兒童膿毒癥致多器官功能不全綜合征的臨床分析

閆小紅， 劉淑霞， 劉云， 李宗尚

臨床研究

兒童膿毒癥致多器官功能不全綜合征的臨床分析

閆小紅， 劉淑霞， 劉云， 李宗尚

目的了解兒童膿毒癥致多器官功能不全綜合征(MODS)的臨床特點(diǎn)及其對(duì)預(yù)后的影響。方法2011年8月至2016年6月禹州市人民醫(yī)院PICU病房收治膿毒癥患兒204例，分析其累及器官的情況，隨訪終點(diǎn)事件(90 d死亡或難免死亡)，行趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)、多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸和Kaplan-Meier法生存分析。結(jié)果(1)204例膿毒癥患兒共發(fā)生MODS者83例，發(fā)生率40.69%(95%CI：33.89%～47.48%)；不同年齡患兒的MODS發(fā)生率分別是：2 d至1個(gè)月68.75%(11/16)，>1個(gè)月至1歲55.10%(27/49)，>1～5歲39.62%(21/53)，>5～12歲32.61%(15/46)，>12～17歲22.50%(9/40)，隨著年齡的增大MODS的發(fā)生率逐漸降低(P<0.05)。(2)累及器官的頻次依次是肺61例(29.90%)、心52例(25.49%)、血液41例(20.10%)、神經(jīng)36例(17.65%)、胃腸19例(9.31%)和腎12例(5.88%)。發(fā)生2個(gè)、3個(gè)、≥4個(gè)器官功能不全者分別為19例(22.89%)、46例(55.42%)和18例(21.69%)。(3)無MODS、2個(gè)、3個(gè)和≥4個(gè)器官功能不全患兒的90 d生存率分別是87.6%、63.2%、41.3%和11.1%，Log Rank(Mantel-Cox)檢驗(yàn)，χ2=92.59，P=0.000。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸校正了年齡、氧合指數(shù)等混雜因素的干擾后，MODS仍然是影響患兒預(yù)后的顯著因素，MODS的HR=2.573，6.579，12.699，P<0.05。結(jié)論低齡兒童是膿毒癥并發(fā)MODS的高危人群，最易受累的靶器官是肺臟、心臟和血液。MODS獨(dú)立影響患兒90 d生存率，早期監(jiān)測(cè)和預(yù)防MODS，切斷MODS惡性循環(huán)，可望改善患兒預(yù)后。

膿毒癥； 多器官功能不全； 預(yù)后； 兒童

兒童膿毒癥是因各種病原微生物侵入循環(huán)血液并生長繁殖產(chǎn)生毒素引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征[1]。機(jī)體因感染、毒素、病損、炎癥、休克等多重打擊，導(dǎo)致氣體的交換和運(yùn)輸障礙，各組織器官因缺氧而受損，若未能及時(shí)得到改善，形成多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。并發(fā)MODS的膿毒癥患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加4.732倍[2]。對(duì)膿毒癥的器官損害情況進(jìn)行分析，有利于提高對(duì)膿毒癥的早期認(rèn)識(shí)，并為治療和預(yù)后評(píng)估提供決策依據(jù)，防止膿毒癥進(jìn)展惡化，降低病死率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年8月至2016年6月禹州市人民醫(yī)院PICU病房收治膿毒癥患兒204例，其中男115例，女89例；年齡2 d至17歲，其中2 d至1個(gè)月16例，>1個(gè)月至1歲49例，>1～5歲53例，>5～12歲46例，>12～17歲40例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥、膿毒性休克診斷參照文獻(xiàn)[3-4]標(biāo)準(zhǔn)，MODS診斷參照文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)。確診膿毒癥24 h后呈序貫性出現(xiàn)≥2個(gè)器官系統(tǒng)功能障礙致內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)態(tài)者認(rèn)定為MODS。以心、腦、肺、腎、胃腸、血液6個(gè)器官系統(tǒng)為代表，統(tǒng)計(jì)是否并發(fā)MODS及累及器官的數(shù)目。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合膿毒癥、膿毒性休克、MODS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡2 d至17歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有心、肺、肝、腎功能不全、凝血機(jī)能障礙、免疫缺陷疾病者。

1.5 治療情況 (1)連續(xù)監(jiān)測(cè)生命體征(體溫、脈搏、呼吸、血壓、心率、心律、指脈氧分壓、意識(shí)等)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和病原微生物培養(yǎng)結(jié)果選擇敏感抗生素以控制感染。(2)對(duì)癥治療，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。補(bǔ)充水、葡萄糖、脂肪乳、氨基酸、維生素等以維持水電解質(zhì)及酸堿平衡。條件許可者輸注白蛋白和丙種球蛋白。(3)臟器功能支持治療。彌漫性血管內(nèi)凝血者給予血漿、肝素以改善微循環(huán)；血小板減少者補(bǔ)充血小板至正常值；少尿或無尿患兒行持續(xù)性透析；急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患兒行機(jī)械輔助通氣等。

1.6 觀察指標(biāo) (1)生命體征：入PICU時(shí)體溫、收縮壓、舒張壓。(2)血病原菌培養(yǎng)：分為G+菌、G-菌、混合感染。(3)小兒危重病例評(píng)分、Glasgow昏迷評(píng)分。(4)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血清白蛋白、空腹血糖、高敏C反應(yīng)蛋白、血清乳酸值、肌酐、總膽紅素、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。(5)是否機(jī)械通氣輔助治療、是否應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑、血管活性藥物等。(6)是否并發(fā)膿毒性休克。

1.7 隨訪與終點(diǎn)事件 所有患兒隨訪至死亡或發(fā)病后90 d，以確診膿毒癥為起點(diǎn)，因膿毒癥死亡或不可避免的死亡(自動(dòng)放棄治療)為終點(diǎn)事件。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，MODS發(fā)生率描述95%可信限(95%CI)，不同年齡及性別兒童的MODS發(fā)生率比較采用趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)和Pearsonχ2檢驗(yàn)，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸校正混雜因素的干擾，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log Rank法檢驗(yàn)生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡、性別膿毒癥患兒的MODS發(fā)生率比較 204例膿毒癥患兒共發(fā)生MODS 83例，發(fā)生率40.69%(95%CI：33.89%～47.48%)。隨著年齡的增大MODS的發(fā)生率逐漸降低(χ2=15.70，P<0.05)，見表1。男、女膿毒癥患兒的MODS發(fā)生率分別是44.35%(51/115)和35.96%(32/89)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.46，P=0.226)。

表1 不同年齡膿毒癥患兒的MODS發(fā)生率比較

2.2 器官功能不全發(fā)生率 累及靶器官的頻次依次是肺61例(29.90%)、心52例(25.49%)、血液41例(20.10%)、神經(jīng)36例(17.65%)、胃腸19例(9.31%)和腎12例(5.88%)。83例MODS患兒中，2個(gè)、3個(gè)、≥4個(gè)器官功能不全者分別為19例(22.89%)、46例(55.42%)和18例(21.69%)。

2.3 生存分析 截止隨訪結(jié)束，共65例患兒死亡或難免死亡，無MODS、2個(gè)、3個(gè)和≥4個(gè)器官功能不全患兒的90 d累計(jì)生存率分別是87.6%、63.2%、41.3%和11.1%(Kaplan-Meier法)。Log Rank(Mantel-Cox)檢驗(yàn)，χ2=92.59，P=0.000，見圖1。

圖1 不同數(shù)目器官功能不全的累計(jì)生存曲線

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，在校正了年齡、PaO2/FiO2、機(jī)械通氣時(shí)間、小兒危重病例評(píng)分、膿毒性休克、血小板等混雜因素的干擾后，MODS仍然是影響患兒預(yù)后的顯著因素，HR=2.573，6.579，12.699，P=0.044，0.000，0.000，見表2。

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道膿毒癥患兒的MODS發(fā)生率為18.3%～50%[6-8]。本院PICU病房膿毒癥患兒的MODS總發(fā)生率為40.69%，不同年齡段患兒的MODS發(fā)生率分別是：2 d至1個(gè)月68.75%，>1個(gè)月至1歲55.10%，>1～5歲39.62%，>5～12 歲32.61%，>12～17歲22.50%，提示膿毒癥具有較高的MODS發(fā)生率，且具有年齡差異，低齡兒童是膿毒癥并發(fā)MODS的高危群體[9]。兒童年齡代表著器官發(fā)育成熟的程度，兒童年齡越小，器官系統(tǒng)生理功能越不健全[10]，對(duì)各種傷害性刺激的應(yīng)激能力越低，易并發(fā)MODS。此外，低齡兒童機(jī)體反應(yīng)差，發(fā)生MODS的癥狀不如年長兒典型，表現(xiàn)形式亦多種多樣[11]，給觀察和治療帶來困難，至臨床癥狀明顯、能被確認(rèn)MODS時(shí)，往往病情已較重。故臨床上當(dāng)患兒出現(xiàn)體溫、呼吸、血壓、黃疸、末梢循環(huán)和神志狀態(tài)改變時(shí)應(yīng)高度警惕MODS的可能。膿毒癥累及器官十分范圍廣，本研究單個(gè)受累器官的頻次順序?yàn)榉?、心、血液、腦、胃腸和腎。提示肺臟是膿毒癥最易受累的靶器官[12-13]，其次是心臟和血液，這與相關(guān)的報(bào)到相同[14-15]。膿毒癥引起大量釋放的炎性細(xì)胞首先侵襲肺臟[16]，并引發(fā)急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征，導(dǎo)致頑固性的氣體交換障礙，出現(xiàn)低氧血癥和二氧化碳潴留，序貫引起或加速其他器官衰竭。膿毒癥患兒并心肌損傷的發(fā)生率可高達(dá)44.7%[17]，本資料有52例(25.49%)患兒并發(fā)心功能不全，說明膿毒癥患兒存在較高的心肌損傷發(fā)生率。心肌損傷的可能機(jī)制是細(xì)菌內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)直接引起的心肌損傷和心肌缺血缺氧導(dǎo)致的再灌注損傷。心功能不全難以保證正常的氧供，進(jìn)一步加重受損器官灌注失調(diào)，從而增加病死的風(fēng)險(xiǎn)[18]。本資料占20.10%患兒出現(xiàn)血液系統(tǒng)功能紊亂(凝血與纖溶失衡)，在累及器官頻次中居第3位。過去認(rèn)為彌漫性血管內(nèi)凝血是膿毒癥晚期的并發(fā)癥，而近期的動(dòng)物及臨床研究證實(shí)凝血系統(tǒng)紊亂貫穿于膿毒癥整個(gè)病理過程。在內(nèi)毒素及炎癥介質(zhì)的作用下， 通過組織因子途徑促進(jìn)凝血系統(tǒng)活化，血小板凝聚反應(yīng)又促使白細(xì)胞聚集活化，加重炎癥反應(yīng)和血管損傷[19]。一項(xiàng)對(duì)232例膿毒癥患者的研究顯示，膿毒癥并發(fā)腦功能不全(又稱膿毒癥相關(guān)性腦病)的發(fā)生率為17.7%[20]。本研究204例患兒中有36例(17.65%)并發(fā)神經(jīng)功能不全，居第4位，與上述結(jié)果近似。膿毒癥相關(guān)性腦病發(fā)病可能涉及神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、微循環(huán)障礙、血腦屏障、神經(jīng)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、凋亡等，膿毒癥相關(guān)性腦病的發(fā)生會(huì)增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)[21]，部分幸存患兒出現(xiàn)長期的認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[22]。胃腸道可能是MODS的啟動(dòng)器官，在MODS的發(fā)生發(fā)展過程中起著“樞紐”作用[23]。膿毒癥患兒易發(fā)生休克，機(jī)體首先犧牲腸道血流量為保證心、腦等重要臟器的血供，胃腸道黏膜因缺血缺氧出現(xiàn)糜爛、潰瘍、出血等，腸黏膜受損又可造成內(nèi)毒素吸收和腸腔內(nèi)病原菌移位，從而形成惡性循環(huán)。有文獻(xiàn)報(bào)道膿毒癥患兒的急性腎功能損傷發(fā)病率分別為19.15%～30%[24]，大約50%的急性腎功能損傷是繼發(fā)于膿毒癥[25]。并發(fā)急性腎功能損傷的機(jī)制是多因素的，異常的微循環(huán)功能[26]、細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素1等)、氧化應(yīng)激等參與了急性腎功能損傷的發(fā)生發(fā)展。

表2 影響膿毒癥患兒90 d生存的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果

注：*以無MODS為參照水平。

MODS是一種序貫性損傷，多種衰竭器官之間的互交作用又會(huì)彼此加重臟器的損傷，惡性循環(huán)，最終造成不可逆的結(jié)局。院內(nèi)病死率為9.88%，總病死率達(dá)22.22%[27]。功能衰竭器官數(shù)目是膿毒癥患兒預(yù)后的重要指標(biāo)[28]，王菲等[6]報(bào)道，膿毒癥累及2個(gè)、3個(gè)及3個(gè)以上器官的MODS患兒病死率分別為11.1%、41.7%和71.4%。彭春燕等[29]研究表明每增加1個(gè)器官功能不全，死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加1.44倍。本文Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果過也證明了MODS是影響患兒預(yù)后的獨(dú)立因素，且隨著功能不全器官數(shù)的增多，患兒90 d生存率逐漸降低。無MODS、2個(gè)、3個(gè)、≥4個(gè)器官功能不全患兒的90 d生存率分別是87.6%、63.2%、41.3%和11.1%。因此，治療過程中應(yīng)確立整體觀念，除了積極支持治療已發(fā)生衰竭的器官外，還應(yīng)兼顧未衰竭器官的早期監(jiān)測(cè)[30-31]，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的器官損傷，并建立肺臟、心臟、血液、腦、胃腸、腎臟等保護(hù)性治療策略，預(yù)防MODS進(jìn)展惡化，提高生存率。

總之，膿毒癥可發(fā)展為MODS，低齡兒童是膿毒癥并發(fā)MODS的高危人群，最易受累的靶器官是肺臟、心臟和血液。MODS是膿毒癥患兒死亡的獨(dú)立因素，在處理原發(fā)病的同時(shí)，應(yīng)及早檢測(cè)并采取臟器保護(hù)措施，最大限度改善患兒預(yù)后。

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Clinicalanalysisofmultipleorgandysfunctionsyndromecausedbysepsisinchildren

YANXiaohong，LIUShuxia，LIUYun，LIZongshang.

DepartmentofPediatrics，YuzhouPeople'sHospital，Yuzhou461670，China

ObjectiveTo understand the clinical characteristics and prognosis of multiple organ dysfunction syndrome(MODS) caused by sepsis in children.MethodsThis study included 204 children with sepsis hospitalized to PICU in Yuzhou People's Hospital from August 2011 to June 2016，and their involved organs were analyzed; the end-point events(90d death or inevitable death) were followed up.Trend Chi-square test，multiple Cox proportional hazards regression and survival analysis (Kaplan-Meier methods) were performed.Results(1)The incidence of MODS was 83 cases[40.69%(95%CI：33.89%-47.48%)] in 204 children with sepsis. The incidence rate of MODS was 68.75%(11/16)，55.10%(27/49)，39.62%(21/53)，32.61%(15/46) and 22.50%(9/40) for the children at the age of 2 d to 1 month，>1 month to 1 year，>1 to 5 years，>5 to 12 years and >12 to 17 years，with significant differences among children at different ages(P<0.05).(2)The frequency order of involved organs were lung(61 cases，29.90%)，heart(52 cases，25.49%)，blood system(41 cases，20.10%)，nervous system(36 cases，17.65%)，gastrointestinal tract(19 cases，9.31%) and kidney(12 cases，5.88%).The incidence of dysfunction in 2，3 and ≥4 organs was 19 cases(22.89%)，46 cases(55.42%) and 18 cases(21.69%)，respectively.(3)The 90d survival rate of the children with non-MODS，2-，3- and ≥4- organ dysfunction were 87.6%，63.2%，41.3% and 11.1%，respectively，χ2=92.59，P=0.000.After adjusting for age，oxygenation index，etc，multiple Cox proportional hazards regression showed that MODS was an independent factor of prognosis，HR=2.573，6.579，12.699，P<0.05.ConclusionYoung children are the high-risk population of MODS caused by sepsis. The main dysfunctional organs were lung，heart and blood system. MODS are the independent factors influencing the 90d survival rate of children with sepsis. Early detection，prevention and cutting off the transmission vicious circle of MODS are important to improve the outcome of child patients.

Sepsis； Multiple organ dysfunction； Prognosis； Children

461670 河南 禹州，禹州市人民醫(yī)院兒科

閆小紅(1968-)，女，副主任醫(yī)師。研究方向：兒科感染性疾病的診治

閆小紅，E-mail：13700897781@163.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.03.017

R725.9

A

1674-3865(2017)03-0236-05

2016-09-24)

(本文編輯：劉穎)