血塞通注射液臨床安全性評價及風險評估

廣西梧州市工人醫(yī)院（543000）黎濤 奉濤

廣西梧州食品藥品檢驗所（543002）林昊 陳學松

血塞通注射液為五加科植物三七的蘆頭經(jīng)加工制成的三七總皂苷配制成的滅菌水溶液，主要成分為三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rd，能“活血袪瘀，通脈活絡”，適用于中風偏癱，瘀血阻絡證，廣泛用于瘀血阻絡證的各種疾病的治療，如腦梗塞、腦栓塞、冠心病、視網(wǎng)膜缺血性病變等。近年來，血塞通注射液的臨床應用范圍不斷擴大，廣泛用于各類疾病的治療，隨著使用的增多，不良反應的報告也日益增多，為評估其臨床使用的安全性，控制風險，本文對1366例報告的血塞通注射液不良反應或事件進行統(tǒng)計分析，總結(jié)風險控制策略，指導臨床安全合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源 1366例血塞通注射液ADR/ADE病例報告均來自2011～2014年廣西省藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，剔除描述不清者。

1.2 方法 本研究為回顧性研究，對數(shù)據(jù)庫中所有患者的ADR所涉及的患者年齡、性別、原患疾病、臨床表現(xiàn)、藥品用量、藥品種類及劑型、不良反應史及合并病史情況進行綜合分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 1366例報告均為首次報告病例，新的不良反應385例，其中嚴重反應41例，占3.00%，一般反應1325例，占97.00%；嚴重不良反應中危及生命的不良反應31例，占75.61%，導致住院或住院時間延長者10例，占24.39%。

2.2 性別與年齡分布 1366例ADR/ADE 報告中，男性652例（47.73%），女性714例（52.27%），男女比例為0.91:1。其中，50歲以上的患者923例，占67.57%，年齡最大的99歲，最小的3個月（見附表1）。

2.3 用藥劑量 1366例報告中，均為靜脈滴注，超出說明書用藥劑量共187例，占13.69%（見附表2）。

2.4 原發(fā)疾病分布情況 1366例報告中，原患疾病以循環(huán)系統(tǒng)疾病最多，共780例，占總數(shù)的45.27%，主要包括腦梗塞、高血壓病、腦供血不足、冠心病等疾病；肌肉、骨骼及結(jié)締組織疾病位列第二，共433例，占25.13%，其次為神經(jīng)系統(tǒng)（8.71%）（見附表3）。

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 1366例報告的不良反應累及多個系統(tǒng)、器官，主要以皮膚及其附件損害為主，共958例，占44.62%，其次為全身損害（22.82%）、心血管系統(tǒng)損害（10.20%）（見附表4）。

2.6 藥品種類及劑型 1366例不良反應報告中，注射用血塞通（76.72%）較血塞通注射液（23.28）不良反應率高；粉針劑（65.45%）較注射劑（34.55）不良反應率高（見附表5）。

2.7 不良反應病史 1366例不良反應報告中，既往有不良反應病史者30例，占2.20%，既往存在家族不良反應史者1例，占0.07%（見附表6）。

2.8 合并病史情況 1366例報告中合并有意義情況的病例132例，占9.66%，其中以合并吸煙者最高，占34.85%，其次為合并飲酒（19.70%）（見附表7）。

3 討論

3.1 血塞通注射液安全性及風險特點分析

3.1.1 不良反應的基本特點 研究發(fā)現(xiàn)1366例報告中，嚴重反應41例，占3.00%，嚴重不良反應中危及生命的不良反應31例，占75.61%，比例較高，一旦發(fā)生嚴重不良反應，幾乎均直接危及生命，危害極大，需警惕嚴重不良反應發(fā)生。

不良反應的性別差異不明顯，可能需進一步大規(guī)模研究。1366例中，50歲以上的923例，占67.57%，為不良反應的主要人群，由于中老年人群心腦血管發(fā)病率較高，因而使用血塞通注射液的頻率較大[1]，同時老年人由于各器官/系統(tǒng)功能及代償能力的衰退，藥物在體內(nèi)的代謝也會發(fā)生相應變化，耐受性更差，敏感性更高，因而發(fā)病率也隨之上升，藥物不良反應發(fā)生率增高[2]。因此，臨床用藥時需加強此類人群的監(jiān)測，防止嚴重不良反應發(fā)生。

附表1 性別與年齡分布

附表2 用藥劑量

附表3 原發(fā)疾病分布情況

附表4 不良反應累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

3.1.2 不良反應與藥品種類、劑型及劑量 ADR發(fā)生率與劑型有一定的關系，本研究發(fā)現(xiàn)，注射用血塞通較血塞通注射液不良反應率高，粉針劑較注射劑不良反應率高，提示臨床上在使用注射用血塞通及粉針劑型時尤其要注意不良反應的發(fā)生。

中藥致ADR/ADE 的病例有60%以上由超劑量用藥引起[3]。本研究中超劑量使用者共187例，占13.69%。藥物在體內(nèi)的的吸收、分布、代謝、排泄在不同年齡、性別、疾病狀態(tài)下，差別顯著，對于耐受力差的中老年人，用藥更需謹慎。因此個體化、規(guī)范、科學、按照規(guī)定劑量給藥，可以提高臨床用藥安全性。

3.1.3 不良反應與臨床表現(xiàn) 本研究發(fā)現(xiàn)，血塞通注射液不良反應主要以皮膚及其附件損害為主，共958例，占44.62%，以皮疹、皮膚瘙癢為其主要表現(xiàn)，其次為全身反應，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱及過敏樣反應，心血管系統(tǒng)反應，以胸悶、心悸為主，與孫長江等[4]的研究結(jié)果一致。血塞通注射液不良反應表現(xiàn)多樣，與中藥注射液成分的復雜性相關，多種成分可作為抗原，引起機體發(fā)生過敏反應。提示我們一方面需繼續(xù)改進工藝，另一方面在輸注過程需做好抗休克、抗過敏準備，及時發(fā)現(xiàn)不良反應，將損害降到最低。

附表5 藥品種類及劑型

附表6 不良反應病史

附表7 合并病史情況

3.1.4 不良反應與既往病史及合并疾病 1366例不良反應報告中，既往有不良反應病史者30例，既往存在家族不良反應史者1例，可見既往存在過敏史者較存在家族不良反應史者不良反應率高。132例合并有意義情況的病例中，吸煙者占34.85%，飲酒者19.70%，吸煙、飲酒可能是不良反應產(chǎn)生的潛在危險因素，對此類患者需加強監(jiān)控，勸其戒煙戒酒，防止不良反應發(fā)生。

3.2 引起不良反應的原因探討

3.2.1 藥物因素 ①藥材質(zhì)量 中藥三七來源豐富，品種不同則質(zhì)量各異，其質(zhì)量易受到多種因素的影響，造成不同批次之間藥物質(zhì)量的差異，進而影響到中藥注射劑的內(nèi)在質(zhì)量及其臨床療效[5]。此外，中藥注射劑的原料具有多樣性，性質(zhì)復雜而活潑，大大提高了藥物不良反應的可能性[6]。摻雜的各種肽類、多糖、蛋白等多種分子物質(zhì)，易與其他組分發(fā)生反應，形成新的抗原，導致機體發(fā)生過敏反應。②制劑技術 中藥注射劑制劑穩(wěn)定性易受物理、化學因素及生產(chǎn)工藝等多種因素影響。其含有的多種有效和無效成分，性質(zhì)復雜，在生產(chǎn)和貯存過程中容易發(fā)生變色、析出微粒或沉淀等反應，影響制劑質(zhì)量。另外，輔料的加入，質(zhì)量控制的難度加大。

中藥注射劑含有多種單體成分，研究起步早，但科研水平低下，缺乏有力基礎研究數(shù)據(jù)作為支撐，質(zhì)量標準低。而現(xiàn)有的質(zhì)量控制標準以一個或幾個有效成分為控制標準，但中藥注射液含多種成分，準確、全面地對中藥注射劑的質(zhì)量進行評價仍有較長一條艱辛的路需要走。

3.2.2 患者因素 患者的多種特質(zhì)，如年齡、性別、種族及病理生理狀態(tài)等，均可影響藥物在體內(nèi)的變化，個體差異造成了藥物反應的差異及體內(nèi)的處置過程的差別。屈健報道[7]，過敏反應通常與藥品質(zhì)量、劑量無關，與過敏體質(zhì)相關，這與本研究一致。另外，小兒及老年患者的藥效閾值變窄，對藥物敏感性和耐受性降低，藥物在體內(nèi)蓄積而引起不良反應[8]。

3.2.3 臨床因素 ①辨證不準 辨證論治是中醫(yī)治病的精髓，強調(diào)對證用藥。使用中藥注射劑最多的西醫(yī)，缺乏中醫(yī)理論的支撐，忽視辨證用藥，只認病而不而識證，甚至完全脫離中醫(yī)理論，生搬硬套，濫用中藥注射液，這種嚴重違背中醫(yī)辨證用藥的做法大大增加了不良反應發(fā)生的概率[9]。②使用不規(guī)范 不按照規(guī)范使用中藥注射劑可引發(fā)系列安全性問題，如超劑量使用、超范圍使用、配伍不當?shù)?。含有多種成分的中藥注射劑，在與其他藥物配伍過程中，易發(fā)生不良反應，而此方面的研究資料較少，需加強此方面的研究。③研究不規(guī)范 臨床前研究中，缺乏科學、合理、系統(tǒng)的實驗及其評價體系。臨床研究中，對藥物的藥效尤其不良反應未進行系統(tǒng)、認真觀察和研究，結(jié)果不符合藥物的實際使用情況，安全性存在隱患。

3.3 風險控制對策 為科學控制藥品風險，保證用藥安全，臨床使用血塞通注射液需注意以下幾個方面：①嚴格遵循中醫(yī)辨證論治原則，中醫(yī)辨證正確后方可使用；②使用前詳細詢問患者的病史及過敏史情況；③用藥前應向護士、患者及其家屬介紹藥物知識，了解血塞通注射液常見的不良反應表現(xiàn)及在使用過程中需注意的相關事項，及時識別、及時報告、及時處理；④減少不必要的聯(lián)合用藥，確需聯(lián)合時需加強監(jiān)測；⑤嚴格按照藥品說明書的用法、用量使用，老年患者、肝腎功能不全患者，從小劑量開始逐步加量，滴速緩慢，現(xiàn)配現(xiàn)用；⑥臨床醫(yī)生、護士及藥師在患者用藥期間應密切監(jiān)測，尤其是用藥前30min內(nèi)；⑦中老年患者在使用血塞通注射液時需加強監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)不良反應；⑧加強血塞通注射液臨床藥理、毒理研究，提高原材料、制劑工藝及管理的質(zhì)量標準，保證產(chǎn)品的質(zhì)量；⑨加強上市后再評價研究，及時發(fā)現(xiàn)嚴重及新的不良反應，提高安全性。