紅花逍遙片治療經前期綜合征隨機雙盲雙模擬、多中心臨床研究

龔水萍

（南昌市中西醫(yī)結合醫(yī)院婦產科，江西 南昌 330003）

紅花逍遙片治療經前期綜合征隨機雙盲雙模擬、多中心臨床研究

龔水萍

（南昌市中西醫(yī)結合醫(yī)院婦產科，江西 南昌 330003）

目的 探討紅花逍遙片治療經前期綜合征（肝郁氣滯血瘀證）的臨床療效和安全性。方法 采用隨機雙盲雙模擬、多中心臨床研究法，288例患者隨機分為試驗組144例，對照組和安慰劑組各72例，分別口服紅花逍遙片、經前平顆粒和安慰劑，連續(xù)使用2個月經周期。比較臨床療效、單項癥狀療效和安全性。結果 試驗組、對照組和安慰劑組臨床有效率分別為95.14%、86.11%和8.33%，試驗組和對照組明顯較高；與安慰劑組相比，試驗組及對照組各單項癥狀改善均更明顯；與對照組相比，試驗組的腫脹、眩暈及乳房腫塊的改善更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組患者均未觀察到明顯不良反應出現(xiàn)。結論 紅花逍遙片治療經前期綜合征（肝郁氣滯血瘀證）有效且安全，值得推廣。

紅花逍遙片；經前期綜合征；隨機雙盲雙模擬多中心研究；療效；安全性

經前期綜合征（premenstrual syndrome，PMS）指月經周期黃體期周期性出現(xiàn)的軀體、心理、行為等方面改變的總稱[1-2]。上述癥狀于經前期出現(xiàn)，經后自然消失，發(fā)生率約30%～40%，青壯年婦女常見，嚴重影響患者生活質量。祖國醫(yī)學認為，PMS以肝功能失常為主，臨床以肝郁氣滯血瘀為主要證型，治療時宜辨證施治[3]。

紅花逍遙片是以中醫(yī)經典方“逍遙散”為基礎，結合云南哀牢山區(qū)彝族傳統(tǒng)醫(yī)學文獻《哀牢本草》，科學組方而成的中成藥。2012年2月～2012年6月間，筆者根據(jù)PMS的病機特點，采用具有舒肝理氣活血功效的紅花逍遙片治療本病，試驗采用分層區(qū)組隨機、雙盲、雙模擬、平行對照、多中心的試驗方法?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準[4]

1.1.1 西醫(yī)診斷標準

（1）患者自我報告月經前5 d期間具有下列癥狀之一，且已經存在3個月經周期：情緒低落或抑郁消沉，憤怒發(fā)火情緒失控，易激惹，焦慮，思維不清晰，乳房脹痛或觸痛，腹脹，頭痛，手足腫脹；（2）患者具有可確認的社會或經濟行為能力下降；（3）月經期4天內癥狀減輕或消失，且卵泡期內癥狀未再發(fā)作；（4）預期上述癥狀在其后2個月經周期內再次重復出現(xiàn)；（5）在沒有服藥、酗酒及攝入激素等情況下癥狀出現(xiàn)。凡符合上述5項者診斷為MPS。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準

參照中華人民共和國衛(wèi)生部制定的《中藥新藥治療經前期緊張綜合征的臨床研究指導原則》（1997版）PMS肝郁氣滯證診斷標準。主癥：經前煩躁易怒，甚至無端發(fā)火、乳房脹痛或有腫塊、頭痛、抑郁寡歡。次癥：小腹脹痛，身體腫脹，頭暈目眩，經色紫暗或有塊；舌脈：苔薄白，舌暗或有邊尖有淤點，脈弦滑或弦澀。主癥“經前煩躁易怒，甚至無端發(fā)火”必備，其余主癥具備2項或以上，次癥2項或以上，參照舌脈即可診為肝郁氣滯血瘀證。

1.1.3 中醫(yī)證候評分參考（見表1）

表1 證候分級量化標準

1.2 納入標準

符合中醫(yī)PMS肝郁氣滯證的證候診斷標準；符合西醫(yī)PMS診斷標準；病情分級在中度以上者（中醫(yī)證候積分＞10分）；年齡18～45歲，未絕經的住院或門診病人；月經周期規(guī)律在23～35天者；同意并簽署研究知情同意書。

1.3 排除標準

合并各種內、外科合并癥或炎癥含生殖泌尿系統(tǒng)炎癥；痛經為主癥者或并發(fā)痛經，經檢查證實由盆腔炎、子宮內膜異位癥、子宮腫瘤等所致者；合并精神或神經性疾病；更年期綜合征以及腫瘤、乳腺病等器質性病變；合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病患者；妊娠期婦女、準備妊娠婦女或哺乳期婦女；服用避孕藥、激素類、維生素類及其他治療PMS藥物者；過敏體質者；正在參加其它藥物臨床試驗者；研究者認為不宜進行臨床試驗者。

1.4 退出標準

1.4.1 研究者決定的退出

在臨床試驗中，受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥和特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受試驗者；使用了禁止合用的其它治療或藥物等，影響有效性和安全性判定者；破盲或緊急揭盲；發(fā)生不良事件及嚴重不良事件，不適宜繼續(xù)接受試驗的受試者；受試者不按時復診或失訪，依從性差者。

1.4.2 受試者自行退出試驗

自覺療效不佳；對某些不良反應感到難以耐受；有事不能繼續(xù)接受臨床研究；未明原因而失訪等。

1.4.3 退出者數(shù)據(jù)的處理

無論何種原因，對退出試驗的病例，應保留其病例記錄表，并以其最后一次的檢測結果轉接為最終結果，對其療效和不良反應進行全數(shù)據(jù)分析。

1.5 剔除標準

不符合納入標準而被誤納入者；雖符合納入標準而納入后未曾服藥者；資料不全，影響有效性和安全性判斷者。

1.6 患者資料

288例患者來自江西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院、南昌市中西醫(yī)結合醫(yī)院、井岡山大學附屬醫(yī)院、南昌大學第四附屬醫(yī)院、新余市中醫(yī)院、九江學院附屬醫(yī)院和宜春市人民醫(yī)院等七家單位。隨機分為試驗組144例，對照組和安慰劑組各72例。其中，試驗組年齡18～45歲，平均年齡（27.2±7.82）歲；身高（157.6±4.03）cm；體重（53.0±5.53）kg，體重指數(shù)（21.35±2.101）kg/m2；第1次月經周期DRSP經前5天總分（139.7±8.25）。對照組年齡18～45歲，平均（26.1±7.63）歲；身高（158.4±4.48）cm；體重（51.5±5.33）kg，體重指數(shù)（20.55±1.984）kg/m2；第1次月經周期DRSP經前5天總分（140.8±6.27）。安慰劑組年齡18～45歲，平均（27.5±8.28）歲；身高（158.4±4.64）cm；體重（53.1±5.38）kg，體重指數(shù)（21.15±1.891）kg/m2；第1次月經周期DRSP經前5天總分（139.4±8.25）。經統(tǒng)計三組患者臨床資料相近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2 試驗方法

2.1 隨機分組及雙盲設計方法

本研究的試驗組、對照組病例數(shù)之比為2:1:1，對照組包含陽性對照組（經前平顆粒）和安慰劑組，即實驗組144例、兩個對照組均為72例，共288例。

采用分層區(qū)組隨機方法（每個中心為一層，每個適應證為一層）。具體隨機化分組方法由生物統(tǒng)計單位人員依次編寫好1～288的數(shù)字順序表，通過SAS統(tǒng)計軟件的PROC PLAN過程編程產生隨機數(shù)字。首先設定產生隨機數(shù)字的參數(shù)，即初值、分層、分段，按照研究組：對照組＝2:1:1的隨機分組，對照組中陽性對照：安慰劑對照＝2:1:1，運行SAS統(tǒng)計軟件的PROC PLAN過程生成隨機數(shù)字表，將程序產生的隨機分組結果打印制成1～288順序號的隨機分配信封。采用兩級盲法設計，第一級為編號所對應的處理（盲底），第二級為兩處理組所對應的代號（隨機指定為A或B，二級盲底）。病例收集結束后進行兩級揭盲。對受試者與研究者均實施盲法管理。

每一編號的藥物均有對應的應急信件。應急信件內裝有該編號受試者接受何種藥物治療及用法用量，每一中心分配與試驗藥物對應編號的應急信件，應急信件保存于各試驗中心主要研究者處，需緊急破盲（醫(yī)療過程中發(fā)生嚴重不良事件）可拆開應急信封。

2.2 試驗藥品的準備

紅花逍遙片，規(guī)格：0.39 g/片，江西普正制藥有限公司生產，批號：111003。

經前平顆粒，規(guī)格：4 g/袋，揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司，批號：10120801。

紅花逍遙片模擬劑，規(guī)格：0.39 g/片；經前平顆粒模擬劑，規(guī)格：4 g/袋，均由江西佑美制藥有限公司提供。

2.3 給藥方法

經前12天（或測排卵試紙顯示為陽性后2天）開始口服給藥。試驗組：紅花逍遙片，4片/次；經前平顆粒模擬劑型，1袋/次，均3次/日。對照組：紅花逍遙片模擬片，4片/次；經前平顆粒，1袋/次，均3次/日。安慰劑組：紅花逍遙片模擬片，4片/次；經前平顆粒模擬劑型，1袋/次，均3次/日。連續(xù)服10天，服藥2個月經周期，隨訪1個月經周期。

2.4 檢測指標和判斷標準

2.4.1 療效觀察

（1）臨床療效指標：填寫《癥狀嚴重程度每日記錄量表》（DRSP），并記錄總分變化。應用尼莫地平法評價臨床療效，計算公式[（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]×100%。評分標準如下，痊愈：中醫(yī)證候積分減少≥95%，顯效：70%≤中醫(yī)證候積分減少＜95%，有效：30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%，無效：未達上述標準。

（2）單項癥狀指標：對中醫(yī)癥狀進行評分。標準如下，臨床控制：原有的癥狀治療后積分為0。顯效：原有的癥狀治療后積分下降2級，但不為0。有效：原有的癥狀治療后積分下降1級，但不為0。無效：未達上述標準。

2.4.2 安全性觀察

治療前后觀察一般體檢項目（體溫、血壓、心率、脈搏、呼吸等）；血、尿、便常規(guī)；心（心電圖）、肝（ALT、AST、ALP、TBIL、GGT）、腎功能（BUN、Cr）檢查。隨時記錄可能出現(xiàn)的不良事件及不良反應，包括不良反應的臨床表現(xiàn)，檢測指標異常、嚴重程度、消除方法。

2.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料以表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用x2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 各組患者脫落、剔除情況

僅安慰劑組1例失訪。試驗組入組144例，完成144例，納入符合方案集（per protocol set，PPS）、全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）和安全集（safety set，SS）人群均為144例。對照組入組72例，完成72例，納入PPS分析集、FAS分析集和SS分析集均為72例；安慰劑組入組72例，完成71例，納入PPS分析集71例，納入FAS分析集和SS分析集均為72例。

3.2 療效評價

3.2.1 臨床療效比較

FAS分析顯示，試驗組、對照組和安慰劑組臨床有效率分別為95.14%、86.11%和8.33%，三組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。PPS分析和FAS分析結果一致。見表2。

表2 三組臨床療效比較

3.2.2 單項癥狀療效指標

FAS分析，三組間各單項癥狀，試驗組和對照組均明顯優(yōu)于安慰劑組。與對照組相比，試驗組的腫脹、眩暈及乳房腫塊的改善更明顯，差異有統(tǒng)計統(tǒng)計學意義（P＜0.05），PPS分析和FAS分析結果一致。見表3。

表3 三組單項癥狀療效比較

續(xù)表3

3.3 不良反應

治療過程中三組均未發(fā)生不良事件，實驗室檢查、心電圖檢查和生命體征均未出現(xiàn)明顯異常現(xiàn)象，亦未發(fā)生與研究藥物有關的異常值。

4 討 論

PMS病因尚未完全闡明，推測與外周尤其中樞神經遞質、性激素水平等有關，口服避孕藥和抗抑郁有效，但不良反應較多，患者順應性欠佳[2]。

PMS屬于祖國醫(yī)學的“月經前后諸證”范疇，近年來對PMS的中醫(yī)病因病機逐漸形成了共識，認為該病證以肝的功能失常為主，病久累及腎、脾、心等臟而出現(xiàn)氣血、陰陽的勝 衰虧滯，并以氣滯血瘀為主[3]，臨床表現(xiàn)為胸脅脹痛，頭暈目眩，食欲減退，女性同時具有乳房脹痛或伴見顏面黃褐斑等癥狀，中醫(yī)應用疏肝理氣活血方法能取得較好的療效。

紅花逍遙片由當歸、白芍、白術、茯苓、紅花、皂角刺、竹葉柴胡、薄荷、甘草等組成，方中竹葉柴胡疏肝解郁，為君藥；當歸、白芍養(yǎng)血柔肝，白術、茯苓健脾去濕，共為臣藥；甘草益氣補中、緩肝之急，紅花活血通經、皂角刺消腫排膿，薄荷助竹葉柴胡疏肝郁而生之熱，共為佐藥。全方具有舒肝理氣、健脾散郁、活血化瘀、祛斑散結通絡、補益氣血等功效[5]。已廣泛用于黃褐斑[6]、多囊卵巢綜合征[7]、更年期綜合征[8]、乳腺增生癥[9]、原發(fā)性痛經[10]、圍絕經期綜合征[11]等的治療。

本研究以經前平顆粒為陽性對照藥，采用隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥和安慰劑平行對照的方法，數(shù)據(jù)顯示，試驗組和對照組療效明顯優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05）；與對照組相比，試驗組的腫脹、眩暈及乳房腫塊改善更為明顯（P＜0.05），表明紅花逍遙片治療肝郁氣滯血瘀型月PMS療效肯定。有報道認為，紅花逍遙片可以改善多囊卵巢綜合征及圍絕經期患者的性激素水平[11]，并推測方中所含藥物可分別作用于垂體、卵巢、子宮、雌激素受體等各個靶點，而體現(xiàn)調節(jié)激素分泌平衡的作用。這是否也是其治療PMS的部分機制所在有待進一步研究。同時，三組患者均未觀察到明顯不良反應出現(xiàn)，提示患者對試驗藥物耐受性良好。

綜上，紅花逍遙片可以明顯改善女性經前期綜合征的臨床癥狀，且安全性良好，值得臨床推廣應用。

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Multicenter randomized clinical trial of safflower Xiaoyao tablet in the treatment of premenstrual syndrome

GONG Shui-ping
(Obstetrics and Gynecology Hospital of Nanchang traditional Chinese and Western medicine,Jiangxi Nanchang 330003,China)

ObjectiveTo observe the clinical effects and safety of Honghua xiaoyao tablets on the treatment of premenstrual syndrome (liver depression, stagnation of qi and blood stasis).MethodsA randomized,double-blind, double-dummy and multi-center clinical study was adopted, 288 cases were randomly divided into study group (144 cases), control group (72 cases) and placebo group (72 cases), and Honghua xiaoyao tablets,Jingqianping granules and placebo were taken respectively. All treated for 2 menstrual cycles. The clinical effects,individual symptoms efficiency and safety were compared.ResultsThe clinical efficiency in study group and control group was 95.14% and 86.11%, respectively, both were higher than that of placebo group of 8.33% (P＜0.05).Compared with those in placebo group, the individual symptoms improved greatly in study group and control group(P＜0.05). Compared with those in control group, the tumidness, dizziness and breast lump improved greatly in study group (P＜0.05). There were no obvious adverse reactions were observed in all three groups.ConclusionHonghua xiaoyao tablets are effective and safe for premenstrual syndrome (liver depression, stagnation of qi and blood stasis)and is worthy of widely clinical use.

Honghua xiaoyao tablets;Premenstrual syndrome;Randomized;Double-blind;Double-dummy and multi-center clinical study;Clinical effects;Saftey

R287

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ISSN.2095-8803.2017.16.54.06

本文編輯：劉帥帥