羊水栓塞患者的凝血功能變化

岳永飛　馮一奇　汪云

[摘要] 目的 探討羊水栓塞（AFE）患者的成分輸血治療及凝血功能變化趨勢。 方法 回顧性分析2011年1月～2017年3月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院分娩并診斷為AFE的10例患者資料，分析其輸注紅細(xì)胞懸液、血漿、凝血酶原、血小板情況及凝血功能變化趨勢。 結(jié)果 本研究納入的10例AFE患者均發(fā)生了彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），分娩后24 h內(nèi)平均出血量為（4065.6±1008.0）mL，輸注紅細(xì)胞懸液（16.6±7.2）U，輸注血漿（2450.0±1250.3）mL，輸注冷沉淀（8.4±7.3）U，輸注纖維蛋白原（4.6±2.4）g，血小板的輸注頻率最低，僅2例患者輸注了血小板。凝血指標(biāo)在AFE發(fā)病2 h內(nèi)發(fā)生急劇變化，及時(shí)止血、改善凝血功能后，各指標(biāo)均在24 h左右恢復(fù)至正常水平，其中，凝血酶原時(shí)間恢復(fù)最快，在發(fā)病8 h左右恢復(fù)至正常水平；纖維蛋白降解產(chǎn)物和D二聚體恢復(fù)最慢，在發(fā)病后24 h左右恢復(fù)至正常水平；AFE發(fā)生后的血小板的低限約在50×109/L，基本可保證機(jī)體正常凝血需要，但恢復(fù)也較慢，在發(fā)病后72 h左右恢復(fù)至正常。 結(jié)論 AFE發(fā)病后的2 h內(nèi)是凝血系統(tǒng)急劇變化的時(shí)期，及時(shí)輸注血液成分治療可糾正DIC，并使凝血功能在24 h左右基本恢復(fù)至正常。

[關(guān)鍵詞] 羊水栓塞；彌散性血管內(nèi)凝血；凝血功能；血小板

[中圖分類號] R714 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（c）-0120-05

[Abstract] Objective To investigate the blood transfusion treatment and the changes of coagulation function in patients with amniotic fluid embolism （AFE）. Methods The data of 10 cases of patients with AFE treated in Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from January 2011 to March 2017 were analyzed retrospectively. The changes of infusion of erythrocyte suspension， plasma， prothrombin， platelet and coagulation function were analyzed. Results In this study， 10 cases of AFE patients had suffered from disseminated intravascular coagulation （DIC）. In 24 hours after AFE， the average amount of bleeding was （4065.6±1008.0） mL， the infusion of red blood cell suspension was （16.6±7.2） U， the infusion of plasma was （2450.0±1250.3） mL， the infusion of cold precipitation was （8.4±7.3） U， the infusion of fibrinogen was （4.6±2.4） g， only two patients were infused with platelets. Coagulation index had rapid changes within 2 hours of AFE， the indicators were restored in 24 hours to normal levels after improving coagulation function. Time of prothrombin returned to normal levels in about 8 hours， which was the fastest. Fibrin degradation products and D-dimer recovery in about 24 hours， which were the slowest. The amount of platelets maintained at 50×109/L after AFE， which could ensure the normal blood clotting needs and returned to normal levels in about 72 hours， but the recovery was also slower. Conclusion Coagulation index had rapid changes within 2 hours of AFE， the timely infusion of blood components can improve DIC and coagulation return to normal in about 24 hours.

[Key words] Amniotic fluid embolism； Disseminated intravascular coagulation； Coagulation； Platelet

羊水栓塞（amniotic fluid embolism，AFE）是指分娩過程中羊水突然進(jìn)入母體血循環(huán)引起急性肺栓塞、過敏性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、腎衰竭等一系列病理改變的嚴(yán)重分娩并發(fā)癥[1]。國外報(bào)道AFE的發(fā)生率為1/40000，病死率為20%～60%[2]，是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一[3]。高齡產(chǎn)婦、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)鉗、胎頭吸引、胎盤早剝、前置胎盤、子癇前期、胎兒窘迫及多胎妊娠等是AFE發(fā)生的高危因素[4]，其中，縮宮素的使用可能是增加產(chǎn)婦死亡率的重要因素[5]。在臨床上，約12%的AFE患者以異常出血為首發(fā)癥狀，83%合并凝血功能障礙。AFE的診斷困難，其與彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）之間的相互關(guān)系尚不明確[6]，以嚴(yán)重的凝血障礙為首發(fā)癥狀的AFE最容易被忽視，且死亡率高[7]。目前AFE與凝血功能間的相關(guān)分析很少見，本研究重點(diǎn)觀察AFE患者發(fā)病早期及康復(fù)治療過程中的血制品用量及各項(xiàng)凝血指標(biāo)的動態(tài)變化，進(jìn)一步了解AFE的病理生理，為AFE的臨床救治提供一定理論依據(jù)。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年1月～2017年3月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院婦產(chǎn)科發(fā)病的10例AFE患者，平均（32.3±3.4）歲，其中，6例經(jīng)陰道分娩（2例產(chǎn)鉗助產(chǎn)），4例剖宮產(chǎn)分娩；其中1例在宮口開全時(shí)發(fā)病，診斷后立即產(chǎn)鉗助產(chǎn)，9例在分娩后3 h內(nèi)發(fā)病并診斷。10例AFE產(chǎn)婦均康復(fù)出院，其中1例胎兒在AFE發(fā)病前即胎死宮內(nèi)（具體死因不明），因中央型前置胎盤剖宮產(chǎn)分娩，其余9例新生兒均健康出院。所有AFE患者均具有低血壓、低氧血癥、凝血功能障礙等典型臨床表現(xiàn)，搶救治療過程均使用了大量血液制品。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者一般情況資料，分析其輸注紅細(xì)胞懸液、血漿、凝血酶原、血小板情況及凝血功能變化趨勢。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

10例AFE患者一般情況見表1。

2.2 輸血情況

納入研究的10例AFE患者，分娩后24 h內(nèi)平均出血量為（4065.6±1008.0）mL，輸注紅細(xì)胞懸液（16.6±7.2）U，輸注血漿（2450.0±1250.3）mL，輸注冷沉淀（8.4±7.3）U，輸注纖維蛋白原（4.6±2.4）g，血小板的輸注頻率最低，僅2例患者輸注了血小板，平均（3.0±6.7）U。見表2。

2.3 凝血功能情況

納入研究的10例AFE患者，凝血指標(biāo)均在發(fā)病2 h內(nèi)發(fā)生急劇變化，經(jīng)過去除病因、手術(shù)止血、補(bǔ)充血容量和凝血因子等綜合治療后，各項(xiàng)凝血指標(biāo)均在24 h左右恢復(fù)至正常水平。其中，凝血酶原時(shí)間恢復(fù)最快，在發(fā)病8 h左右恢復(fù)至正常水平；纖維蛋白降解產(chǎn)物和D二聚體恢復(fù)最慢，在發(fā)病后24 h左右恢復(fù)至正常水平；血小板下降的低限基本在50×109/L左右，其恢復(fù)也較慢，大約在發(fā)病后72 h恢復(fù)至正常。見圖1～6。

3 討論

近些年來的研究認(rèn)為AFE是一種全身過敏反應(yīng)綜合征，肥大細(xì)胞的脫顆粒以及補(bǔ)體激活可能參與病情進(jìn)展[8]，其發(fā)病不可預(yù)測，且無足夠敏感、特異的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查能夠診斷AFE，目前臨床對AFE存在過度診斷[9]。既往有對猴子進(jìn)行大量的自體羊水血液灌注，并未誘發(fā)AFE相關(guān)癥狀，人類孕期母胎間的羊水循環(huán)同樣未引起不良后果，因此目前認(rèn)為母體血液中找到羊水有形成分并不能確診AFE[10]。大部分的AFE診斷基于患者的臨床表現(xiàn)，其特征性的表現(xiàn)為產(chǎn)時(shí)突發(fā)的低氧血癥、低血壓和繼發(fā)凝血功能障礙三聯(lián)征[11]。早期、準(zhǔn)確的診斷是挽救患者生命的先決條件[12]。大部分AFE患者由于凝血異常出現(xiàn)難以控制的產(chǎn)后出血，最終死于呼吸、循環(huán)衰竭，及時(shí)、有效地祛除病因及糾正凝血功能是救治成功的保障[13-14]。

Knigllt等[15]的一項(xiàng)研究表明，44%的AFE發(fā)生在分娩后，其中剖宮產(chǎn)占73%，剖宮產(chǎn)使AFE風(fēng)險(xiǎn)增加了8倍（OR=8.84）。本研究40%的患者分娩方式為剖宮產(chǎn)，這可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。近年來的研究認(rèn)為AFE可能與母親遺傳以及胎兒抗原相關(guān)，大多數(shù)的AFE患者通常分娩男性胎兒[16]。本研究同樣證實(shí)了這一觀點(diǎn)，納入的10例AFE患者，7例新生兒為男性。AFE孕產(chǎn)婦死亡率為11%～44%，存活的母親（約85%）和新生兒（約50%）有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)后遺癥[17]。而本研究納入的研究對象，除1例在AFE發(fā)病前為死胎，其余母嬰均康復(fù)出院，但其遠(yuǎn)期的并發(fā)癥仍需進(jìn)一步隨訪。

AFE根據(jù)臨床首發(fā)癥狀可分為兩種類型，其一為以急性肺動脈高壓為首要表現(xiàn)者，伴有喘憋、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、意識喪失、昏迷、甚至死亡；另一種類型首要表現(xiàn)為無明確原因的大量產(chǎn)后出血，后續(xù)會出現(xiàn)凝血功能障礙。Guillaume等[18]報(bào)道，所有AFE患者中約91%發(fā)生DIC，100%發(fā)生產(chǎn)后出血，輸血率為100%，子宮切除率約為64%。本研究中5例屬于第一種類型，5例屬于第二種類型，最終都進(jìn)展為DIC。AFE引起的DIC表現(xiàn)為多發(fā)的嚴(yán)重出血傾向，包括消化道、呼吸道、泌尿系統(tǒng)、手術(shù)切口以及靜脈穿刺點(diǎn)的出血等，其中以陰道大量不凝血持續(xù)流出為典型癥狀。機(jī)體的血液中存在著凝血系統(tǒng)、抗凝血系統(tǒng)與纖維蛋白溶解系統(tǒng)，正常情況下，其相互作用、相互制約，維持凝血功能的動態(tài)平衡。本研究所探討的DIC是指在羊水成分進(jìn)入母體，羊水中的組織因子激活物質(zhì)、肺表面活性物質(zhì)及胎糞中的胰蛋白酶樣物質(zhì)等激活外源性凝血系統(tǒng)，凝血因子和血小板被激活，使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，短期內(nèi)血液系統(tǒng)呈高凝狀態(tài)，微循環(huán)形成廣泛的微血栓，大量消耗凝血因子和血小板，繼發(fā)引起纖維蛋白溶解亢進(jìn)，纖維蛋白原降解產(chǎn)物和D二聚體形成，導(dǎo)致血液低凝，產(chǎn)婦傷口廣泛滲血、宮腔持續(xù)流出不凝血、器官功能障礙、休克等臨床表現(xiàn)。

AFE救治的關(guān)鍵是在保證基本呼吸循環(huán)前提下，手術(shù)、藥物積極止血并輸注血液制品維持凝血功能的正常。本研究表明，AFE發(fā)病后的2 h內(nèi)是凝血指標(biāo)急劇變化的時(shí)間點(diǎn)，此刻糾正凝血功能是救治成功的關(guān)鍵點(diǎn)。研究對象均輸注了大量的紅細(xì)胞懸液、血漿、冷沉淀、纖維蛋白原等血液制品，其中凝血酶原時(shí)間在發(fā)病8 h左右可恢復(fù)至正常，纖維蛋白降解產(chǎn)物和D二聚體在發(fā)病24 h左右恢復(fù)至正常水平，這說明經(jīng)過止血、促宮縮、凝血物質(zhì)、紅細(xì)胞懸液等的補(bǔ)充治療后，可使凝血功能在數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常，而纖溶是一個(gè)持續(xù)緩慢的過程。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)科DIC時(shí)很難診斷到典型的高凝期，即使確診，患者往往已處于高凝與低凝的交界期或纖溶期，同時(shí)產(chǎn)科患者常有較大的創(chuàng)面，如果肝素使用不當(dāng)反而增加出血，因此產(chǎn)科凡是能通過補(bǔ)充凝血因子有效糾正DIC，均不建議使用肝素。國外推薦紅細(xì)胞懸液和新鮮冰凍血漿比例為1∶1～1∶1.5，本研究納入研究對象的輸注成分比為1∶1.47，與指南推薦基本一致。AFE發(fā)病早期，凝血因子的大量消耗、缺乏是發(fā)生DIC的最主要的原因，而血小板的減少不占主導(dǎo)地位，因此需要輸注新鮮血漿及時(shí)補(bǔ)充凝血因子。AFE是一種強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，兒茶酚胺釋放增多，促使血管收縮，使肝脾儲備的血小板釋放入血，加之血小板本身的正常區(qū)間范圍大，當(dāng)失血量達(dá)機(jī)體血容量50%時(shí)，有些患者的血小板計(jì)數(shù)仍可維持在正常，因此很少需要輸注血小板。目前血小板的輸注仍停留在以經(jīng)驗(yàn)為主的階段[19]。本研究納入的10例患者中僅有2例補(bǔ)充了血小板，這充分說明盡早補(bǔ)充足量的凝血因子在糾正AFE導(dǎo)致的凝血功能障礙方面較補(bǔ)充血小板更為重要。endprint

AFE并發(fā)DIC后的病情異常兇險(xiǎn)，而且病死率高，發(fā)病后的2 h內(nèi)是凝血系統(tǒng)急劇變化的時(shí)期。強(qiáng)化產(chǎn)科及麻醉科醫(yī)護(hù)人員對AFE的預(yù)警識別，AFE診斷后，通過產(chǎn)科、麻醉、ICU等多學(xué)科的合作，在祛除病因，維持呼吸、循環(huán)等基本生命支持的基礎(chǔ)上，通過補(bǔ)充血液成分糾正凝血功能是救治成功的關(guān)鍵，可有效降低孕產(chǎn)婦死亡率[20]，提高新生兒的成活率。

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（收稿日期：2017-05-30 本文編輯：程 銘）endprint