯特異陽性體征，依靠內(nèi)鏡檢查、病理檢查定性確診，影像檢查分期診斷，實驗室檢查幫助評估身體狀況和器官功能。

1. 輔助檢查

（1） 內(nèi)鏡檢查：是食管癌診斷中最重要的手段之一，對于食管癌的定性定位診斷和手術(shù)方案的選擇有重要的作用。對擬行手術(shù)治療的患者是必需的常規(guī)檢查項目。有條件的醫(yī)院應積極開展食管超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS），以利于治療前分期，比較治療效果。

（2） 血液生化檢查：對于食管癌，目前無特異性血液生化檢查。食管癌患者血液堿性磷酸酶或血鈣升高考慮骨轉(zhuǎn)移的可能，血液堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶或膽紅素升高考慮肝轉(zhuǎn)移的可能。

（3） 影像學檢查［4］

1） 食管造影檢查：簡單易行，可評估病變位置，長度范圍，有無穿孔、狹窄等，應盡可能采用低張雙對比方法。

2） CT檢查：頸胸部CT檢查主要用于食管癌臨床分期、確定治療方案和治療后隨訪，增強掃描有利于提高診斷準確率。CT能夠觀察腫瘤外侵范圍，可以幫助臨床判斷腫瘤切除的可能性及制訂放療計劃；對已有遠處轉(zhuǎn)移者，可以避免不必要的探查術(shù)。

3） 超聲檢查：主要用于發(fā)現(xiàn)腹部臟器、腹部及頸部淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。

4） MRI和PET-CT：均不作為常規(guī)應用。MRI和PET-CT有助于鑒別放化療后腫瘤未控、復發(fā)和瘢痕組織；PET-CT檢查還能發(fā)現(xiàn)其他部位遠處轉(zhuǎn)移。

（4） 其他檢查：食管拉網(wǎng)細胞學檢查，是高發(fā)區(qū)高危人群篩查食管癌方法，對于陽性病例，仍需行纖維食管鏡檢查進一步定性和定位。

（二） 病理診斷

1. 食管癌的大體分型［5］

（1） 早期食管癌：包括隱伏型、糜爛型、斑塊型和乳頭型。

（2） 中晚期食管癌：包括髓質(zhì)型、蕈傘型、潰瘍型、縮窄型和腔內(nèi)型。

2. 食管癌的組織學分型 鱗狀細胞癌、腺癌（單純腺癌、腺鱗癌、黏液表皮樣癌和腺樣囊性癌）、小細胞癌、未分化癌、癌肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。食管癌以鱗狀細胞癌為主，占90%以上。

3. 基因檢測 食管腺癌治療前應行腫瘤標本的HER2檢測，以指導治療決策。

（三） 分期診斷

目前食管癌的分期采用美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）公布的2010年食管癌國際分期［6］，詳見表2-1、表2-2。

食管癌的國際TNM分期

食管癌TNM分期中T、N、M的定義：

1. T分期標準——原發(fā)腫瘤

Tx：原發(fā)腫瘤不能確定；

T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù)；

Tis：重度不典型增生；

T1：腫瘤侵犯黏膜固有層、黏膜肌層或黏膜下層；

T1a：腫瘤侵犯黏膜固有層或黏膜肌層；

T1b：腫瘤侵犯黏膜下層；

T2：腫瘤侵犯食管肌層；

T3：腫瘤侵犯食管纖維膜；

T4：腫瘤侵犯食管周圍結(jié)構(gòu)；

T4a：腫瘤侵犯胸膜、心包或膈肌，可手術(shù)切除；

T4b： 腫瘤侵犯其他鄰近結(jié)構(gòu)，如主動脈、椎體、氣管等，不能手術(shù)切除。

2. N分期標準——區(qū)域淋巴結(jié)

Nx：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不能確定；

N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

N1：1～2枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

N2：3～6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

N3：≥7枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

注：必須將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目與清掃淋巴結(jié)總數(shù)一并記錄。

3. M分期標準——遠處轉(zhuǎn)移

M0：無遠處轉(zhuǎn)移；

M1：有遠處轉(zhuǎn)移。

4.g分期標準——腫瘤分化程度

Gx：分化程度不能確定；

Gl：高分化癌；

G2：中分化癌；

G3：低分化癌；

G4：未分化癌。

表2-1 食管鱗狀細胞癌及其他非腺癌TNM分期

表2-2 食管腺癌TNM分期

三、 治療原則

食管癌應采取多學科綜合治療原則［7］，應作系統(tǒng)檢查和Karnofsky或ECOG評分等全面評估，即根據(jù)患者的身體狀況，腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨向，有計劃、合理地應用現(xiàn)有的治療手段，為患者確定最佳治療方案，以期最大幅度地根治或提高治愈率，失去根治性治療機會者應積極控制腫瘤，改善患者的生活質(zhì)量，讓食管癌患者最大獲益。

Ⅰ期：首選手術(shù)治療。如心肺功能差或不愿手術(shù)者，可行根治性放療。完全性切除的Ⅰ期食管癌，術(shù)后無須輔助放療或化療。內(nèi)鏡下黏膜切除僅限于黏膜內(nèi)癌，而黏膜下癌應該行標準食管癌切除術(shù)［8］。

Ⅱ期：首選手術(shù)治療。如心肺功能差或不愿手術(shù)者，可行根治性放療。完全性切除的T2～3N0M0食管癌，術(shù)后可以不進行輔助放療或化療。對于完全性切除的T1～2N1M0患者，術(shù)后行輔助放療是否能提高5年生存率仍存爭議。對于食管腺癌，可以選擇術(shù)后輔助化療。對于食管鱗癌，目前尚無足夠證據(jù)支持術(shù)后化療。

Ⅲ期：對于T1～2N2M0、T3N1～2M0和部分T4aN0～2M0（侵及心包、膈肌和胸膜）患者，目前選擇以手術(shù)為主的綜合治療；對于ⅢB和ⅢC的患者，可考慮先行術(shù)前新輔助治療后再手術(shù)，建議采用新輔助放化療（含鉑方案的化療聯(lián)合放射治療），因為研究顯示與單一手術(shù)相比，新輔助放化療可能提高患者的總生存率。與單純手術(shù)相比，術(shù)前化療亦有可能延長該期患者總體生存，術(shù)前化療仍可作為選擇之一；單純術(shù)前放療未能改善總體生存率，但可提高局部控制率和切除率，故對于術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤外侵明顯，外科手術(shù)不易徹底切除的食管癌，通過術(shù)前放療可增加切除率［9］。需要指出的是，上述關(guān)于術(shù)前新輔助放化療、化療或放療的結(jié)論，主要來自歐美國家以腺癌為主的研究資料，是否適合我國食管癌患者以鱗癌為主的臨床實踐，尚有爭議。

對于不能手術(shù)的Ⅲ期患者，目前的標準治療是放射治療或同步放化療（含鉑方案的化療聯(lián)合放射治療）。有條件的醫(yī)院可以開展同步放化療的臨床研究。

對于可手術(shù)的Ⅲ期患者，術(shù)后行輔助放療可能提高5年生存率。對于食管腺癌，可以選擇術(shù)后輔助化療。對于食管鱗癌，目前尚無足夠證據(jù)支持術(shù)后化療，但對于N1～2、腫瘤分化差或有脈管瘤栓的患者可考慮術(shù)后放化療。

Ⅳ期：以姑息治療為主要手段，治療目的是控制腫瘤增長，延長患者生存時間，提高生活質(zhì)量。姑息治療手段主要包括放療、化療、內(nèi)鏡下治療（包括食管擴張、食管支架等治療）、營養(yǎng)支持和止痛等對癥治療。

第二節(jié) 圍手術(shù)期食管癌綜合治療與合理用藥

一、 概況和基本治療原則

手術(shù)治療是食管癌的首選治療方式，對于Ⅰ期和T2～3N0M0的Ⅱ期患者，一旦確診，可以直接考慮手術(shù)切除，根治性手術(shù)切除術(shù)后無須輔助放療或化療。但在臨床，大部分患者就診時，已經(jīng)屬于中晚期，腫瘤外侵和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很常見，對于這些患者，直接進行手術(shù)治療，不但切除率低，而且術(shù)后很容易復發(fā)轉(zhuǎn)移，預后不良。目前多數(shù)研究顯示手術(shù)、放療、化療等有效手段合理結(jié)合起來的綜合治療模式，對局部中晚期食管癌提高療效有積極的作用，并成為專家共識策略。

1. Ⅱ期（T2～3N0M0、T1～2N1M0）食管癌的治療原則 首選手術(shù)治療。完全性切除的T2～3N0M0食管癌，一般術(shù)后無須輔助治療，部分T3N0患者如病變范圍較廣，可以選擇術(shù)前新輔助化療。對于完全性切除的T1～2N1M0患者，術(shù)后行輔助放療可以提高5年生存率。對于食管腺癌，可以選擇術(shù)后輔助化療。對于食管鱗癌，目前尚無足夠的證據(jù)支持術(shù)后輔助化療。對于高危的患者可以考慮術(shù)后輔助化療。

2. Ⅲ期（T1～2N2M0、T3N1～2M0、T4aN0～2M0、T4bN1～3M0）食管癌的治療原則 Ⅲ期食管癌的治療最為復雜，相關(guān)的臨床研究也非常多，雖然臨床達成了一些共識，但仍然存在很多爭議。對于T1～2N2M0、T3N1～2M0和部分T4aN0～2M0（侵及心包、膈肌和胸膜）患者，選擇以新輔助治療（化療、放療和放化療）聯(lián)合手術(shù)以及術(shù)后輔助化療，術(shù)前未放療者選放療或放化療的綜合治療模式，是臨床實踐推薦選擇［10］。

（1） 術(shù)前新輔助治療原則：新輔助化療對降低腫瘤級別、縮小原發(fā)腫瘤體積、控制和消除微小轉(zhuǎn)移灶、評價化療藥物體內(nèi)敏感性、提高手術(shù)切除率及提高術(shù)后長期生存率均有意義，且安全性好，不增加手術(shù)風險，目前推薦超過T2及任何淋巴結(jié)陽性的局部晚期食管鱗癌患者，可考慮行新輔助化療。新輔助放化療的人群應該選擇有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部分期較晚的ⅡB和Ⅲ期的胸段食管鱗癌患者。目前研究證實，術(shù)前放化療可提高5年生存率，有利于降低術(shù)后局部復發(fā)率，且不增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率；同步放化療（CRT）優(yōu)于序貫放化療。

（2） 術(shù)后輔助治療原則：目前有關(guān)食管癌術(shù)后放化療的研究，多為回顧性分析，且樣本量較少，尚缺乏Ⅲ期臨床研究結(jié)果。依據(jù)現(xiàn)有的資料，尚不能完全肯定術(shù)后放化療的價值和獲益人群。較為一致的觀點是，對具有以下高危因素的局部進展期患者，應進行術(shù)后放化療：

1） 外侵嚴重或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者：T3～4N0或TanyN＋；

2） 癌侵及食管肌層的T2N0患者，伴有淋巴管、血管或神經(jīng)浸潤者；

3） 切緣陽性者。

二、 藥物治療選擇

1. 新輔助化療［11］順鉑（DDP）、氟尿嘧啶（5-Fu）為基礎(chǔ)的術(shù)前聯(lián)合化療方案，目前為推薦方案，有效率為40%～58%，病理完全緩解（pCR）率為2.5%～5.0%。隨著紫杉醇（PTX）、多西他賽（TXT）、伊立替康（CPT-11）、奈達鉑等新一代化療藥物的開發(fā)應用，食管癌的新輔助化療方案逐漸增多，目前最常用的化療方案為PTX＋DDP，其客觀有效率優(yōu)于5-FU＋DDP。

（1） PTX＋DDP：PTX 150～175mg/m2，靜脈滴注（3小時），d1，或PTX 70～80mg/m2，靜脈滴注（2～3小時），第d1、d8。DDP，60～75mg/m2，靜脈滴注（1～2小時），d1。每3周重復。

（2） DDP＋5-FU：DDP 60～75mg/m2，靜脈滴注（1小時），d1～d5。5-FU 750mg/m2，持續(xù)靜脈泵入（24小時），d1～d5。每3周重復。

（3） CPT-11＋DDP：CPT-11120～135mg/m2，靜脈滴注（＞1.5小時），d1。DDP 60mg/m2，靜脈滴注（1～2小時），d1。每3周重復。

2. 新輔助放化療［12-13］新輔助放化療的人群應該選擇T1bN＋、T2～4aNany（＋表示有，－表示無）食管癌患者，尤其是鱗癌患者，在開始治療前建議進行多學科專家（MDT）討論，開展以外科為主導的術(shù)前新輔助放化療研究。2012年CROSS研究結(jié)果顯示，T1N1、T2～3N0～1（第六版分期）（表2-1，表2-2）食管癌患者（23%為鱗癌），術(shù)前放化療＋手術(shù)組較單純手術(shù)組明顯提高患者的5年生存率（47% vs. 34%，P＝0.003），增加R0切除率（92% vs. 69%，P＞0.001），且不增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率（4% vs. 4%，P＝0.70）。而2014年FFCD9901研究結(jié)果顯示，Ⅰ～Ⅱ期（T1～2N0～1或T3N0，第六版分期）胸段食管癌患者（70.3%為鱗癌）術(shù)前放化療＋手術(shù)組與單純手術(shù)組的3年生存率無統(tǒng)計學差異（47.5% vs. 53.0%，P＝0.94），術(shù)前放化療組與單純手術(shù)組的根治性（R0）切除率無統(tǒng)計學差異（93.8% vs. 92.1%，P＝0.749），術(shù)前同期放化療組獲得了33%的pCR率。術(shù)前同期放化療的主要作用可能是通過使腫瘤降期獲得更高的R0切除率，從而改善局部控制率，提高長期生存率，而對于病灶根治性切除沒有困難的早中期食管癌，術(shù)前同期放化療究竟有多少益處，仍然需要通過針對性的進一步臨床研究來加以解決。另外放療在下段食管病變時對肺的毒副作用較小，心臟毒性又可以通過先進的放療技術(shù)（調(diào)強放療或質(zhì)子放療）進一步降低，因此可能使下段食管癌患者更多受益，而對胸中上段食管癌的病例采用何種誘導治療模式值得進一步研究。

目前對于Ⅲ期食管癌患者推薦鉑類為基礎(chǔ)的化療術(shù)前同步放療（紫杉醇/順鉑或卡鉑，氟尿嘧啶/順鉑），放療劑量推薦41.4～50.4gy/23～28次。

3. 根治性放化療和術(shù)后輔助放化療 有臨床研究顯示頸段食管癌患者，根治性放化療與手術(shù)比較，生存期相似，所以頸段食管癌或其他T1bN＋、T2－T4aN0－N＋食管癌患者不宜手術(shù)或拒絕手術(shù)者，應全面評估患者年齡、身體狀況、肺功能等，進行根治性放化療，放療劑量推薦50～60gy/25～33次，推薦鉑類為基礎(chǔ)的根治性同步放化療（氟尿嘧啶/順鉑，紫杉醇/順鉑或卡鉑）［14］。對于術(shù)前未接受放療的患者，R1切除術(shù)后或局部復發(fā)風險高的患者應行輔助放化療，放療劑量及化療藥物可參考根治性放化療。

20世紀90年代后的4個隨機試驗比較了術(shù)后放療與單純手術(shù)的療效，結(jié)果4個試驗的局部復發(fā)率都顯著下降，僅1個試驗結(jié)果表明術(shù)后放療對生存有益。其中肖澤芬等［15］的研究結(jié)果顯示，單純手術(shù)組與術(shù)后放療組相比，術(shù)后淋巴結(jié)陽性者5年生存率分別為14.7%和29.2%（P＝0.0692），TNM分期為Ⅲ期者5年生存率分別為13.1%和35.1%（P＝0.0027），兩組局部復發(fā)率分別為25%和16.2%（P＝0.0015），說明術(shù)后放療對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性者和Ⅲ期患者有益，而對淋巴結(jié)陰性或Ⅰ、Ⅱ期患者生存率提高并無明顯優(yōu)勢。因為食管癌術(shù)后放療的隨機研究不多，依據(jù)現(xiàn)有的資料，尚不能完全肯定術(shù)后放療的價值和獲益人群。目前較為一致的觀點是，對有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤浸潤較深者，采用術(shù)后放療模式可能較為合理。

4. 術(shù)后輔助化療 如患者未接受術(shù)前放化療，則推薦以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療或化療；如術(shù)前曾接受化療或放療患者，術(shù)后根據(jù)癌殘留程度判斷術(shù)前化療或放化療的有效性，再決定使用原治療方案或更換新方案進行術(shù)后輔助化療。一般手術(shù)后3～4周開始術(shù)后輔助化療?；煼桨付嘤肈DP±CF＋5-FU或DDP＋PTX（或TXT），一般用4～6周期。其間如術(shù)前未行放療，可以做術(shù)后放化療。

三、 評估與調(diào)整

新輔助化療2周期后，進行療效評估，對于適合手術(shù)的患者間歇3～6周，即可行手術(shù)治療。新輔助放化療結(jié)束4周內(nèi)評估療效，6周后適合的病例進行手術(shù)。術(shù)后化療一般進行4～6周期，每3個月進行病情評估。評估方法主要是胸部增強CT、上消化道造影及頸部和腹部超聲或CT。

應該注意的是，新輔助治療有可能錯過切除局部病灶的最佳時機，尤其是治療失敗后造成轉(zhuǎn)移范圍擴大。因此建議：治療前多學科討論非常重要；治療中及時評估，及時采取干預措施；治療中再次評估及伴隨多學科討論，及時調(diào)整治療方案，才能使患者得到最大利益。

第三節(jié) 晚期食管癌姑息一線治療規(guī)范用藥

一、 適應證和禁忌證

1. 適應證 不能手術(shù)切除的、轉(zhuǎn)移、復發(fā)或姑息性切除術(shù)后的食管癌?；熌康臑檠舆t病變的發(fā)展，減少患者癥狀，提高生存質(zhì)量，延長存活時間。

2. 禁忌證

（1） KPS＜60或ECOG＞2的食管癌患者不宜進行化療。

（2） 白細胞少于3.0×109/L、中性粒細胞少于1.5×109/L、血小板少于75×1010/L、紅細胞少于2×1012/L、血紅蛋白低于8.0g/dL的食管癌患者原則上不宜化療。

（3） 肝腎功能異常，其實驗室指標超過正常上限的2倍，嚴重的低蛋白血癥，白蛋白低于30g/L，或有穿孔、梗阻等嚴重并發(fā)癥和感染發(fā)熱者不宜化療。

二、 常用藥物和方案

我國食管癌以鱗癌為主，而歐美國家食管癌以腺癌為主，這導致治療藥物選擇并不相同。可根據(jù)PS評分、伴隨疾病及毒副反應譜選擇適合藥物及組合方案。食管鱗癌常用的系統(tǒng)化療藥物包括：氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他濱、奧沙利鉑、順鉑、多西他賽、紫杉醇、伊立替康等?；煼桨赴▎嗡?、兩藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合方案。

1. 對體力狀態(tài)差、高齡患者，考慮采用單藥化療。

（1） 紫杉醇單藥：紫杉醇60～80mg/m2iv，d1、d8、d15，每4周重復［16］。

（2） 多西他賽單藥：多西他賽60～75mg/m2iv，d1，每3周重復［17］。

2. 兩藥方案

（1） 順鉑＋5-FU：5-FU 1000mg/（m2·d），d1～5。DDP 60～80mg/m2，d1。每3周重復［18］。

（2） 紫杉醇聯(lián)合DDP：紫杉醇150～175mg/m2，civ 24小時，d1。DDP 60～75mg/m2，d1或d2。每21天重復［19］。

（3） 伊立替康聯(lián)合5-FU：5-FU 2000～2400mg/（m2·d），civ 48小時，可以聯(lián)合亞葉酸鈣100～300mg/m2， d1。伊立替康：180mg/m2，d1。每2周重復1次［20］。

（4） 多西他賽＋順鉑：多西他賽60～75mg/m2，d1，或多西他賽30～35mg/m2，d1、d2。順鉑60～80mg/m2，d1。每3周重復［21-22］。

（5） 卡培他濱聯(lián)合紫杉醇：卡培他濱1000mg/m2，bid，d1～d14，休7天。紫杉醇80mg/m2，d1、d8。每3周重復［23］。

（6） 卡培他濱聯(lián)合順鉑：卡培他濱825～1000mg/m2，bid，d1～d14，休7天。順鉑75mg/m2，d1。每3周重復［24］。

（7） 卡培他濱聯(lián)合多西他賽：卡培他濱825～1000mg/m2，bid，d1～d14，休7天。多西他賽60mg/m2，d1。每3周重復。

（8） 卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑：卡培他濱1000mg/m2，bid，d1～d14，休7天。奧沙利鉑100～130mg/m2，d1。每3周重復［25］。

（9） mFOLFOX6：5-FU 400mg/m2，推注d1；2400mg/m2，civ 46小時。亞葉酸鈣400mg/m2，2小時，d1。奧沙利鉑85～100mg/m2，dl。每2周重復［26］。

3. 三藥方案（適應于食管腺癌）

（1） ECF及其改良方案

1） ECF方案：表柔比星50mg/m2，每3周1次。順鉑60mg/m2，每3周1次。5-FU 200mg/（m2·d），持續(xù)靜脈滴注，qd。每3周重復。

2） EOF方案：表柔比星50mg/m2，每3周1次。奧沙利鉑130mg/m2，每3周1次。5-FU 200mg/（m2·d），持續(xù)靜脈滴注，qd。每3周重復。

3） ECX方案：卡培他濱625mg/m2，bid，d1～d14，休7天，每3周重復。表柔比星50mg/m2，每3周1次。順鉑60mg/m2，每3周1次。每3周重復。

4） EOX方案：卡培他濱625mg/m2，bid，d1～d14，休7天。表柔比星50mg/m2，每3周1次。奧沙利鉑130mg/m2，每3周1次。每3周重復。

（2） 多西他賽聯(lián)合順鉑及5-FU（DCF）：多西他賽60mg/m2，靜脈滴注1小時，d1。順鉑60mg/m2， d1。5-FU 800mg/（m2·d），d1～d5。每3～4周重復［27］。

4. 方案調(diào)整原則 在化療中如出現(xiàn)以下情況應考慮停藥或更換方案。

（1） 治療2周期后病變進展，或在化療周期的休息期中再度惡化者，應停止原方案，酌情選用其他方案；

（2） 化療不良反應達3～4級或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，對患者生命有明顯威脅時，應停藥，下次治療時劑量調(diào)整或改用其他方案。

第四節(jié) 晚期食管癌姑息二線治療規(guī)范用藥

食管腺癌的二線化療方案主要參考胃和胃食管結(jié)合部腺癌的治療。首選紫杉醇或伊立替康單藥，也可選擇紫杉醇或伊立替康與其他藥物如順鉑或卡培他濱、氟尿嘧啶組成的聯(lián)合方案。

而對于食管鱗癌，目前缺乏標準的二線化療方案。

對于一線鉑類和氟尿嘧啶類藥物失敗的食管鱗癌，可采用含紫杉醇或多西他賽的方案。而對于一線鉑類聯(lián)合紫杉烷類藥物失敗的患者，二線可考慮采用含氟尿嘧啶類藥物的方案。

1. 單藥方案

（1） 紫杉醇80mg/m2，ivgtt，d1、d8，21天為一周期。

（2） 多西他賽75mg/m2，ivgtt，d1，21天為一周期。

（3） 伊立替康150～180mg/m2，ivgtt，d1，14天為一周期。

2. 聯(lián)合方案

（1） 伊立替康聯(lián)合5-FU：伊立替康180mg/m2iv，d1。亞葉酸鈣400mg/m2iv，d1。5-FU 400mg/m2iv，d1，或5-FU 1200mg/m2，civ 24小時，d1、d2。21天為一周期。

（2） 伊立替康聯(lián)合順鉑：伊立替康120mg/m2，iv，d1。順鉑120mg/m2，iv，d1。21天為一周期。

（3） 奈達鉑聯(lián)合多西他賽：奈達鉑80mg/m2，iv，d2。多西他賽70mg/m2，iv，d1。21天為一周期。

（4） 紫杉醇聯(lián)合卡培他濱［17］：紫杉醇80mg/m2，iv，d1、d8。卡培他濱1000mg/m2，po bid或iv，d1～d14。21天為一周期。

第五節(jié) 食管癌的靶向治療

一、 食管腺癌

1. 靶向治療主要按照胃腺癌來進行，如果HER2陽性，建議加用曲妥珠單抗治療。ToGA研究顯示［28］，聯(lián)合化療組相比于單純化療組可以明顯延長晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌的生存期，因此它被批準用于晚期HER2陽性的胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療。

2. 阿帕替尼是全球第一個在晚期胃及胃食管交界腺癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，用于晚期化療藥物耐藥后的二線后治療，可明顯延長生存期。該藥的Ⅲ期試驗結(jié)果顯示阿帕替尼可將有統(tǒng)計學意義的OS提高55天，該藥為口服制劑，可以作為胃食管交界腺癌的三線及以上治療藥物［29］。

二、 食管鱗癌

針對EGFR的靶向治療

EGFR介導的信號通路可以促進腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤細胞的凋亡，食管癌的EGFR表達率為30%～90%，鱗癌高于腺癌，尼妥珠單抗是全球第一個以EGFR為靶點的人源化單抗藥物。目前國內(nèi)的適應證是與放療聯(lián)合用于治療表皮生長因子受體陽性表達的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。治療食管癌的Ⅱ期臨床研究中，尼妥珠單抗聯(lián)合化療相比單純化療可以使晚期食管鱗癌的治療有效率提高20%，且安全性和耐受性良好，Ⅲ期臨床研究正在進行中。針對EGFR胞內(nèi)區(qū)的小分子EGFR-TKI包括吉非替尼［30］、厄洛替尼、?？颂婺?，一些小型報道在二線治療EGFR過表達或EGFR基因擴增的晚期食管癌患者中尚沒有確切證據(jù)證明有效。

目前國內(nèi)針對食管癌的其他靶點藥物研究主要還有HER2/neu單抗、CDK抑制劑等，到目前為止在食管癌中只是有初步的研究數(shù)據(jù)報道，具體的臨床療效缺乏充足臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。利用分子標志物篩選出潛在獲益人群是個體化應用靶向藥物的前提，食管癌的靶向藥物研究目前均處于探索階段，臨床上晚期食管鱗癌患者的靶向藥物選擇尚無大規(guī)模臨床Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)的支持。

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