熱療聯(lián)合化療治療晚期或胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌療效及安全性的Meta分析

徐敏+曹德東+戈偉

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)熱療聯(lián)合化療治療晚期或胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌療效及安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、EMbase、重慶維普數(shù)據(jù)庫、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫所收錄的相關(guān)研究，搜索年限從建庫到2017年3月22日。研究對(duì)象為晚期或胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌，治療組采用熱療聯(lián)合化療，對(duì)照組采用單純化療。比較兩組療效及安全性。使用Cochrane手冊(cè)5.1.0版的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用RevMan5.1.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 結(jié)果 最終納入8項(xiàng)研究，共519例患者。Meta分析結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，治療組有效率及疾病控制率提高（OR=2.15，95%CI：1.50～3.09，P < 0.01）、（OR = 2.26，95%CI：1.42～3.60，P=0.0006），白細(xì)胞減少（OR = 0.75，95%CI：0.43～1.32，P=0.32）、中性粒細(xì)胞減少（OR = 1.12，95%CI：0.58～2.18，P=0.73）、胃腸道反應(yīng)（OR = 1.00，95%CI：0.59～1.70，P=1.00）、肝腎損害（OR = 0.97，95%CI：0.55～1.74，P=0.93）等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 與單純化療相比，熱療聯(lián)合化療治療晚期或胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌可提高療效，且不增加不良反應(yīng)。受納入研究質(zhì)量限制和可能存在的發(fā)表偏倚影響，上述結(jié)果尚需更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 熱療聯(lián)合化療；化療；乳腺癌；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）09（b）-0004-06

Meta analysis of efficacy and safety of hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of advanced or chest wall recurrence of breast cancer

XU Min CAO Dedong GE Wei

Department Ⅱ of Oncology， People's Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of late or chest wall recurrence of breast cancer. Methods Electronic databases including the PubMed， Web of Science， EMbase， VIP， China national knowledge internet， Chinese biomedical literature database and Wanfang database system were searched， search term from building to March 22， 2017. The inclusion criteria was efficacy and safety studies of controlled clinical studies in which hyperthermia combined with chemotherapy was compared with chemotherapy alone for patients with late or chest wall recurrence of breast cancer. Cochrane handbook 5.1.0 was applied in evaluating the quality of included trials and RevMan 5.1.0 software was used for data analysis. Results Eight studies including 519 cases of late or chest wall recurrence of breast cancer were included. The results of the Meta-analysis exhibited that compared with chemotherapy alone， hyperthermia combined with chemotherapy could increase effective rate （OR=2.15， 95%CI： 1.50-3.09， P < 0.01） and disease control rate （OR = 2.26， 95%CI： 1.42-3.60， P=0.0006）. But there were no significant differences in rate of leucopenia （OR = 0.75， 95%CI： 0.43-1.32， P=0.32）， rate of neutropenia （OR = 1.12， 95%CI： 0.58-2.18， P=0.73）， rate of gastrointestinal reaction （OR = 1.00， 95%CI： 0.59-1.70， P=1.00）， rate of liver and kidney dysfunction （OR = 0.97， 95%CI： 0.55-1.74， P=0.93）. Conclusion Compared with chemotherapy alone， hyperthermia combined with chemotherapymay be more effective for late or chest wall recurrence of breast cancer， whereas adverse reactions are similar. For the quality restriction and possible publication bias of the included studies， more high quality randomized controlled trials are required to further verify this conclusion.endprint

[Key words] Hyperthermia combined with chemotherapy； Chemotherapy； Breast cancer； Meta analysis

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來，其發(fā)病率及死亡率已躍居女性惡性腫瘤首位[1]。術(shù)后胸壁局部復(fù)發(fā)是腫瘤進(jìn)展的表現(xiàn)，屬于臨床晚期乳腺癌[2]?；熓侵委熗砥谌橄侔┲饕侄沃?。如何提高乳腺癌患者對(duì)化療的敏感性及化療的有效率，是當(dāng)前乳腺癌治療中亟待解決的臨床問題。熱療是繼手術(shù)、化療、放射治療、靶向治療后的第五大抗腫瘤治療手段[3]。有學(xué)者詳細(xì)介紹了熱療在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用及應(yīng)用價(jià)值[4]。研究表明，熱療聯(lián)合化療可以提高乳腺癌患者的臨床療效，且相對(duì)安全，有良好的應(yīng)用能前景[5-12]。盡管有較多熱療聯(lián)合化療治療乳腺癌的基礎(chǔ)及臨床研究，但目前療效尚無定論，國(guó)內(nèi)外尚缺乏對(duì)該治療模式的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)熱療聯(lián)合化療治療晚期或胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌的療效及安全性，以期為臨床應(yīng)用提供更可靠的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、EMbase、重慶維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）。并追溯所有初步納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。搜索年限從建庫到2017年3月22日。檢索文獻(xiàn)為中文或英文。英文檢索詞：hyperthermia、chemotherapy、breast cancer、breast carcinoma；中文檢索詞：熱療、化療、熱化療、乳腺癌、乳腺惡性腫瘤。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)分配或根據(jù)患者意愿分為熱療聯(lián)合化療組與單獨(dú)化療組，無論是否分配隱藏或采用盲法。

1.2.2 研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn) ①組織病理或細(xì)胞學(xué)確診為乳腺癌；②臨床病理分期為ⅢB～Ⅳ期或胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌；③治療前無化療禁忌證，肝腎功能、心電圖、血常規(guī)等未見明顯異常；④未合并其他惡性腫瘤。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病例報(bào)告、綜述、會(huì)議記錄、講座、述評(píng)，研究對(duì)象為細(xì)胞、動(dòng)物的試驗(yàn)；②未提供病例及對(duì)照來源，病例診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；③重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量較差等無法利用的文獻(xiàn)，且對(duì)重復(fù)發(fā)表或資料雷同的研究?jī)H納入方法學(xué)質(zhì)量較好者。

1.2.4 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組采用熱療聯(lián)合化療，對(duì)照組采用單純化療。

1.2.5 測(cè)量指標(biāo) ①有效率（response rate，RR）=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。②疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。③不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損害等。

1.3 資料提取

由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立的提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，通過討論或咨詢第3位研究者協(xié)助裁定。對(duì)缺乏的資料嘗試與作者聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充。提取的資料信息包括①納入研究的基本信息：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量等；②患者的基本特征：年齡、隨訪時(shí)間、治療手段等；③干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量指標(biāo)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane手冊(cè)5.1.0版質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告結(jié)果；⑥其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。各研究的異質(zhì)性由Q檢驗(yàn)和I2值評(píng)價(jià)。當(dāng)P < 0.05且I2>50%時(shí)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示效應(yīng)；連續(xù)性變量采用權(quán)重均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）表示療效效應(yīng)量，各效應(yīng)量均配以95%CI表示療效效應(yīng)。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)641篇。閱讀題目及摘要后，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后得到10篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步仔細(xì)查閱全文排除干預(yù)措施、研究對(duì)象不合格的文獻(xiàn)，最終納入8個(gè)臨床對(duì)照試驗(yàn)[5-12]，累及樣本量519例患者，其中熱療聯(lián)合化療組270例，單純化療組249例。進(jìn)入分析的文獻(xiàn)兩組基線資料具有可比性。納入研究的基本特征見表1，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析

2.2.1 治療有效率 納入的8個(gè)臨床對(duì)照研究[5-12]均報(bào)道了有效率，各研究間具有同質(zhì)性（P = 0.10，I2 = 42%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組的治療有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 2.15，95%CI：1.50～3.09，P < 0.01）。見圖1。

2.2.2 疾病控制率 7個(gè)臨床對(duì)照研究[5-6，8-12]報(bào)道了疾病控制率，各研究間具有同質(zhì)性（P = 0.14，I2 =38%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組的治療有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 2.26，95%CI：1.42～3.60，P = 0.0006）。見圖2。

2.2.3 白細(xì)胞減少發(fā)生率 3個(gè)臨床對(duì)照研究[5-6，9]報(bào)道了白細(xì)胞減少發(fā)生率，各研究間具有同質(zhì)性（P = 0.24，I2 =30%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.75，95%CI：0.43～1.32，P = 0.32）。見圖3。endprint

2.2.4 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率 2個(gè)臨床對(duì)照研究[6，9]報(bào)道了中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率，各研究間具有同質(zhì)性（P = 0.33，I2 =0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.12， 95%CI：0.58～2.18，P = 0.73）。見圖4。

2.2.5 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率（主要為惡心嘔吐） 4個(gè)臨床對(duì)照研究[5-7，9]報(bào)道了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，各研究間具有同質(zhì)性（P = 0.62，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.00，95%CI：0.59～1.70，P = 1.00）。見圖5。

2.2.6 肝腎功能損害發(fā)生率 4個(gè)臨床對(duì)照研究[5-7，9]報(bào)道了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，各研究間具有同質(zhì)性（P = 0.99，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.97，95%CI：0.55～1.74，P = 0.93）。見圖6。

2.2.7 發(fā)表偏倚 以有效率為指標(biāo)對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析。漏斗圖對(duì)稱性較差，提示可能存在發(fā)表偏倚，可能與納入一篇文獻(xiàn)的選擇性報(bào)告[6]有關(guān)（圖7）。在排除該文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析，未改變結(jié)果方向（OR = 2.01，95%CI：1.35～2.99，P = 0.0006），提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定（圖8）。

圖7 有效率的Meta分析漏斗圖

3 討論

腫瘤熱療是利用正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞對(duì)溫度耐受能力的差異，通過各種致熱源的熱效應(yīng)來加熱人體全身或局部，使腫瘤組織的溫度達(dá)到有效治療溫度范圍內(nèi)并維持一定時(shí)間，從而達(dá)到消滅或抑制腫瘤細(xì)胞再增殖，而不損傷周圍正常細(xì)胞及組織的目的。近年來，腫瘤熱療已成為繼手術(shù)、放療、化療及生物治療之后的又一抗腫瘤治療手段，可明顯提高常規(guī)治療手段的腫瘤局部控制率、改善遠(yuǎn)期預(yù)后，同時(shí)，還可增強(qiáng)機(jī)體免疫力而不增加甚至降低現(xiàn)有治療的毒副作用[13]。腫瘤熱療的生物學(xué)機(jī)制：①改變細(xì)胞膜的內(nèi)環(huán)境；②細(xì)胞器功能受損；③抑制腫瘤細(xì)胞呼吸；④誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[14]。熱療可以促進(jìn)化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并增強(qiáng)其細(xì)胞毒性作用[15-17]、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[18-19]、促使腫瘤細(xì)胞的凋亡。國(guó)外已有相關(guān)研究證實(shí)了腫瘤熱療在臨床中的應(yīng)用價(jià)值，Lutgens等[20]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，放療聯(lián)合熱療治療宮頸癌較單純放療療效好。

化療是治療晚期乳腺癌的重要手段，胸壁復(fù)發(fā)是腫瘤進(jìn)展的表現(xiàn)，屬于晚期乳腺癌[2]。因此，如何提高化療療效對(duì)提高乳腺癌患者的生存期至關(guān)重要。近年來，熱療聯(lián)合化療治療乳腺癌的臨床研究表明，該治療模式療效好，且不增加不良反應(yīng)[5-12]。RTOG早期進(jìn)行的一項(xiàng)淺表腫瘤局部微波熱療的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，在胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌患者（尤其是<3 cm直徑的腫物），熱療組完全緩解率為62%，而非熱療組為40%（P < 0.05）[21]。Jones等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌患者無論術(shù)后是否進(jìn)行過放化療，熱療組完全緩解率為68%，而非熱療組為24%。

本文Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療相比，熱療聯(lián)合化療治療晚期或胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌可以提高有效率及疾病控制率（OR分別為2.15、2.26），在不良反應(yīng)方面，與單純化療相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是本文納入的研究只有個(gè)別研究報(bào)道了兩組患者的生活質(zhì)量改善情況[9]和中位進(jìn)展時(shí)間[11]。熱療聯(lián)合化療能否改善患者生活質(zhì)量以及提高患者的總生存期，確切結(jié)論仍需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，熱療聯(lián)合化療較單純化療治療晚期或胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌有效率高，且安全性相當(dāng)。鑒于此Meta分析為二次研究，納入的研究較少，樣本量較少，可能存在偏倚，各項(xiàng)研究的隨訪時(shí)間較短等局限性，因此，在今后的臨床應(yīng)用中尚需大樣本量、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證熱療聯(lián)合化療治療晚期或胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌的有效性及安全性。

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（收稿日期：2017-03-27 本文編輯：李亞聰）endprint