西咪替丁應用的安全性研究進展

劉玉明+++何穎++沈先榮

[摘要] 西咪替丁作為H2受體拮抗劑，除用于治療消化性潰瘍外，在臨床中具有許多新的藥理作用及用途。由于西咪替丁顯著的療效和良好的安全性，該藥的臨床應用越來越廣泛，處方量與日俱增。但是近年來許多報道表明西咪替丁可引發(fā)各種不良反應，包括神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、變態(tài)反應、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)不良反應以及藥物相互作用禁忌等。有的不良反應發(fā)生率較高，但對于一些潛在的、罕見的藥物不良反應也應引起高度重視。本文對西咪替丁安全性及其不良反應的研究進展進行綜述，為提高西咪替丁藥物的臨床療效及安全性提供依據(jù)。

[關鍵詞] 西咪替?。话踩?；不良反應；研究進展

[中圖分類號] R917 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（b）-0029-04

Research progress on application safety of Cimetidine

LIU Yuming HE Ying SHEN Xianrong

The PLA Key Laboratory of Biological Effect and Medical Protection on Naval Vessel Special Environment， Naval Medical Research Institute， Shanghai 200433， China

[Abstract] The H2-receptor antagonist Cimetidine， an antiulcer drug， has many new pharmacologic actions and clinical applications. Due to its notable curative effect and good safety， Cimitidine is increasingly applied in clinic and its prescriptions is growing. But in recent years the studies have shown that Cimetidine has the possibility of leading to adverse reactions in several aspects， such as in nervous system， reproductive system， anaphylaxis， cardiovascular system， urinary system， endocrinium and drug interactions. All these adverse reactions include not only some high incidence adverse reactions， but also some potential or rare ones. This article reviews the research progress on the safety of cimetidine and its adverse effects， in order to improve therapeutic effect and safety of clinical medications.

[Key words] Cimetidine； Safety； Adverse reactions； Research progress

西咪替丁又名甲氰咪胍、泰胃美，是一種H2受體拮抗劑，能競爭性抑制組織胺對壁細胞H2受體的作用，較好地抑制胃酸的分泌。西咪替丁由Smith Kline&Frech研制，于1976年在英國上市，1979年FDA批準在美國上市，臨床上主要用于治療胃、十二指腸潰瘍。西咪替丁的出現(xiàn)是消化性潰瘍治療史上的第一次革命。在國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）網(wǎng)站檢索，目前獲批“國藥準字”的西咪替丁片有387條記錄，西咪替丁膠囊有213條記錄，西咪替丁注射液有38條記錄。隨著臨床研究的推進，盡管西咪替丁是安全的，但臨床中不合理用藥可能產(chǎn)生個案的嚴重不良反應。為了加強對西咪替丁新用途的開發(fā)應用，筆者對近年來西咪替丁的安全性進行綜述，旨在為該藥的深入開發(fā)奠定基礎，也為臨床醫(yī)生的合理用藥提供參考。

1 西咪替丁用藥安全性高

西咪替丁具有多種藥理作用，除具有抗?jié)冏饔猛?，在其他消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、腫瘤等方面作用迅速，用藥安全，且無嚴重不良反應[1]。劉發(fā)華[2]對收集的急性胃腸炎患者82例進行分組研究，一組接受左氧氟沙星治療，另一組接受西咪替丁治療，經(jīng)過對比，西咪替丁組總治愈率為97.6%，左氧氟沙星組為78.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。西咪替丁組發(fā)熱、腹痛及腹瀉等癥狀或體征的消退時間均較短，由此可見西咪替丁對急性胃腸炎患者治療效果好且安全性高。李志紅[3]選取78例胃潰瘍患者，將其隨機分為觀察組和常規(guī)組，觀察組聯(lián)合使用西咪替丁和阿莫西林治療，可快速改善患者癥狀，有效根除幽門螺旋桿菌，具有較高安全性。西咪替丁除了在消化系統(tǒng)疾病中應用安全性高，對呼吸系統(tǒng)疾病也具有較高的安全性。胡朝萍[4]選取78例毛細支氣管炎患兒為研究對象，將其隨機分成觀察組與對照組，觀察組采用普米克令舒聯(lián)合西咪替丁輔助治療小兒毛細支氣管炎，治愈率顯著提高且安全性高。周長明[5]選取入院治療支氣管哮喘患者136例，隨機分為兩組，對照組患者給予綜合治療（沙丁胺醇氣霧劑、糖皮質激素、氨茶堿等），觀察組在對照組治療的基礎上加用西咪替丁，經(jīng)過對比，西咪替丁輔助治療支氣管哮喘的臨床效果顯著，能有效改善患者消化道不良反應的發(fā)生。因此，西咪替丁在臨床應用中療效確切，安全性高，值得臨床推廣。endprint

西咪替丁在病毒性皮膚病的治療中也具有獨特的療效和作用，據(jù)陳前利等[6]報道西咪替丁可抑制前列腺素釋放，減少發(fā)熱反應的中間介質，間接促進退熱，西咪替丁與抗病毒的藥品聯(lián)用治療病毒性皮膚疾病可縮短病程，增加療效，且不良反應少，安全性高。同樣，西咪替丁在治療小兒流行性腮腺炎[7]中，比利巴韋林效果更佳，不良反應發(fā)生率更低，更安全。

2 不良反應

2.1 神經(jīng)毒性

許多臨床報道表明，西咪替丁會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙、昏迷及錐體外系癥狀，甚至超量服用可致中毒。朱瑞婕[8]收治1例帶狀皰疹患者，入院后給予更昔洛韋及西咪替丁靜脈滴入，在輸入西咪替丁約200 mL時患者出現(xiàn)胸悶、氣短、頭暈、乏力、視物不清、天旋地轉、惡心、嘔吐，未吐出胃內容物，有瀕死感。朱瑞婕[8]同時收治另1例蕁麻疹患者，入院后給予甲潑尼龍和西咪替丁靜脈滴入，滴入西咪替丁半小時左右，開始出現(xiàn)指端麻木感，并逐漸向近心端和對側上肢擴展，指端發(fā)白，指甲微紺，雙足無異常，伴輕度胸悶，無呼吸困難，立即停止輸液，半小時后麻木癥狀減輕，提示西咪替丁對神經(jīng)系統(tǒng)會產(chǎn)生一定的毒性反應。洪蓮花等[9]收治1例因額部及手腕部位出現(xiàn)皮疹伴皮膚瘙癢的患者，隨后予以苯海拉明片、氯雷他定、西咪替丁，經(jīng)治療皮膚瘙癢緩解，但在服藥第4天開始出現(xiàn)視物模糊、復視、下頦運動遲鈍、頭暈，經(jīng)診斷雙眼瞳孔散大，內斜視，考慮是藥物不良反應而全部停止所使用藥物，停藥后癥狀改善。由此可知，西咪替丁對視神經(jīng)有一定毒性且可引起眼肌麻痹。除此之外，西咪替丁也可引起頸強直、全身肌肉痙攣[10]、四肢抽搐[11]等不良反應。由于西咪替丁能夠穿透血腦屏障，會影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)H2受體受到阻滯，因此在臨床應用中應加強對神經(jīng)毒性的監(jiān)控。

2.2 生殖系統(tǒng)損傷

Beltrame等[12]以成年雄性大鼠為研究對象，進行隨機分組，并于用藥后50 d進行檢測，結果表明西咪替丁組大鼠的精子濃度、精原細胞和精母細胞數(shù)量明顯下降。維生素B12常用于治療不孕不育，而使用西咪替丁合用維生素B12組的大鼠，能明顯增加精子濃度，對精原細胞和精母細胞的恢復具有促進作用。因此，西咪替丁對生殖系統(tǒng)的損傷應引起注意。為了進一步證明其損傷作用，Beltrame等[13]以大鼠為實驗對象，從細胞水平進行探討，實驗組腹腔注射西咪替100 mg/kg，對照組注射生理鹽水，用藥50 d后進行檢測，發(fā)現(xiàn)西咪替丁可引起萊氏細胞（Leydig cells）的凋亡，并降低內分泌腺來源的血管內皮生長因子（EG-VEGF）的表達，進而引起睪丸血管的萎縮。萊氏細胞的發(fā)生與成熟過程都和細胞凋亡相關，細胞過度凋亡會使睪酮分泌明顯減少，導致生精細胞凋亡增加，甚至不育[14]。EG-VEGF是高度表達于生殖器官中的一個血管生成因子，對生殖系統(tǒng)有很好的保護作用[15]。通過對萊氏細胞凋亡及EG-VEGF表達的影響，進一步驗證了西咪替丁對生殖系統(tǒng)的損傷作用。同樣García-García等[16]也用動物實驗證明了西咪替丁可阻止睪丸細胞的生成并阻止甾體類固醇的合成。由于西咪替丁對生殖系統(tǒng)的損傷報道較少，今后在臨床應用中應加強對生殖系統(tǒng)不良反應的密切關注，這對于該藥的進一步擴大應用具有重要指導意義。

2.3 變態(tài)反應

彭軍等[17]收治1例直腸惡性腫瘤，給予放射治療，在化療前1 d給予保護胃腸道黏膜處理，靜脈滴注西咪替丁注射液0.4 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，約20 min后患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，立即停止輸液，隨后患者血壓驟降至60/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率60 次/min，指脈氧降至65%，繼而出現(xiàn)呼吸困難、四肢濕冷、雙側上肢及面部大面積紅斑，診斷為過敏性休克。立即采用吸氧、抗過敏、升壓、擴容等措施，經(jīng)過搶救，患者自行出院。由此可見西咪替丁可引起極其嚴重的變態(tài)反應。張莉[18]對306例西咪替丁不良反應統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，有13.1%為變態(tài)反應。提示西咪替丁引起的變態(tài)反應是較為常見的不良反應，在用藥中應嚴格觀察患者病情狀況。

2.4 心血管系統(tǒng)損害

西咪替丁對心血管系統(tǒng)會造成損害。李麗等[19]將小兒血液科收治的腹型過敏性紫癜患兒83例，隨機分為觀察組（46例）和對照組（37例），通過對比研究發(fā)現(xiàn)，加用西咪替丁的觀察組較對照組心率減慢，QT間期及QTLc延長，且兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。建議在小兒接受西咪替丁臨床治療期間，監(jiān)測心電圖心率、QT間期及QTLc變化，避免室性心律失常的發(fā)生。

2.5 急性腎損傷

西咪替丁可以引起急性間質性腎炎，從而導致腎臟衰竭。郜香敏[20]對107例使用西咪替丁的患者進行統(tǒng)計分析，其中6例患者在治療的第7周出現(xiàn)急性間質性腎炎，隨后立即停藥，急性間質性腎炎在停藥1個月后逐漸愈合。由此可知西咪替丁在臨床用藥中可對腎臟產(chǎn)生損傷。同樣西咪替丁可引起急性腎功能衰竭，且常伴多發(fā)性肌炎[21]。由于西咪替丁有50%～70%以原形經(jīng)腎臟排出，因此，在臨床用藥中，腎功能不全者應減量或慎用。

2.6 內分泌影響

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種由多種因素引起機體內分泌免疫失調，產(chǎn)生一系列自身抗體所導致的多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性綜合征。長期以來，遺傳傾向和內分泌因素被認為是SLE發(fā)病的內在基礎，并在多種外在環(huán)境因素的作用下加劇機體免疫功能紊亂，加重病情。王喆[22]報道，有患者在使用抗生素后誘發(fā)了SLE活動加劇，未及時停用，也未給予大劑量的激素沖擊治療，造成SLE活動沒能及時控制，加上使用西咪替丁后加劇SLE原有的自身免疫功能紊亂，致使SLE再次惡化失控，最終導致患者死亡。主要原因為西咪替丁的H2受體阻斷作用，可干擾抑制T細胞的免疫監(jiān)視功能及NK細胞的活性，進而加重SLE原有的免疫功能紊亂。姜玲敏等[23]報道1例SLE患者采用西咪替丁常規(guī)劑量治療12 d出現(xiàn)新的狼瘡皮損。提示對于SLE患者，如果出現(xiàn)消化道癥狀，在采用西咪替丁進行治療時應謹慎。西咪替丁還能使血漿游離雌二醇水平升高，并能阻斷雄激素受體。Lee等[24]動物實驗證明西咪替丁對內分泌系統(tǒng)有損害作用。提示應加強西咪替丁對內分泌系統(tǒng)影響的預防，并采取積極的應對措施。endprint

2.7 藥物相互作用禁忌

西咪替丁因價格低廉，應用方便，在臨床中有較廣泛的應用。西咪替丁可通過血腦屏障，產(chǎn)生一定的神經(jīng)毒性；氨基糖苷類抗菌藥物具有神經(jīng)肌肉阻斷作用，各種抗生素可引起神經(jīng)肌肉麻痹，已有報道兩者合用，神經(jīng)肌肉阻滯作用發(fā)生率較高，使病情加重[25]。西咪替丁分子中咪唑環(huán)上的N可與細胞色素P450酶（CYP）亞鐵血紅素部分配體非選擇性結合，引起酶活性障礙，并可使代謝減慢，活性增強。

西咪替丁抑制胃酸分泌，降低酸度，減少某些藥物在體內的吸收。如：使四環(huán)素溶出率降低，作用減弱；干擾酮康唑的吸收，降低其抗真菌活性；還能減少鐵劑的吸收。西咪替丁與乳酶生合用能產(chǎn)生拮抗作用，因乳酶生為乳酸桿菌的干燥制劑，在腸內分解糖類，產(chǎn)生乳酸，與西咪替丁降低酸度作用相悖。因此，在使用西咪替丁時，宜將乳酶生改用胰酶或其他助消化藥。西咪替丁與卡托普利合用可誘發(fā)和加重精神癥狀；與硝苯地平合用，因提高后者生物利用度，有可能增加心絞痛的發(fā)生；和林可霉素合用，可在不改變其吸收速率和消除速率的情況下，通過增加吸收和改變分布容積，使血中林可霉素濃度升高，生物利用度提高。由于藥物之間的相互作用，西咪替丁可使其他藥物吸收減少，藥效降低。西咪替丁若要與抗酸劑合用，可間隔1小時后再服；若與甲氧氯普胺合用，應加大西咪替丁的劑量，因為抗酸劑和甲氧氯普胺均可減少吸收西咪替丁的吸收，故不提倡合用。西咪替丁是多個藥物轉運體的底物，這些轉運體多與藥物的體內分布和腎臟排泄相關，西咪替丁可能與其他藥物存在競爭腎臟排泄的問題[26]。因此，在臨床應用中應密切關注聯(lián)合用藥的不良反應，對藥物之間所出現(xiàn)的嚴重不良反應引起足夠的認識。

3 小結

西咪替丁作為H2受體阻斷劑，能夠抑制組胺或五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌，從而達到抗酸的作用。隨著藥理學研究的不斷進展和臨床應用的增多，發(fā)現(xiàn)西咪替丁具有許多不同于其他H2受體拮抗劑的新作用?；A和臨床研究均表明，西咪替丁對臨床呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、心臟疾病、消化系統(tǒng)疾病等有確切療效。西咪替丁作為一種成熟的老藥有著廣泛的應用前景，在開辟疾病的防治新療法中具有重要指導意義。

隨著西咪替丁在臨床應用中的不斷擴大，也出現(xiàn)了一些新的不良反應，如對神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、過敏性反應、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應，尤其在西咪替丁聯(lián)合用藥時，不合理的配伍可能引起血藥濃度降低或增高，產(chǎn)生療效抑制或藥物競爭現(xiàn)象，甚至藥物結構發(fā)生變化。這些不良反應可能與西咪替丁的化學結構與藥理活性有著直接聯(lián)系，也可能與患者的個體差異有關。建議合理應用西咪替丁，不應過高效評價其療以致濫用，應嚴格掌握劑量和療程，建議臨床醫(yī)師嚴格按照說明書使用，做到安全、合理用藥。同時，應加強西咪替丁藥物治療過程中不良反應的監(jiān)測、隨訪。加強西咪替丁不良反應的監(jiān)控對于該藥物新功能的開發(fā)具有重要意義。

[參考文獻]

[1] 梁娟.西瞇替丁的拓展應用[J].中華醫(yī)學全科雜志，2004， 3（4）：32-33.

[2] 劉發(fā)華.西咪替丁治療急性胃腸炎的臨床效果分析[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2016，16（17）：126-127.

[3] 李志紅.西咪替丁聯(lián)合阿莫西林治療胃潰瘍的療效與安全性研究[J].中國傷殘醫(yī)，2015，23（6）：129-130.

[4] 胡朝萍.探討普米克令舒聯(lián)合西咪替丁輔助治療小兒毛細支氣管炎的療效及安全性[J].當代醫(yī)學，2015，21（14）：120-121.

[5] 周長明.西咪替丁輔助治療支氣管哮喘的療效觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2016，16（3）：322-324.

[6] 陳前利，張艷武，張修梅.西咪替丁在病毒性皮膚病中的應用分析[J].世界臨床醫(yī)學，2015，9（10）：256-257.

[7] 陳襯歸.西咪替丁治療小兒流行性腮腺炎的臨床效果研究[J].中國醫(yī)藥指南，2016，14（15）：146-147.

[8] 朱瑞婕.西咪替丁神經(jīng)毒性反應2例臨床觀察[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2013，13（25）：126-128.

[9] 洪蓮花，金寶玉，金正英.口服苯海拉明氯雷他定和西咪替丁致瞳孔散大內斜視一例[J].中國實用眼科雜志2016， 34（2）：198-199.

[10] 馬興業(yè)，馬小燕，朱小軍.西米替丁致嚴重毒性反應2例[J].中國臨床藥理學雜志，2005，21（5）：393.

[11] 陳吉利，吳建華.西咪替丁致四肢抽搐1例[J].藥學與臨床研究，2013，21（4）：391.

[12] Beltrame FL，Sasso-Cerri E. Vitamin B12-induced spermatogenesis recovery in cimetidine-treated rats：effect on the spermatogonia number and sperm concentration [J]. Asian J Androl，2017，19（5）：567-572.

[13] Beltrame FL，Cerri PS，Sasso-Cerri E.Cimetidine-induced Leydig cell apoptosis and reduced EG-VEGF（PK-1）immunoexpression in rats： Evidence for the testicular vasculature atrophy [J]. Reproduct Toxicol，2015， 57：50-58.

[14] 袁雙虎，徐斯凡.睪丸問質細胞凋亡及調控[J].中國男科學，2003，9（3）：218-225.endprint

[15] 黃小杰，王凱，周倩.EG-VEGF與病理性妊娠的關系[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2016，25（1）：69-71.

[16] García-García M，Liarte S，Gómez-González NE，et al. Cimetidine disrupts the renewal of testicular cells and the steroidogenesis in a hermaphrodite fish [J]. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol，2016，189：44-53.

[17] 彭軍，劉琦，呂月玲.西咪替丁靜脈滴注致嚴重過敏性休克1例分析[J].抗感染藥學，2016，13（5）：1091-1093.

[18] 張莉.306例西咪替丁不良反應的分析[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（21）：72-73.

[19] 李麗，龐保東，艾智慧，等.西咪替丁對過敏性紫癜患兒心率、QT間期及心率校正的QT間期的影響[J].臨床薈萃，2015，30（3）：261-262.

[20] 郜香敏.107例西咪替丁不良反應統(tǒng)計分析[J].臨床研究，2016，24（5）：86-87.

[21] 馬健飛，周希靜.西咪替丁引起的急性腎功能衰竭[J].內科急危重癥雜志，1997，3（1）：33.

[22] 王喆.藥物的選擇對系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（10）：86-87.

[23] 姜玲敏，賈軍宏.系統(tǒng)性紅斑狼瘡誤診后的藥物使用對病情轉歸的影響[J].中國臨床藥理學雜志，1991，7（1）：59-61.

[24] Lee S，Jung D，Kho Y，et al. Ecotoxicological assessment of cimetidine and determination of its potential for endocrine disruption using three test organisms：Daphnia magna，Moina macrocopa，and Danio rerio [J]. Chemosphere，2015，135（9）：208-216.

[25] 成淑英，王繼美.慶大霉素與西咪替丁聯(lián)用致神經(jīng)肌肉阻滯1例[J].中國藥師，2011，14（9）：1346.

[26] 李牧，劉治軍.西咪替丁相關的藥物相互作用匯總分析[J].藥物與臨床，2015，12（2）：19-24.

（收稿日期：2017-03-10 本文編輯：程 銘）endprint