熱毒寧注射液金銀花提取過(guò)程軌跡研究＊

王 磊，楊 越，潘紅燁，陳永杰，陳 勇

（1.浙江大學(xué)藥學(xué)院現(xiàn)代中藥研究所 杭州 310058;2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司 連云港 222001）

熱毒寧注射液金銀花提取過(guò)程軌跡研究＊

王 磊1，楊 越1，潘紅燁1，陳永杰2，陳 勇＊＊

（1.浙江大學(xué)藥學(xué)院現(xiàn)代中藥研究所 杭州 310058;2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司 連云港 222001）

目的：建立熱毒寧注射液金銀花提取過(guò)程軌跡，實(shí)現(xiàn)對(duì)提取過(guò)程的全程在線(xiàn)監(jiān)控，為中藥生產(chǎn)批次間質(zhì)量控制提供參考。方法：收集多批次金銀花提取過(guò)程的近紅外光譜（NIRs）數(shù)據(jù)，并使用多元統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制技術(shù)（MSPC）建立提取過(guò)程軌跡，實(shí)現(xiàn)對(duì)提取過(guò)程的全程監(jiān)控。結(jié)果：建立的熱毒寧注射液金銀花提取過(guò)程的主成分得分，Hotelling T2和DModX軌跡圖能夠檢測(cè)到過(guò)程的異常情況。結(jié)論：基于近紅外光譜數(shù)據(jù)和MSPC技術(shù)建立的過(guò)程軌跡圖可以反應(yīng)中藥生產(chǎn)的過(guò)程變化，可以用于對(duì)中藥生產(chǎn)的全程監(jiān)控。

熱毒寧注射液 金銀花提取 近紅外光譜 多元統(tǒng)計(jì)控制 過(guò)程監(jiān)控

中藥生產(chǎn)多以批次生產(chǎn)為主，加強(qiáng)批次間產(chǎn)品的質(zhì)量可靠性和一致性是保證中藥質(zhì)量均一性、穩(wěn)定性和安全性的基礎(chǔ)，為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，必須對(duì)批次生產(chǎn)的全程進(jìn)行監(jiān)管和控制[1]。目前中藥生產(chǎn)批次質(zhì)量的檢驗(yàn)仍以工段終點(diǎn)中間體的離線(xiàn)檢驗(yàn)為主，這種離線(xiàn)檢驗(yàn)的方法工作量繁雜，人工和時(shí)間成本巨大，造成資源的極大浪費(fèi)。此外，離線(xiàn)抽檢只是對(duì)終點(diǎn)樣本進(jìn)行檢測(cè)，但是終點(diǎn)樣本并不能夠反映過(guò)程變量的變化，即使檢測(cè)結(jié)果表明批次產(chǎn)品質(zhì)量異常，也不能夠很好地回溯到生產(chǎn)過(guò)程尋找導(dǎo)致批次產(chǎn)品質(zhì)量異常的原因。因此，為了找到異常發(fā)生的根本原因，對(duì)批次生產(chǎn)全程質(zhì)量的監(jiān)管和控制研究顯得尤為重要。

2004年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）提出過(guò)程分析技術(shù)（Process Analytical Technology,PAT）[2,3]，旨在將研究分析的重點(diǎn)從過(guò)程終點(diǎn)轉(zhuǎn)移到藥物設(shè)計(jì)和藥物生產(chǎn)的過(guò)程。PAT是以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)原材料、中間體和過(guò)程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能特征為手段，建立起來(lái)的一種設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)的系統(tǒng)，PTA作為生產(chǎn)過(guò)程的分析和控制，是依據(jù)生產(chǎn)過(guò)程中的周期性檢測(cè)、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的控制、原材料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制及生產(chǎn)過(guò)程，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的程序。近年來(lái)，PAT已經(jīng)成為實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程實(shí)時(shí)測(cè)量的強(qiáng)大工具之一，其常用的方法有光譜法、色譜法、質(zhì)譜法及其聯(lián)用方法等。其中，近紅外光譜技術(shù)（Near Infrared Spectrum,NIRs）是一種高效便捷的過(guò)程變量檢測(cè)技術(shù)[4]，NIRs具有檢測(cè)快速、操作簡(jiǎn)便、單次樣品處理量大、樣品破壞性小、同時(shí)攜帶物理和化學(xué)過(guò)程變量信息等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于各種藥物生產(chǎn)過(guò)程的在線(xiàn)質(zhì)量控制[5-8]。

多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制(Multivariate Statistical Process Control，MSPC）技術(shù)能對(duì)過(guò)程進(jìn)行有效的監(jiān)控，及時(shí)發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的生產(chǎn)異常，從而提高過(guò)程生產(chǎn)中的安全性。在藥物生產(chǎn)過(guò)程中，通過(guò)NIRs進(jìn)行在線(xiàn)質(zhì)量監(jiān)控，在NIRs所得數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，使用多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制方法[9,10]，基于主成分分析（Principal Component Analysis,PCA）[11]或者偏最小二乘（partial least squares,PLS）方法[12]，將NIR提供的高維數(shù)據(jù)通過(guò)投影的方式降維到少數(shù)變量定義的低維空間，從大量數(shù)據(jù)中提取反應(yīng)過(guò)程運(yùn)行的有效信息，即可建立變量隨時(shí)間有序變化的統(tǒng)計(jì)控制模型—過(guò)程軌跡圖。通過(guò)判斷生產(chǎn)過(guò)程是否在軌跡圖的控制限內(nèi)合理地變化，實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥生產(chǎn)全程的監(jiān)控。本研究以熱毒寧注射液生產(chǎn)中金銀花提取過(guò)程為例，建立金銀花提取過(guò)程軌跡并用于對(duì)提取過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)控，考察過(guò)程軌跡方法對(duì)藥物生產(chǎn)過(guò)程全程質(zhì)量監(jiān)控的可行性，為中藥生產(chǎn)的批次間質(zhì)量控制提供方法參考。

圖1 提取罐改造圖

表1 金銀花提取批次設(shè)計(jì)表

圖2 近紅外光譜數(shù)據(jù)矩陣的展開(kāi)方式

1 材料和方法

1.1 儀器和藥材

Luminar3060 AOTF-NIR光譜儀（BRIMROSE USA）；SNAP光譜采集軟件；小型中試提取罐（40 L）。金銀花藥材由江蘇省康緣藥業(yè)提供。

1.2 提取工藝和提取罐改造

稱(chēng)取一定量金銀花藥材，加水適量，調(diào)節(jié)至一定pH，進(jìn)行回流提取。金銀花提取過(guò)程約90 min，每5 min采集一次光譜，每個(gè)批次采集18個(gè)點(diǎn)，提取罐改造見(jiàn)圖1。在提取罐底部進(jìn)行改造，采集光譜時(shí)，首先打開(kāi)閥門(mén)1、2、3、4、5，開(kāi)啟變頻微型泵，讓藥液充滿(mǎn)流通池所在管道，關(guān)閉閥門(mén)4和5，使藥液靜止在流通池所在的管道，采集光譜。循環(huán)采集光譜時(shí)，打開(kāi)閥門(mén)4和5，同時(shí)關(guān)閉閥門(mén)3，使新鮮藥液持續(xù)通過(guò)流通池，采集光譜。如需取樣，關(guān)閉閥門(mén)4和5時(shí)，打開(kāi)閥門(mén)6和7，破除閥門(mén)4和5之間管道的真空狀態(tài)即可取樣。

1.3 批次設(shè)計(jì)

提取實(shí)驗(yàn)批次見(jiàn)表1，其中批次1～6的光譜數(shù)據(jù)來(lái)源于熱毒寧注射液的正常生產(chǎn)批次（NOC），用于建立正常的過(guò)程軌跡。批次7～9來(lái)源于小型提取車(chē)間的模擬生產(chǎn)。批次7模擬正常生產(chǎn)，批次8～9模擬異常生產(chǎn)批次。在自動(dòng)化生產(chǎn)中，加水量和提取時(shí)間由程序控制，本研究不作考察。為了保證金銀花提取質(zhì)量的穩(wěn)定性，金銀花提取一般需要在弱酸性條件下提取[13]，未調(diào)酸提取會(huì)導(dǎo)致金銀花中成分的轉(zhuǎn)化，異常批次8在提取前不進(jìn)行調(diào)酸操作，主要考察在非弱酸性條件下金銀花提取過(guò)程的異常軌跡以及驗(yàn)證建立的正常批次軌跡模型對(duì)此類(lèi)異常批次的監(jiān)控能力。在實(shí)際生產(chǎn)中，中間體的質(zhì)量往往還受到前一個(gè)工段中間體或者生產(chǎn)原料的影響，當(dāng)多批次物料的生產(chǎn)過(guò)程軌跡圖均處于過(guò)程軌跡圖上下限附近時(shí)，提醒質(zhì)管人員加強(qiáng)對(duì)前一工段中間體或者原料的質(zhì)量控制，異常批次9主要考察使用劣質(zhì)藥材（指標(biāo)成分含量約為正常藥材的一半）為原料條件下金銀花提取過(guò)程的異常軌跡以及驗(yàn)證建立的正常批次軌跡模型對(duì)此類(lèi)異常批次的監(jiān)控能力。

1.4 光譜采集

光譜采集方式為透射法，以提取溶劑水為參比，光譜掃描范圍1 100～2 300 nm，波長(zhǎng)增量2 nm，掃描次數(shù)300次，分辨率2 nm。

1.5 過(guò)程軌跡圖的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

采集的近紅外光譜是一個(gè)三維矩陣X（I×J×K），其中I代表批次，J代表時(shí)間，K代表變量即波長(zhǎng)。在建立MSPC模型之前，首先需要對(duì)矩陣進(jìn)行展開(kāi)并降維，常見(jiàn)的矩陣展開(kāi)方式有按變量方向展開(kāi)和按批次展開(kāi)（見(jiàn)圖2），不同的展開(kāi)方式有不同的目的，按批次展開(kāi)方式是把矩陣X轉(zhuǎn)化為二維矩陣X1（I×KJ），每一行代表一個(gè)生產(chǎn)批次中所有時(shí)間點(diǎn)的所有光譜變量響應(yīng)值。按變量展開(kāi)則是把矩陣X分解為二維矩陣X2（IJ×K），每一列代表一個(gè)光譜變量在所有生產(chǎn)批次中的所有時(shí)間點(diǎn)上的響應(yīng)值[14]。建立過(guò)程軌跡圖的目的是監(jiān)控不同批次整個(gè)過(guò)程變量的變化，所以本研究選擇將矩陣按變量方向展開(kāi)。

展開(kāi)后的矩陣仍然存在大量高度相關(guān)的變量，需要使用PCA和PLS等方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，簡(jiǎn)化過(guò)程監(jiān)控的研究，并且通過(guò)選擇投影的主成分?jǐn)?shù)，去除原始數(shù)據(jù)中的噪聲，提高模型的性能。本研究使用主成分貢獻(xiàn)率累計(jì)和百分比（CPV）選擇需要投影的主成分?jǐn)?shù)。CPV達(dá)到80%以上為宜，這樣既能夠降低損失的信息，又能夠達(dá)到減少變量、簡(jiǎn)化問(wèn)題的目的。

1.5.2 MSPC控制圖的選擇

本研究選擇主成分得分、Hotelling T2和DModX建立過(guò)程軌跡圖[15]。Hotelling T2控制圖和DModX控制圖二者相互補(bǔ)充，在實(shí)際應(yīng)用中常聯(lián)合使用以提高判斷準(zhǔn)確性。T2統(tǒng)計(jì)量反應(yīng)的是主成分模型內(nèi)部的變化，表征樣本到主成分模型的距離，在變量間相互關(guān)系結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變的情況下，若某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣本T2值超出控制限時(shí)，說(shuō)明該時(shí)間點(diǎn)樣本的輸入變量具有較大的變化；DModX統(tǒng)計(jì)量反映主成分模型外部的變化，主要通過(guò)考察模型對(duì)樣本點(diǎn)的擬合殘差來(lái)監(jiān)控輸入變量間的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，當(dāng)DModX值超出控制限，表明被監(jiān)控變量間的相關(guān)關(guān)系發(fā)生改變或者當(dāng)前DModX模型不再適用[16,17]。

2 結(jié)果和討論

2.1 NIR光譜分析

一個(gè)典型的金銀花提取過(guò)程N(yùn)OC批次光譜見(jiàn)圖3，從圖中可以看出，原始光譜在1 450 nm附近有強(qiáng)吸收峰，主要是酚酸類(lèi)物質(zhì)和水的-OH的一級(jí)伸縮。1 920 nm附近吸收峰主要是提取溶劑水的合頻區(qū)，為了減少水分對(duì)過(guò)程光譜的影響，去除掉該特征波段。最后，波段選取1 100～1 900 nm，同時(shí)使用1stderivative對(duì)光譜進(jìn)行處理，以去除光譜中的噪聲信息。

2.2 提取過(guò)程軌跡的建立

將預(yù)處理后的光譜矩陣按變量方向展開(kāi)，使用PLS方法對(duì)矩陣進(jìn)行降維。以光譜采樣時(shí)間點(diǎn)的相對(duì)順序作為響應(yīng)變量Y，建立基于6個(gè)NOC批次光譜數(shù)據(jù)的軌跡圖監(jiān)控模型。前兩個(gè)主成分的CPV達(dá)到82.8%，說(shuō)明前兩個(gè)主成分已經(jīng)可以解釋大部分的模型變化。

圖3 金銀花提取過(guò)程近紅外光譜圖

圖4 金銀花提取過(guò)程趨勢(shì)

為了直觀的表示提取過(guò)程變化的趨勢(shì)，對(duì)前兩個(gè)主成分得分進(jìn)行作圖，見(jiàn)圖4，箭頭方向即為提取進(jìn)程的趨勢(shì)。設(shè)置置信限為95%,計(jì)算各個(gè)樣本的Hotelling T2和DModX的值和控制限[14]，結(jié)果如圖5所示，圖A、圖B和圖C分別為提取過(guò)程的Hotelling T2控制圖、DModX控制圖和主成分得分（主成分1）軌跡圖的監(jiān)控模型。

金銀花提取過(guò)程監(jiān)控模型見(jiàn)圖5。提取過(guò)程初始，主成分軌跡圖和DModX控制圖波動(dòng)較大，這是因?yàn)樘崛￠_(kāi)始各種過(guò)程變量變化較大，如工藝參數(shù)尚未穩(wěn)定，提取初始各種成分溶出速度不一致，導(dǎo)致變量結(jié)構(gòu)尚未穩(wěn)定。隨著時(shí)間的變化，軌跡圖逐漸變得穩(wěn)定平滑，說(shuō)明輸入過(guò)程變量和過(guò)程變量的結(jié)構(gòu)已經(jīng)趨于穩(wěn)定。

2.3 過(guò)程軌跡圖的驗(yàn)證

圖5 金銀花提取過(guò)程監(jiān)控模型

圖6 金銀花提取過(guò)程監(jiān)控模型-批次7

金銀花提取過(guò)程軌跡圖監(jiān)控模型建立后，嵌入可以實(shí)時(shí)讀取過(guò)程變量的PKS[18]系統(tǒng)，即可以實(shí)現(xiàn)對(duì)金銀花提取過(guò)程新的生產(chǎn)批次進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控。但是在正式投入使用前，還要對(duì)建立的統(tǒng)計(jì)模型的監(jiān)控能力進(jìn)行驗(yàn)證。測(cè)試批次7為模擬正常生產(chǎn)批次，用于考察所建模型對(duì)正常生產(chǎn)批次的監(jiān)控能力，其提取過(guò)程軌跡圖見(jiàn)圖6，在3種監(jiān)控模型中，批次7沒(méi)有采樣點(diǎn)落在控制限之外，同時(shí)批次7的過(guò)程軌跡與6個(gè)NOC批次建立的監(jiān)控模型軌跡基本一致，說(shuō)明所建軌跡圖監(jiān)控模型可以很好地用于對(duì)正常生產(chǎn)批次過(guò)程軌跡的監(jiān)控。

圖7 金銀花提取過(guò)程監(jiān)控模型-批次8～9

批次8（未調(diào)酸提取）和批次9（藥材質(zhì)量不合格）用于考察所建軌跡圖監(jiān)控模型對(duì)異常生產(chǎn)批次的監(jiān)控能力，其過(guò)程軌跡圖見(jiàn)圖7。批次8沒(méi)有進(jìn)行調(diào)酸提取，導(dǎo)致提取液pH較高。金銀花中含有綠原酸、隱綠原酸等多種成分，在中性和堿性條件下，這些成分很容易降解轉(zhuǎn)化[19]，這會(huì)導(dǎo)致變量的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)發(fā)生較大的變化。在主成分軌跡圖和Hotelling T2軌跡圖中，批次8在提取初始仍有部分采樣點(diǎn)在控制圖的控制限內(nèi)，但隨著時(shí)間的變化，批次8的過(guò)程軌跡與監(jiān)控模型的過(guò)程軌跡的偏離不斷變大，說(shuō)明過(guò)程變量在不斷變化。在DModX控制圖中，批次8所有采樣點(diǎn)都在控制限外，且與控制限差異巨大，說(shuō)明在檢測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)變化方面，DModX控制圖更為靈敏。批次9藥材質(zhì)量不合格，藥材中成分含量較低，但批次9無(wú)其他異常工藝操作，所以有部分采樣點(diǎn)落在3種模型的控制限之內(nèi)，且批次9的過(guò)程軌跡和NOC批次建立的過(guò)程軌跡偏離不大。但是批次9大部分采樣點(diǎn)在控制限之外，因此仍可判斷為異常批次。批次8和批次9的驗(yàn)證結(jié)果說(shuō)明所建軌跡圖模型可以很好地用于對(duì)異常生產(chǎn)批次過(guò)程軌跡的監(jiān)控。

3 結(jié)論

本研究以熱毒寧注射液金銀花提取過(guò)程為例，建立了一種NIR光譜結(jié)合MSPC方法建立中藥提取過(guò)程軌跡和監(jiān)控模型的方法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明過(guò)程軌跡可以很好地反應(yīng)中藥生產(chǎn)的過(guò)程變化，檢測(cè)出異常批次。說(shuō)明該方法可以很好地實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥生產(chǎn)的全程監(jiān)控，這為工段放行提供判斷依據(jù)，為中藥生產(chǎn)全程實(shí)時(shí)監(jiān)控、智能診斷以及智能放行的研究奠定基礎(chǔ)。

本研究也有許多可以改進(jìn)的地方，影響中藥生產(chǎn)的因素眾多，本研究使用NIR光譜來(lái)綜合表征提取過(guò)程的變量變化，但并未將提取溫度，提取真空度等過(guò)程參數(shù)考慮在內(nèi)，后續(xù)研究可以將過(guò)程參數(shù)和近紅外光譜數(shù)據(jù)聯(lián)合使用建立過(guò)程軌跡圖；本研究以金銀花提取過(guò)程為例，所以在異常批次設(shè)計(jì)時(shí)，選擇藥材質(zhì)量不合格為異常因素，推廣到其他工段應(yīng)為研究原料或者前一個(gè)工段的中間體的質(zhì)量；建立主成分得分軌跡圖時(shí)，本研究只以第一主成分為例建立過(guò)程軌跡，但是不同的主成分代表著不同的信息，參與建立過(guò)程軌跡的主成分應(yīng)該根據(jù)具體生產(chǎn)工段和生產(chǎn)需求進(jìn)行選擇。針對(duì)不同的監(jiān)控需求建立相應(yīng)的過(guò)程軌跡圖監(jiān)控模型后，即可對(duì)中藥生產(chǎn)全程的各個(gè)方面進(jìn)行監(jiān)控，極大地提高中藥生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)管控能力。

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19 朱鵬,苗瀟磊,陳勇.綠原酸、隱綠原酸和新綠原酸在中性和堿性pH條件下的降解動(dòng)力學(xué).藥學(xué)學(xué)報(bào),2016,51(1)：122-126.

Study on Extraction Process Trajectory for In-line Monitoring of Extraction Process of Lonicera Japonica of Re-Du-Ning Injection

Wang Lei1,Yang Yue1,Pan Hongye1,Chen Yongjie2,Chen Yong
(1.Institute of Modern Traditional Chinese Medicine,College of Pharmacy,Zhejiang University,Hangzhou 310058,China;2.Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co.,Ltd.,Lianyungang 222001,China)

This study was aimed to develop in-line monitoring of extraction process ofLonicera japonicain the extraction process trajectory ofRe-Du-Ning(RDN)injection.Several batches of near-infrared(NIR)spectrum dates were collected and multivariate statistical process control(MSPC)method was in conjunction with.The results showed that using score,Hotelling T2and DModX control chart,various normal and abnormal behaviors of the test batches were detected in time by comparison with the extraction process trajectory.It was concluded that the process trajectory for in-line quality control based on NIR spectrum dates and MSPC could indicate the changes of process.It was a feasible technology tool of the total process quality control during traditional Chinese medicine(TCM)manufacturing process.

Re-Du-Ninginjection,Lonicera japonicaextraction,near-infrared spectrum,multivariate statistical process control,process monitor

10.11842/wst.2017.08.003

R282

A

2017-03-14

修回日期：2017-06-19

＊ 國(guó)家科技部“國(guó)家重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目（2013ZX09402203）：現(xiàn)代中藥創(chuàng)新集群與數(shù)字制藥技術(shù)平臺(tái)，負(fù)責(zé)人：蕭偉。

＊＊ 通訊作者：陳勇，男，博士，研究員，研究方向：中藥生產(chǎn)自動(dòng)化控制。

（責(zé)任編輯：張 靜，責(zé)任譯審：王 晶）