耐藥結(jié)核病還是有藥可治

耐藥結(jié)核病還是有藥可治

指導專家：上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科主任醫(yī)師 梁 莉

首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核科主任醫(yī)師、教授 唐神結(jié)陜西省結(jié)核病防治院結(jié)核內(nèi)科副主任醫(yī)師 仵倩紅

整 理：楊春霞

在抗結(jié)核藥進入我國之前，民間有著“十癆九死”的說法，不少文學作品也傳遞著這樣的信息。魯迅筆下的華小栓，《紅樓夢》里的林妹妹，不論貧富，最終都沒能治好癆?。ǚ谓Y(jié)核）?？菇Y(jié)核藥到來后，“十癆九死”變成了“十癆九愈”；再加上卡介苗的普種，結(jié)核在我國一度成為快要被遺忘的疾病。然而，近幾年來，結(jié)核病呈現(xiàn)死灰復燃的狀態(tài)，究其原因，結(jié)核的耐藥問題成為重要的推手。結(jié)核耐藥意味著對結(jié)核桿菌有著超強殺傷力的藥物也奈何不了，很多患者出現(xiàn)恐慌甚至絕望?，F(xiàn)在真到恐慌甚至絕望的時候嗎？非也！本期專家評藥，為您說說結(jié)核耐藥后的用藥。

結(jié)核病不可怕，因為致病菌結(jié)核桿菌也有天敵—抗結(jié)核藥，如異煙肼、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。它們的出現(xiàn)，讓原本“十癆九死”變成了“十癆九愈”。然而，結(jié)核病也有可怕的時候，那就是結(jié)核桿菌的天敵殺滅不了它們的時候，即出現(xiàn)了耐藥的情況。

>>知識鏈接

結(jié)核病是一種細菌感染性疾病。結(jié)核桿菌是導致結(jié)核病的罪魁禍首，它可以感染很多部位導致結(jié)核病，如肺結(jié)核、骨結(jié)核、淋巴結(jié)核、支氣管炎結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎等，其中最常見的是肺結(jié)核。結(jié)核病患者一般會出現(xiàn)發(fā)燒、夜汗、消瘦、胸痛和咳嗽等癥狀。結(jié)核病具有傳染性，主要通過空氣傳播，病人咳嗽、打噴嚏甚至呼氣、唱歌都會產(chǎn)生傳染性的飛沫，含有結(jié)核分枝桿菌的微小粒子可漂浮于空氣中長達數(shù)小時。

耐藥，讓結(jié)核病更為棘手

結(jié)核病為什么會出現(xiàn)耐藥呢？其原因便是抗結(jié)核治療不規(guī)范。導致不規(guī)范治療的因素有很多，主要有：

1.治療方案不合理。很多患者在確診為肺結(jié)核后不是到結(jié)核病專業(yè)機構(gòu)，而是到未經(jīng)過肺結(jié)核診斷、治療標準化培訓的醫(yī)療機構(gòu)或小診所就診；或者就診醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)生肺結(jié)核病治療知識相對匱乏而采用了錯誤的治療方針和治療理念，治療方案不合理，用藥劑量不足，服藥方法不當，導致肺結(jié)核的治療失敗。

比如，抗結(jié)核治療要遵從聯(lián)合用藥的原則，一開始的治療要至少4種藥物聯(lián)合應用，并且應該使用足夠的治療劑量。但部分醫(yī)院的醫(yī)生對這種情況不十分熟悉，往往用藥時出現(xiàn)偏差，先是單一使用某一種藥物進行抗結(jié)核治療，結(jié)核菌很容易對這種藥物產(chǎn)生耐藥，使治療效果明顯下降；聯(lián)合用藥時，也可能發(fā)生單藥的耐藥，在更換藥物時，卻僅僅替換一種藥物，結(jié)果造成新替換藥物的耐藥導致耐藥的發(fā)生及逐步加劇。

2.患者自身原因。一部分患者對肺結(jié)核治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應或一些可以克服的困難不是積極采取相應措施解決，而是隨意自行中斷治療，待病情惡化后再次就診，如此循環(huán)往復造成間斷治療導致耐藥。

3.醫(yī)生的宣教工作不夠?；颊邔Ψ谓Y(jié)核病的有關知識、藥物的服用方法、治療的療程，特別是對堅持規(guī)范治療和完成全程治療的重要意義認識不足，導致部分患者把暫時肺結(jié)核的癥狀緩解誤認為肺結(jié)核病已治愈，便自行停藥。

一旦出現(xiàn)耐藥，結(jié)核治療會相當棘手。這里的原因，我們看看它與非耐藥結(jié)核的區(qū)別就知道了。

★治療難度及時間不同：非耐藥肺結(jié)核一般經(jīng)6～8個月規(guī)律的抗結(jié)核治療，80%以上的患者可以獲得痊愈；而耐藥結(jié)核則至少需要24個月的抗結(jié)核治療，重者甚至要36個月的治療，且治愈率僅僅有50%～60%。

★治療藥物不同：非耐藥肺結(jié)核一般使用一線抗結(jié)核藥物治療，療效好，副作用相對較少，患者容易耐受；而耐藥肺結(jié)核則必須啟用二線抗結(jié)核藥物治療，療效相對一線藥要差，副作用往往較多、較大，患者不容易耐受。

★治療花費不同：非耐藥肺結(jié)核患者整個療程的治療費用一般為500元，而耐藥肺結(jié)核整個療程的治療費用一般是非耐藥結(jié)核的100倍，至少5萬元；如果出現(xiàn)其他的合并癥，治療費用將會更高。

★社會影響不同：非耐藥肺結(jié)核患者一般在治療1個月左右，其痰內(nèi)不再排結(jié)核菌，傳染性消失；耐藥肺結(jié)核由于治療比較困難，其傳染期更長，容易傳染更多的健康人。而且受到耐藥肺結(jié)核患者傳染的人，一旦發(fā)病就是耐藥肺結(jié)核患者（原發(fā)性耐藥結(jié)核?。?，其治療較非耐藥患者困難很多。

因此，在對待結(jié)核耐藥問題上必須給予高度重視，這是一條艱辛的、漫長的路，患者必須要有克服困難的決心。

耐藥情況分4種

從患者的痰等取出結(jié)核菌，通過試驗發(fā)現(xiàn)這種結(jié)核菌在一種或多種抗結(jié)核藥物存在時仍能生長，則患者將被確診為耐藥結(jié)核。也就是說，該患者在治療結(jié)核時，有一種或多種的抗結(jié)核藥物已經(jīng)不能起到殺滅結(jié)核菌的作用。耐藥結(jié)核包括以下4種情形——

1.單耐藥：僅對一種抗結(jié)核藥物耐藥。

2.多耐藥：對一種以上的抗結(jié)核藥物耐藥，不包括異煙肼和利福平同時耐藥。

3.耐多藥：至少對異煙肼和利福平同時耐藥。

4.廣泛耐藥：除對異煙肼和利福平耐藥，同時對任意1種氟喹諾酮類藥物及對3種二線抗結(jié)核藥物注射劑（卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素）中的至少1種耐藥。

耐藥后量身定做用藥方案

對于單耐藥和多耐藥的患者，還可以換一線藥或輔助藥進行，而耐多藥和廣泛耐藥則比較棘手。廣泛耐藥的人群較少，用藥更復雜，本文只重點說前三種耐藥肺結(jié)核的治療。

1.單耐藥

如果耐異煙肼，常見方案為：前3個月用利福平、鏈霉素、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）；后6個月用利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）。若病變廣泛或復治者，加用氟喹諾酮。

如果是耐利福平，常見方案為：前3個月用異煙肼、鏈霉素、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）；后9個月用乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺±氧氟沙星（左氧氟沙星）。若病變廣泛或復治者，加用氟喹諾酮。

2.多耐藥

◆含異煙肼耐藥

前3個月，利福平、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺；后9個月，利福平、氧氟沙星（左氧氟沙星）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺。病變廣泛者，延長治療時間。

◆含利福平耐藥

前3個月，異煙肼、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺；后9個月，異煙肼、氧氟沙星（左氧氟沙星）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺。病變廣泛者，延長治療時間。

◆耐3、4種藥

前6個月，利福平（異煙肼）、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、吡嗪酰胺±對氨基水楊酸；后12個月，利福平（異煙肼）、氧氟沙星（左氧氟沙星）、吡嗪酰胺±對氨基水楊酸。病變廣泛者，延長注射劑治療時間。

3.耐多藥

耐多藥結(jié)核需行藥物敏感試驗指導用藥，即通過實驗將患者體內(nèi)的結(jié)核菌進行培養(yǎng)，然后用各種藥進行殺滅，看結(jié)核菌對哪種藥敏感，在給患者用藥時提供可靠有力的依據(jù)。

耐多藥可選4組藥物

A組：氟喹諾酮類，包括高劑量左氧氟沙星(≥750毫克/天)、莫西沙星及加替沙星

世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，這組藥物為耐多藥結(jié)核病結(jié)核病核心方案的最重要組成部分，能顯著改善耐多藥結(jié)核病患者的療效，因此，若非存在絕對禁忌證，必須納入治療方案。納入順序依次為：高劑量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。

B組：二線注射類藥物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、鏈霉素

現(xiàn)有的證據(jù)表明，二線注射類藥物可增加耐多藥_結(jié)核病患者的治療成功率，因此，若非存在嚴重禁忌證，建議納入治療方案。

此類藥物需要嚴格監(jiān)測不良反應，最嚴重的為聽力減退和腎毒性，風險發(fā)生率與藥物總累積量相關，因此有既往用藥史的患者尤應注意。

C組：其他二線核心藥物，包括乙硫異煙胺（或丙硫異煙胺）、環(huán)絲氨酸（或特立齊酮），利奈唑胺和氯法齊明

不少研究證實，利奈唑胺和氯法齊明對耐多藥_結(jié)核病甚至是廣泛耐藥結(jié)核病具有良好的治療效果。但在使用這些藥物中，應注意其不良反應。乙硫異煙胺和丙硫異煙胺的主要不良反應為胃腸紊亂，在與對氨基水楊酸聯(lián)合應用時可能出現(xiàn)甲狀腺功能減退（停藥后可緩解）；環(huán)絲氨酸可引起神經(jīng)精神不良反應；利奈唑胺可以引起血小板減少癥和貧血，嚴重者危及生命，還可能引起周圍神經(jīng)病和視神經(jīng)病變；氯法齊明的主要不良反應為皮膚變色、變暗，并可能延長心電圖QT間期。

D組：可以添加的藥物，但不能作為耐多藥_結(jié)核病治療的核心藥物

這一組藥物又分為3個亞類。

D1組：包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高劑量異煙肼。

在無耐藥依據(jù)，藥物耐受性可以的情況下，通常在核心藥物的基礎上可以添加D1組藥物，以提高患者的治療成功率。

D2組：包括貝達喹啉和德拉馬尼。

這兩種藥物是近年研發(fā)的新藥，具體應用參見WHO相關指南。

D3組：包括對氨基水楊酸、亞胺培南西司他丁、美羅培南、阿莫西林克拉維酸、氨硫脲。

本組藥物僅在耐利福平結(jié)核病或耐多藥_結(jié)核病治療時不能組成5種核心藥物時才考慮使用。

用藥方案

耐多藥治療方案相對復雜，一般需要經(jīng)過多個醫(yī)生共同商討所定，常見的有以下幾個方案：

（1）如致病菌至少耐異煙肼、利福平或以上的結(jié)核分枝桿菌，首選：3～6月強化期，鏈霉素（或阿米卡星、環(huán)丙沙星）、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星（或莫西沙星）、丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）；18月繼續(xù)期，吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）。次選：根據(jù)藥敏結(jié)果、既往用藥史、患者肝腎功能等進行調(diào)整。

（2）如致病菌耐異煙肼和利福平，采用24個月療程，前6個月強化期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）；后18個月繼續(xù)期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素和丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）。

（3）致病菌耐異煙肼、利福平和鏈霉素時，采用24個月療程，前6個月強化期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、阿米卡星（或環(huán)丙沙星）、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c），后18個月繼續(xù)期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）。

（4）致病菌耐異煙肼、利福平和乙胺丁醇時，采用24個月療程，前6個月強化期采用吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸、鏈霉素、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）；后18個月繼續(xù)期采用環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺（或?qū)Π被畻钏徕c）。

（5）致病菌耐異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素時，采用24個月療程，前6個月強化期采用吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸（或?qū)Π被畻钏徕c）、阿米卡星（或環(huán)丙沙星）、左氧氟沙星和丙硫異煙胺；后18個月繼續(xù)期采用吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸、左氧氟沙星、丙硫異煙胺和對氨基水楊酸鈉。

由于個體差異，在藥物種類和方案的選擇上，醫(yī)生會為患者量身定做，具體還需要遵醫(yī)囑。

很多人不理解為什么醫(yī)生用的二線藥都是抗菌素，擔心有濫用之嫌，但新藥開發(fā)滯后，結(jié)核病又必須盡快治療，所以醫(yī)生選擇這些抗菌素也是無奈之舉，但絕不是亂用，這是在特定條件下針對特定疾病的特殊治療，其目的是更好地控制、爭取更好的療效。在此也呼吁患者在對待此問題時多一分理解與支持。

“10字方針”需堅持

總的來說，結(jié)核病必須規(guī)范治療，合理用藥。用藥必須遵循早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的“10字方針”。

早期是指患了結(jié)核病要及時就醫(yī)，早期治療。因為肺結(jié)核的早期滲出性病變經(jīng)過治療可以吸收，而晚期病灶則很難徹底治愈。

聯(lián)合是指在治療中要聯(lián)合應用兩種以上的抗結(jié)核藥治療以減少細菌耐藥性產(chǎn)生。我們知道，當結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥性后，原有的治療就會失敗，而單用一種藥物極易產(chǎn)生耐藥性。我國規(guī)定在治療開始階段要就聯(lián)合應用利福平、異煙肼等4種抗結(jié)核藥，2個月后改為利福平、異煙肼等2種藥治療?？偣?～9個月。

適量是指用藥劑量要適當。用量不足使療效不佳，還容易產(chǎn)生細菌耐藥性。而藥量過大則容易產(chǎn)生毒副作用。

規(guī)律指嚴格遵守治療方案確定的服藥次數(shù)和間隔用藥，避免遺漏和中斷。

全程指療程要足夠，目前采用6～9個月的短程療法，不可過早停藥，以免治療不徹底或復發(fā)。

為什么抗結(jié)核用藥時間這么長？結(jié)核菌按代謝狀態(tài)分為ABCD四群。A群是主要的致病菌，BC群往往是復發(fā)的根源。D群對人體無害。所以，治療的目的就是殺死ABC群。如果藥物敏感，一般2～3周，大部分的A群菌就會被消滅，再經(jīng)過2～3月的強化期治療，基本就被消滅怠盡。而BC群就不那么容易被殺死，一般還需要4～6個月的鞏固期，來消滅BC群。所以，那么長的療程不是哪個醫(yī)生定的，而是醫(yī)學界的前輩經(jīng)過多年的經(jīng)驗教訓才制定下來的。因此，一定不要輕易縮短療程。