利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療中國人群彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤效果及安全性的Meta分析

諸慧　李佩涵　金劍

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療中國人群彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的效果及安全性。 方法 計算機(jī)檢索2005年1月～2017年6月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase、Medline、Cochrane圖書館。收集利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案（治療組）對比單用CHOP（對照組）治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的隨機(jī)對照試驗（RCT），對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評價和資料提取后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入27項RCT，合計患者2134例。Meta結(jié)果顯示治療組完全緩解率（OR = 2.13，95%CI：1.77～2.57，P < 0.01）、總有效率（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）、總生存率（OR = 2.40，95%CI：1.89～3.04，P < 0.01）均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在亞組分析方面，不同療程的患者在完全緩解率（OR = 2.30， 95%CI：1.80～2.95，P < 0.01）、總有效率（OR = 3.41，95%CI：2.51～4.63，P < 0.01）方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，不同CHOP藥物的患者在完全緩解率（OR = 2.24，95%CI：1.84～2.72，P < 0.01）、總有效率（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論 利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的效果及安全性較好。但由于納入研究的質(zhì)量等限制，結(jié)論有待進(jìn)一步加以驗證。

[關(guān)鍵詞] 利妥昔單抗；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；效果；安全性；Meta分析

[中圖分類號] R733 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（c）-0144-09

[Abstract] Objective To systematically review the efficacy and safety of Rituximab combined with CHOP for treating diffuse large B-cell lymphoma （DLBCL） of Chinese population. Methods From January 2005 to June 2017， the Chinese Journal Full-text Database， VIP， PubMed， EMBase， Medline and Cochrance Library were retrieved to collect the randomized controlled trials （RCT） of Rituximab combined CHOP （treatment group） comparing with single CHOP （control group） for treating DLBCL. After the quality evaluation and information collection of clinical studies with inclusion criteria， RevMan 5.3 software was conducted for Meta-analysis. Results There were totally 27 RCTs involving 2134 patients. Meta-analysis results showed that the complete remission rate （OR = 2.13， 95%CI： 1.77-2.57， P < 0.01）； response rate （OR = 3.06， 95%CI： 2.40-3.91， P < 0.01）； survival rate （OR = 2.40， 95%CI： 1.89-3.04， P < 0.01） in the treatment group were significantly higher than those of control group， with significant differences. In the subgroup analysis， the complete remission rate （OR = 2.30， 95%CI： 1.80-2.95， P < 0.01）， total efficiency （OR = 3.41， 95%CI： 2.51-4.63， P < 0.01） in different courses had statistically significant differences； the complete remission rate （OR = 2.24， 95%CI： 1.84-2.72， P < 0.01）， total efficiency （OR = 3.06， 95%CI： 2.40-3.91， P < 0.01） in different CHOP drugs had statistically significant differences. Conclusion Rituximab combined with CHOP in the treatment of DLBCL has good curative effect and safety. Due to the limitation of research quality， the conclusion remains to be further verified.

[Key words] Rituximab； Diffuse large B-cell lymphoma； Efficacy； Safety； Meta-analysisendprint

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）是臨床上常見的惡性腫瘤，其大多數(shù)起源于B淋巴細(xì)胞，而超過95%的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤表達(dá)CD20抗原[1]。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中一種常見的類型，屬侵襲性非霍奇金淋巴瘤，呈中度惡性，對放療及化療敏感，傳統(tǒng)治療方案以采用環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案進(jìn)行化療為主。利妥昔單抗是通過基因工程方法研制的針對B細(xì)胞CD20抗原的一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，能特異性結(jié)合B細(xì)胞的CD20抗原，通過抗體依賴性細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用兩種途徑殺傷CD20陽性的B淋巴細(xì)胞[2]。其對正常組織起到相對的保護(hù)作用，大大提高了患者的緩解率以及生存質(zhì)量[3]。本文對國內(nèi)外已公開發(fā)表的利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療中國人群DLBCL的效果及安全性的隨機(jī)對照試驗（RCT）進(jìn)行Meta分析，以為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外已公開發(fā)表的RCT。

1.1.2 研究對象 經(jīng)確診為DLBCL的中國患者，性別與年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組患者給予利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案（C：環(huán)磷酰胺；H：阿霉素或表柔比星或多柔比星；O：長春新堿；P：潑尼松）進(jìn)行治療；對照組患者僅給予CHOP方案進(jìn)行治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 以DLBCL的完全緩解率、總有效率以及經(jīng)過隨訪后的總生存率為主要療效結(jié)局指標(biāo)。以不良反應(yīng)發(fā)生率為安全性結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②未設(shè)置對照試驗；③試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時限為2005年1月～2017年6月。英文檢索詞為“Rituximab”“Diffuse Large B-cell Lymphoma”“CHOP”“China”；中文檢索詞為“利妥昔單抗”“美羅華”“DLBCL”“CHOP”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 由兩位評價員獨(dú)立進(jìn)行。首先閱讀文章題目與摘要，將與納入標(biāo)準(zhǔn)明顯不符合的試驗排除后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否最終納入。然后2位評價員交叉核對納入試驗的結(jié)果。意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決。提取內(nèi)容包括①納入研究的基本信息，如文獻(xiàn)名稱、作者、來源、國家等。②文獻(xiàn)特征，包括試驗設(shè)計、隨訪時間、隨機(jī)化方法、分配方案隱藏方法、盲法等。③干預(yù)措施。④結(jié)局指標(biāo)，納入研究中報道的所有結(jié)局指標(biāo)。⑤研究結(jié)果，包括定性結(jié)果、定量結(jié)構(gòu)、不良反應(yīng)事件。

1.3.2 質(zhì)量評價 由2位研究者根據(jù)Cochrane 5.1系統(tǒng)評價員手冊和Jadad修訂后的評分表制訂方法學(xué)質(zhì)量評價表，對所有納入研究進(jìn)行評分。具體包括以下4項內(nèi)容：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生。清楚2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分。②隨機(jī)化隱藏。恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分。③盲法。恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分。④退出與失訪。描述為1分，未描述為0分。總分為7分，其中0分為非隨機(jī)；1～3分為低質(zhì)量研究，產(chǎn)生偏倚風(fēng)險較大；4～5分為中等質(zhì)量研究；6～7分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)差（MD），計數(shù)資料采用相對危險度（RR），兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示并進(jìn)行同質(zhì)性檢驗。如果各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P > 0.05，I2 < 50%），采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性明顯時首先分析異質(zhì)性來源。對不能應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型的試驗，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本信息

共檢出文獻(xiàn)1233篇。通過閱讀檢出文獻(xiàn)的題目、摘要，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，得到文獻(xiàn)45篇。并通過進(jìn)一步刪除不符合試驗納入標(biāo)準(zhǔn)及設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入27篇RCT，合計2134例患者，其中對照組1044例，治療組1090例。其中13例失訪。納入研究的基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的27項RCT中有15項[4，6-7，11，14，17-19，22-24，26-29]提及隨機(jī)，7項[5，12-13，15，20，25，30]不清楚，5項[8-10，16，21]為非隨機(jī)分組；27項均未提及隨機(jī)化隱藏、盲法；4項[4-5，25，29]涉及退出和失訪，其中3項[4-5，25]有具體描述，1項[29]未描述。22項[4-7，11-15，17-20，22-30]研究均屬于4～5分的中等質(zhì)量文獻(xiàn)，5項[8-10，16，21]為低質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 完全緩解率 27項研究均報道了利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療中國人群DLBCL的完全緩解率，合計2134例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，在患者完全緩解率方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 2.13，95%CI：1.77～2.57，P < 0.01）。見圖1。

2.3.2 總有效率 納入研究中有26項報道了完全緩解率和部分緩解率，兩者之間的總和為總有效率。合計患者人數(shù)為2026例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示患者在總有效率方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）。見圖2。endprint

2.3.3 總生存率 納入的研究中有18項進(jìn)行了隨訪報道，隨訪時間為4～146個月，按照1年（OS-1）、2年（OS-2）、3年以上（OS-≥3）的總生存率對療效進(jìn)行表征。合計患者人數(shù)為1709例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。見圖3。Meta亞組分析結(jié)果顯示，治療組與對照組的患者在1、2、3年以上的總生存率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為（OR = 3.03，95%CI：1.73～5.31，P = 0.0001）、（OR = 2.33，95%CI：1.18～4.60，P = 0.02）、（OR = 2.26，95%CI：1.69～3.01，P < 0.01）?？傮w來看，患者在總生存率方面的差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 2.40， 95%CI：1.89～3.04，P < 0.01）。

2.3.4 不同療程的完全緩解率亞組分析 根據(jù)療程長短分為≥6個療程和<6個療程，兩組進(jìn)行完全緩解率的亞組分析，療程不明確或者跨分組的研究結(jié)果不計入在內(nèi)。合計患者人數(shù)為1243例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。見圖4。Meta亞組分析結(jié)果顯示，治療組與對照組患者的完全緩解率≥6個療程和<6個療程的治療方案中的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為（OR = 2.17，95%CI：1.52～3.10，P < 0.01）、（OR = 2.43，95%CI：1.72～3.42，P < 0.01）?？傮w來看，不同療程的患者在完全緩解率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 2.30，95%CI：1.80～2.95，P < 0.01）。

2.3.5 不同療程的總有效率亞組分析 根據(jù)療程長短分為≥6個療程和<6個療程兩組進(jìn)行總有效率的亞組分析，療程不明確或者跨分組的研究結(jié)果不計入在內(nèi)。合計患者人數(shù)為995例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。見圖5。Meta亞組分析結(jié)果顯示，治療組與對照組患者的總有效率≥6個療程和<6個療程的治療方案中的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為（OR = 2.88，95%CI：1.78～4.65，P < 0.01）、（OR = 3.84， 95%CI：2.59～5.69，P < 0.01）?？傮w來看，不同療程的患者在總有效率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 3.41， 95%CI：2.51～4.63，P < 0.01）。

2.3.6 不同CHOP的完全緩解率亞組分析 根據(jù)CHOP的藥物種類分為經(jīng)典CHOP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松）組與改良CHOP（環(huán)磷酰胺、長春新堿或長春地辛、阿霉素或吡喃阿霉素或表阿霉素、潑尼松）組進(jìn)行完全緩解率的亞組分析。合計患者人數(shù)為2134例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，見圖6。Meta亞組分析結(jié)果顯示，治療組與對照組患者的完全緩解率在經(jīng)典CHOP藥物與改良CHOP藥物條件下差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為（OR = 2.11，95%CI：1.70～2.61，P < 0.01）、（OR = 3.07， 95%CI：1.90～4.95，P < 0.01）?？傮w來看，不同CHOP藥物的患者在完全緩解率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 2.24， 95%CI：1.84～2.72，P < 0.01）。

2.3.7 不同CHOP的總有效率亞組分析 將經(jīng)典CHOP組與改良CHOP組進(jìn)行總有效率的亞組分析。合計患者人數(shù)為2026例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，見圖7。Meta亞組分析結(jié)果顯示，治療組與對照組患者的總有效率在經(jīng)典CHOP藥物與改良CHOP藥物條件下差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為（OR = 3.07，95%CI：2.34～4.04，P < 0.01）、（OR = 3.01，95%CI：1.75～5.19，P < 0.01）?？傮w來看，不同CHOP藥物的患者在完全有效率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

納入的27項研究中有21項[4-11，13-16，19，22-24，26-30]提到臨床試驗的不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制、白細(xì)胞下降、多汗、皮疹、心悸等。經(jīng)納入研究的統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)對照組與治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；11項[4-6，8-9，11，13，16，23，25，29]研究提及與利妥昔單抗有關(guān)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹及其他輸注不良反應(yīng)。其中2項[4-5]研究提到因嚴(yán)重不良反應(yīng)引起死亡的案例，2例患者均為乙肝患者，經(jīng)過R-CHOP治療后發(fā)現(xiàn)肝功能異常即退出治療，最終分別死于肝功能衰竭與肝壞死。

2.5 漏斗圖分析

納入研究的各個療效指標(biāo)不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，針對治療組與對照組的總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險分析，見圖8。漏斗圖顯示，左右基本對稱，發(fā)表偏倚分較低。同時，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量水平較均勻，質(zhì)量均較低，故未進(jìn)行敏感性分析。

3 討論

DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤，其發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的31%～34%，在亞洲國家一般大于40%。我國2011年一項由24個中心聯(lián)合進(jìn)行、共收集10 002例病例樣本的分析報告指出，在中國DLBCL占所有非霍奇金淋巴瘤的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%[31]。按照非霍奇金淋巴瘤國際療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[32]，將反應(yīng)分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。在過去的數(shù)十年中，CHOP方案一直被作為治療非霍奇金淋巴瘤的一線方案。此方案治療的總體緩解率為80%～90%，其中完全緩解率為40%～50%，5年生存率為30%～40%[34]。但該方案緩解持續(xù)時間短，耐藥性強(qiáng)，復(fù)發(fā)率高，而且除了對腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用外，對正常的細(xì)胞也存在殺傷作用。利妥昔單抗可以特異性地結(jié)合淋巴細(xì)胞上的CD20抗原從而殺傷腫瘤細(xì)胞，在有效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時不影響其他人體的正常細(xì)胞，與化療具有協(xié)同作用，且不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯增加。endprint

本系統(tǒng)評價共納入27項RCT，合計患者共2134例。本研究分別對各項RCT的完全緩解率、總有效率、總生存率以及不同療程和不同CHOP藥物條件下的療效指標(biāo)進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示利妥昔單抗聯(lián)合CHOP治療方案的完全緩解率、總有效率以及總生存率均高于單純的CHOP治療方案，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此次納入研究的RCT中有11項的治療時間為6個療程及以上；12項為6個療程以下，其中8項為4個療程，3項為4～6個療程。筆者根據(jù)不同療程分組并分別以完全緩解率、總有效率為療效指標(biāo)進(jìn)行Meta亞組分析，結(jié)果顯示不同療程下治療組方案療效優(yōu)于對照組方案，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，同時6個療程以下（≥4個療程）與6個療程及以上的治療方案對于患者均有療效，包括中國DLBCL診斷與治療指南在內(nèi)的以往相關(guān)研究中關(guān)于DLBCL的有效治療方案多為6個療程，但根據(jù)本研究結(jié)果可以看出，6個療程以下（≥4個療程）的方案同樣可以應(yīng)用于針對中國人群的DLBCL臨床治療。除此之外筆者根據(jù)CHOP的藥物種類又分為經(jīng)典CHOP組與改良CHOP組，并對此進(jìn)行完全緩解率及總有效率的亞組分析，結(jié)果顯示不同CHOP藥物條件下，治療組方案療效均優(yōu)于對照組方案，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且兩種CHOP藥物與利妥昔單抗聯(lián)用均取得良好效果。因此對于中國人群的DLBCL，利妥昔單抗聯(lián)用經(jīng)典CHOP或改良CHOP藥物均可用于臨床治療。

納入本研究的RCT中共有21項提到臨床治療中的不良反應(yīng)，其中與利妥昔單抗有關(guān)的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹及其他輸注不良反應(yīng)，7項研究提供了不良反應(yīng)的救治方法：針對一般不良反應(yīng)如白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、貧血等對癥治療后即可緩解，可繼續(xù)完成治療；針對由利妥昔單抗引起的不良反應(yīng)如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹等，則可以通過減慢滴注速度、暫停用藥與抗過敏處理等使之緩解。納入的研究中有2例乙肝患者因注射利妥昔單抗出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，最終導(dǎo)致死亡，因此建議乙肝患者在治療DLBCL時應(yīng)謹(jǐn)慎使用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案。

本次Meta分析的局限性：納入研究的文獻(xiàn)Jadad評分為1～5分，平均3.96分，多為中等質(zhì)量及低質(zhì)量研究。雖然大部分研究提及采用了隨機(jī)對照，但其中一些研究沒有明確說明隨機(jī)的具體方法，也未實(shí)現(xiàn)盲法和隨機(jī)性隱藏，這些都有可能使結(jié)果發(fā)生偏倚，導(dǎo)致研究質(zhì)量的下降；此外，由于隨訪時間的標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，不同研究的隨訪時間不同，國內(nèi)研究多為1～3年，國外研究則為5年左右，即使同一研究中不同患者的隨訪時間也存在差距過大的現(xiàn)象，故總生存率并不能精確地對療效進(jìn)行表征。因此結(jié)論還需要更多嚴(yán)格的實(shí)驗設(shè)計以及長期隨訪的大樣本量來進(jìn)行進(jìn)一步的驗證。

綜上所述，針對中國人群DLBCL的治療，6個療程以下（≥4個療程）及6個療程以上的利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案療效及安全性較好，對于乙肝患者，聯(lián)合治療方案應(yīng)該慎用。

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（收稿日期：2017-05-31 本文編輯：張瑜杰）endprint