右丙亞胺對吡柔比星致心臟毒性的預(yù)防及治療作用

河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院（471000）趙變鋒

蒽環(huán)類抗生素包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星等，其抗腫瘤譜較廣，療效確切，臨床上廣泛用于治療多種惡性腫瘤，但因其心臟的毒性作用，使其在臨床中的應(yīng)用受到一定的限制。右丙亞胺通過對鐵離子的調(diào)節(jié)起到抗自由基的作用，從而保護心臟功能，可減輕蒽環(huán)類藥物對心臟的毒副作用[1]，是目前唯一可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的藥物[2]。心電圖及腦鈉肽一直是監(jiān)測心臟毒性最常用的方法。本文搜集2011～2014年間收治的非何杰金淋巴瘤和乳腺癌患者共80例，其中40例患者在接受吡柔比星聯(lián)合化療的同時應(yīng)用右丙亞胺保護心臟，動態(tài)觀察分析化療前后患者心電圖的變化，以期對右丙亞胺在預(yù)防及治療吡柔比星所致心臟毒性方面有新的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011～2014年間入院的病人，接受以吡柔比星為主的聯(lián)合化療的初治非何杰金淋巴瘤和乳腺癌患者共80例，臨床診斷均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實，臨床分期為II、III期。隨機分為治療組：女性25例，男性15例，年齡21～79歲，中位年齡41.3歲；其中乳腺癌21例，非何杰金淋巴瘤19例。對照組：女性21例，男性19例，年齡18.3～75歲，中位年齡52.1歲；其中乳腺癌19例，非何杰金淋巴瘤21例。兩組病歷疾病分類情況相似，基本資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義。

附表1 兩組心電圖異常發(fā)生率比較[例(%)]

附表2 兩組心電圖異常改變與吡柔比星蓄積劑量的關(guān)系

1.2 治療方法 所有患者均采用以吡柔比星為主的化療方案，同一類疾病采用的化療方案相同。乳腺癌采用AC方案，非何杰金淋巴瘤采用CHOP方案，吡柔比星按60mg/m2加入5%葡萄糖注射液50ml緩慢靜脈推注，每3周重復(fù)。治療組：在化療開始前30分鐘應(yīng)用右丙亞胺，計量按吡柔比星的10倍應(yīng)用，經(jīng)0.167mol/L乳酸鈉注射液25mL（自配的溶劑）稀釋后加入0.9%的生理鹽水150mL快速靜脈點滴。對照組：在使用吡柔比星為主的化療方案時給予極化液5%葡萄糖注射液加10%氯化鉀10ml加胰島素6u靜脈點滴。兩組輔助、對癥、止吐治療以及防止骨髓抑制藥物均相同。

1.3 觀察指標(biāo) 心電圖、B型腦鈉肽作為觀察指標(biāo)。心電圖在每次化療前后均進行，若出現(xiàn)不適，隨時行心電圖檢查；BNP在化療前及化療后72小時檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示；計量資料的比較采用t 檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前心電圖檢查無異常 在應(yīng)用以吡柔比星為主的全身化療后，出現(xiàn)異常的心電圖改變主要表現(xiàn)為：ST-T改變，表現(xiàn)為心肌缺血；心律失常，多為陣發(fā)性室上型心動過速、房顫、竇性心動過緩、室性期前收縮等；Q-T間期、QRS波電壓。治療組與對照組心電圖異常改變發(fā)生率見附表1，在化療的同時加用右丙亞胺注射液的患者心電圖異常的發(fā)生率要比用極化液患者心電圖異常的發(fā)生率要低得多，有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組和對照組在不同吡柔比星蓄積量時異常心電圖的發(fā)生率見附表2，兩組心電圖異常的發(fā)生情況在吡柔比星蓄積劑量大于300mg/m2時有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 本次研究結(jié)果顯示對照組化療后BNP較化療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組化療前后BNP的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）

3 討論

吡柔比星屬于蒽環(huán)類抗生素，廣泛用于治療多種惡性腫瘤。但其具有明顯的劑量依賴性心臟毒性[3]。吡柔比星的心臟毒性包括急性心肌損傷及慢性心功能損傷，急性心肌損傷主要表現(xiàn)為心律失常、心肌缺血、Q-T間期改變等，后者表現(xiàn)為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物蓄積量有關(guān)。蒽環(huán)類引起心臟毒性的機制如下：蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)線粒體發(fā)生脂質(zhì)過氧化，使線粒體膜的通透性增加；蒽環(huán)類藥物在體內(nèi)還原成半醌，氧化后產(chǎn)生自由基，破壞心肌線粒體膜，從而使心肌細(xì)胞清除自由基的能力較低，產(chǎn)生心肌毒性；與心肌的親和力明顯高于其他組織，使心肌更容易受到蒽環(huán)類藥物的毒害。

右丙亞胺（右雷佐生，Dexrazoxane，ICRF-187）可明顯減低吡柔比星的心臟毒性。右丙亞胺在細(xì)胞內(nèi)水解為ICRF-198，后者對銅（Cu2+）、鐵（Fe3+）有強大的絡(luò)合作用。它的作用機制如下：除去吡柔比星-Fe3+復(fù)合物中的鐵離子，降低復(fù)合物產(chǎn)生自由基的水平[4]；抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II（Topoisomerase II，TopII）、影響細(xì)胞內(nèi)鐵自穩(wěn)的調(diào)節(jié)，影響細(xì)胞生物學(xué)。大量研究表明，右丙亞胺可有效預(yù)防及治療蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性[5][6]。

本研究結(jié)果顯示：在用吡柔比星化療時加用右丙亞胺注射液的患者心電圖異常發(fā)生率比化療時配合極化液的患者心電圖異常發(fā)生率低，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明右丙亞胺注射液能降低吡柔比星對心臟的毒性作用；臨床上嚴(yán)格控制吡柔比星的用量是預(yù)防心臟毒性作用發(fā)生的關(guān)鍵，一般吡柔比星的蓄積劑量應(yīng)控制在550mg以內(nèi)。

綜上所述，右丙亞胺注射液可以有效保護心臟，在以吡柔比星為主的化療方案中，加用右丙亞胺注射液可以有效保護心臟，使患者的化療得以順利進行。