氧化應激與胰腺癌的關(guān)系

李小成， 涂經(jīng)楷， 龔建平

(1 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 肝膽外科，重慶 400010； 2 重慶市第五人民醫(yī)院 普外科， 重慶 400062)

氧化應激與胰腺癌的關(guān)系

李小成1， 涂經(jīng)楷2， 龔建平1

(1 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 肝膽外科，重慶 400010； 2 重慶市第五人民醫(yī)院 普外科， 重慶 400062)

胰腺癌早期癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時通常已進展至中晚期。目前晚期胰腺癌主要以化療為主，但化療對胰腺癌的有效率較低，給治療帶來了極大的挑戰(zhàn)。氧化應激引起的活性氧可損傷DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，并產(chǎn)生可改變腫瘤生物學行為的有毒和致突變的代謝產(chǎn)物，使該腫瘤轉(zhuǎn)化為惡性表型。抗氧化劑具有抗癌的保護性作用，為抗氧化應激治療胰腺癌的藥物設計提供了基礎。簡述氧化應激與胰腺癌相關(guān)的分子通路研究進展，以便進一步探索靶向活性氧治療胰腺癌的新方法。

胰腺腫瘤； 氧化性應激； 綜述

胰腺癌的發(fā)病率始終呈上升趨勢，預計到2020年將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大病因[1]。晚期胰腺癌的治療主要以基于吉西他濱與其他藥物的聯(lián)合化療為主，但化療對胰腺癌治療的有效率低，研究[2]顯示其有效率不足30%，且化療后5年生存率低，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報道[3]氧化應激與癌癥的發(fā)生有關(guān)，并可影響腫瘤微環(huán)境，但其確切的關(guān)系尚不清楚。氧化應激主要由線粒體過度產(chǎn)生和累積的自由基引起，包括可引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA損傷的活性氧(ROS)[4]。氧化應激可引起脂肪酸過氧化，其代謝物具有非常高的毒性和致突變性，其中最重要的化合物是4-羥基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)[5]。已有報道[6]抗氧化劑治療胰腺癌可改善患者預后，氧化應激將為胰腺癌的治療提供一個新的潛在靶點。

1 胰腺癌相關(guān)危險因素

可明顯增加胰腺癌發(fā)生風險的因素有胰腺癌家族史、慢性胰腺炎、糖尿病、吸煙、大量飲酒及肥胖等。約10%的胰腺癌患者中有相關(guān)家族史，某些突變基因的遺傳可能是導致有胰腺癌家族史人群中發(fā)病率升高的主要原因，然而大多數(shù)家族性胰腺癌的遺傳基礎仍然未知。據(jù)統(tǒng)計[7]，患有慢性胰腺炎病史20年后，胰腺癌累積發(fā)生風險為4%，確診糖尿病20年者，胰腺癌發(fā)生風險則增加30%。但胰腺癌與糖尿病之間的因果關(guān)系爭議較大，有研究[8]發(fā)現(xiàn)在約50%的胰腺癌患者中觀察到患有糖尿病，并且大多數(shù)為新發(fā)糖尿病，故認為糖尿病是胰腺癌的潛在和早期癥狀。有報道[7]，吸煙史超過10年者，發(fā)生胰腺癌風險增加75%。另外，肥胖、大量飲酒和某些感染性疾病也被認為與胰腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。

2 氧化應激與胰腺癌

研究[9]顯示胰膽管惡性腫瘤的表型與氧化應激條件相關(guān)，但具體作用機制還需進一步研究。大多與胰腺癌發(fā)病率增加相關(guān)的因素也與ROS過表達有關(guān)，其中肥胖、吸煙、高酒精攝入和炎癥是最相關(guān)因素。肥胖相關(guān)脂肪細胞可誘導細胞應激，導致脂肪組織產(chǎn)生促炎因子(如IL-8、IL-6或IL-2)、乳酸脫氫酶(LDH)和TNFα，并激活氧化應激[6]。合并吸煙或慢性胰腺炎等多個危險因素將明顯增加胰腺癌發(fā)病風險，因為吸煙誘導了患者氧化應激，增加DNA損傷和胰腺的癌變風險[10]。高血糖可促進胰腺癌細胞的氧化應激，進而觸發(fā)胰島素抵抗的形成，從而增高血胰島素水平，而高胰島素可直接或間接促進胰腺癌細胞的生長。

正常情況下ROS和抗氧化劑水平維持在平衡狀態(tài)，當氧化劑大量產(chǎn)生或積聚時打破平衡，發(fā)生氧化應激。腫瘤細胞代謝活性高，可在各種癌癥中檢測到由氧化應激產(chǎn)生的ROS物質(zhì)，研究[3]表明ROS可以通過不同的方式促進腫瘤細胞的生長和惡性轉(zhuǎn)化。內(nèi)部氧化應激的產(chǎn)生依賴于過氧化物酶體等，而煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是胰腺癌細胞內(nèi)ROS的主要來源。線粒體是參與氧化應激的主要細胞器[11]，這些酶則大多數(shù)作用在線粒體中。氧化應激可影響參與若干分子通路的關(guān)鍵信號蛋白，如核因子E2相關(guān)因子2(NRF2)、Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(KEAP1)、哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)、c-MYC、P53和蛋白激酶C(PKC)，以及參與有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的RAS、RAF、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)、絲裂原活化蛋白激酶(MEK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和P38[12-13]。P38作為氧化應激的關(guān)鍵傳感器，其氧化還原傳感功能對抑制腫瘤生長或促進凋亡至關(guān)重要[14]。另外，NRF2是抗氧化反應的主要調(diào)節(jié)劑。

2.1 活性氧(ROS) ROS參與了生物過程中一些重要信號通路的調(diào)節(jié)，使腫瘤細胞通過這些通路調(diào)節(jié)其增殖、凋亡和侵襲性(圖1)。ROS在胰腺癌發(fā)病中具有雙重作用，雙重作用的發(fā)揮取決于ROS在細胞中的濃度。細胞內(nèi)輕中度水平ROS可促進癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而促進癌癥進展，而過度生成的ROS卻可明顯損害癌細胞并導致細胞死亡。炎癥誘發(fā)的慢性缺氧和ROS累積可增強腫瘤代謝適應、增殖和血管形成[18]。

圖1 ROS參與相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)

2.2 ROS和microRNA(miRNA) miRNA是由21～24個核苷酸組成的非編碼進化保守的小RNA分子，可通過與靶信使RNA(mRNA)結(jié)合抑制基因的表達[19]。已有研究[20]證實了幾種ROS相關(guān)的miRNA與癌癥的發(fā)展相關(guān)。在胰腺癌中，miRNA-155的過表達可抑制FOXO3a，導致超氧化物歧化酶2和過氧化氫酶的降低，并誘導癌細胞中的ROS積聚[21]。miRNA-128a在腫瘤中是下調(diào)的，其再表達可使B細胞特異性莫洛尼鼠白血病病毒整合位點1下調(diào)而抑制癌細胞增殖，在髓母細胞瘤細胞中可通過增加ROS改變氧化還原平衡[22]。另一項研究[23]顯示miRNA-200a和miRNA-141可作為高分化卵巢癌的氧化應激反應調(diào)節(jié)劑。同樣研究[24]發(fā)現(xiàn)來源于NADPH氧化酶的ROS，通過調(diào)節(jié)前列腺癌細胞中的miRNA-21，而參與腫瘤增殖和侵襲性形成。

2.3 胰腺癌中的炎癥因子與ROS累積 ROS可誘導促炎細胞因子表達，同時ROS的生成也可通過癌細胞中促炎細胞因子的反饋而加劇[25]。此外，還有許多其他因素可以刺激癌細胞產(chǎn)生ROS，如胰島素樣生長因子1和成纖維細胞生長因子2[14]。細胞因子一般通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境促進胰腺癌進展，有時也可直接作用于癌細胞引起其擴散、侵襲和轉(zhuǎn)移。細胞因子是由白細胞、星狀細胞和脂肪細胞產(chǎn)生的，在不同胰腺疾病患者血清中已經(jīng)檢測到與氧化應激相關(guān)的幾種促炎細胞因子和其他化合物，如IL-2、IL-6、IL-1β、IL-8、TNFα、TGFβ、LDH、4-HNE和MDA[26]。

3 抗氧化應激與胰腺癌

氧化應激的抑制可作為抑制不同類型腫瘤細胞生長的靶點。目前已應用不同試劑中和ROS、氧化應激相關(guān)細胞因子和其他促炎因子來降低氧化應激對疾病的影響，用作抗腫瘤治療的抗氧化藥物包括維生素E、維生素C、姜黃素和輔酶Q10等。維生素E包括4種生育酚和其他生育三烯酚的4種亞型，其可抑制突變型KRAS驅(qū)動的通路，如MEK/ERK、PIK3/AKT、NF-κB/P65、BCL-XL和胰腺癌中誘導的P27。δ-生育酚可通過升高胰腺癌中CK18的血漿水平激活BAX和半胱天冬酶3而觸發(fā)凋亡級聯(lián)反應[27]。一項臨床前研究[27]顯示，維生素E能夠與致癌性KRAS相互作用，因此，維生素E被提出可作為一種抗腫瘤藥物。維生素C可在腫瘤細胞外基質(zhì)中產(chǎn)生H2O2并殺死癌細胞，其作用機制可能是通過下調(diào)關(guān)鍵代謝節(jié)點，破壞具有KRAS突變體基因型的腫瘤細胞的Warburg效應[28]。研究[29]發(fā)現(xiàn)維生素C與吉西他濱和厄洛替尼聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者不會增加藥物毒性，且大部分患者病情穩(wěn)定。Welsh等[30]也嘗試抗壞血酸鹽與吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性和淋巴結(jié)陽性的胰腺癌患者，并取得了類似的結(jié)果。

考慮到胰腺癌的所有類型腫瘤都具有KRAS突變的高發(fā)生率，以及50%以上的患者可表現(xiàn)出這種異常[31]，KRAS突變已被認為是引發(fā)此種類型癌癥的關(guān)鍵因素[32]。維生素(如維生素E和維生素C)可通過MAPK或PIK3/AKT抑制突變型KRAS驅(qū)動的通路，為尚無有效治療藥物的腫瘤提供了新的治療策略?？寡趸瘎┰谝认侔┲委熤械呐R床應用尚存在較多爭論，如單獨的抗氧化劑聯(lián)合使用還是與其他化療藥物聯(lián)合治療更能改善患者的生存率有待探討。盡管臨床前研究模型已證明了抗氧化劑的療效，但臨床試驗還主要集中在單獨使用抗氧化劑或與標準化療聯(lián)合使用的安全性評估上。因此，將這些化合物引入常規(guī)的臨床使用還需進一步的大樣本隨機對照試驗。

4 小結(jié)與展望

過度產(chǎn)生或積聚的ROS可對細胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA造成損害，這種損害將導致有毒和致突變的代謝物的產(chǎn)生，從而改變細胞的穩(wěn)態(tài)。癌癥是基于DNA畸變引起的腫瘤表型轉(zhuǎn)化，而ROS產(chǎn)物可使腫瘤細胞獲得侵襲性和侵襲性表型。因此，氧化應激在胰腺癌細胞的增殖、凋亡、侵襲與進展中發(fā)揮了重要作用。維生素具有一定抗癌的保護性作用，并被提出作為新的化療方法。然而，抗氧化劑作為癌癥治療的有效性尚存在爭議，其治療結(jié)果尚不確切。由于抗氧化劑的無毒性和安全性，用抗氧化劑調(diào)節(jié)癌癥中的氧化應激，在未來將是一種潛在的治療方法。同時，這些分子的研究為今后的抗胰腺癌藥物靶點設計提供了基礎。

[1] SIEGEL RL, MILLER KD, JEMAL A. Cancer Statistics, 2017[J]. CA Cancer J Clin, 2017, 67(1): 7-30.

[2] CILIBERTO D, BOTTA C, CORREALE P, et al. Role of gemcitabine-based combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer: a meta-analysis of randomised trials[J]. Eur J Cancer, 2013, 49(3): 593-603.

[3] SOSA V, MOLINE T, SOMOZA R, et al. Oxidative stress and cancer: an overview[J]. Ageing Res Rev, 2013, 12(1): 376-390.

[4] SCHIEBER M, CHANDEL NS. ROS function in redox signaling and oxidative stress[J]. Curr Biol, 2014, 24(10): r453-r462.

[5] UCHIDA D, TAKAKI A, ISHIKAWA H, et al. Oxidative stress balance is dysregulated and represents an additional target for treating cholangiocarcinoma[J]. Free Radic Res, 2016, 50(7): 732-743.

[6] KARIN M, GRETEN FR. NF-kappaB: linking inflammation and immunity to cancer development and progression[J]. Nat Rev Immunol, 2005, 5(10): 749-759.

[7] KAMISAWA T, WOOD LD, ITOI T, et al. Pancreatic cancer[J]. Lancet (London, England), 2016, 388(10039): 73-85.

[8] BOURSI B, FINKELMAN B, GIANTONIO BJ, et al. A clinical prediction model to assess risk for pancreatic cancer among patients with new-onset diabetes[J]. Gastroenterology, 2017, 152(4): 840-850,e3.

[9] ZHANG Y, YAN W, COLLINS MA, et al. Interleukin-6 is required for pancreatic cancer progression by promoting MAPK signaling activation and oxidative stress resistance[J]. Cancer Res, 2013, 73(20): 6359-6374.

[10] PANG TS, CAO LP, LIN TY, et al. Multiple factor analysis of pancreatic cancer-associated risk factors[J]. Chin J Pract Surg, 2014, 34(10)： 962-966.(in Chinese)

龐天舒， 曹利平， 林天宇, 等. 胰腺癌相關(guān)危險因素多因素分析[J]. 中國實用外科雜志, 2014, 34(10)： 962-966.

[11] NARENDHIRAKANNAN RT, HANNAH MA. Oxidative stress and skin cancer: an overview[J]. Indian J Clin Biochem, 2013, 28(2): 110-115.

[12] MATSUZAWA A, ICHIJO H. Redox control of cell fate by MAP kinase: physiological roles of ASK1-MAP kinase pathway in stress signaling[J]. Biochim Biophys Acta, 2008, 1780(11): 1325-1336.

[13] NGUYEN T, NIOI P, PICKETT CB. The Nrf2-antioxidant response element signaling pathway and its activation by oxidative stress[J]. J Biol Chem, 2009, 284(20): 13291-13295.

[14] LUO Y, ZOU P, ZOU J, et al. Autophagy regulates ROS-induced cellular senescence via p21 in a p38 MAPKalpha dependent manner[J]. Exp Gerontol, 2011, 46(11): 860-867.

[15] JU KD, LIM JW, KIM KH, et al. Potential role of NADPH oxidase-mediated activation of Jak2/Stat3 and mitogen-activated protein kinases and expression of TGF-beta1 in the pathophysiology of acute pancreatitis[J]. Inflamm Res, 2011, 60(8): 791-800.

[16] CAO L, CHEN X, XIAO X, et al. Resveratrol inhibits hyperglycemia-driven ROS-induced invasion and migration of pancreatic cancer cells via suppression of the ERK and p38 MAPK signaling pathways[J]. Int J Oncol, 2016, 49(2): 735-743.

[17] LI W, CAO L, CHEN X, et al. Resveratrol inhibits hypoxia-driven ROS-induced invasive and migratory ability of pancreatic cancer cells via suppression of the Hedgehog signaling pathway[J]. Oncol Rep, 2016, 35(3): 1718-1726.

[18] ZHANG C, CAO S, TOOLE BP, et al. Cancer may be a pathway to cell survival under persistent hypoxia and elevated ROS: a model for solid-cancer initiation and early development[J]. Int J Cancer, 2015, 136(9): 2001-2011.

[19] YANG YF, TAN XD, ZHOU L, et al. Advances in the study of the relationship between MicroRNA and pancreatic cancer[J]. Chin J Med Offic, 2016, 44(11): 1203-1205. (in Chinese)

楊一帆， 譚曉冬， 周磊， 等. MicroRNA與胰腺癌關(guān)系研究進展[J]. 臨床軍醫(yī)雜志, 2016, 44(11): 1203-1205.

[20] FAVARO E, RAMACHANDRAN A, MCCORMICK R, et al. MicroRNA-210 regulates mitochondrial free radical response to hypoxia and krebs cycle in cancer cells by targeting iron sulfur cluster protein ISCU[J]. PLoS One, 2010, 5(4): e10345.

[21] WANG P, ZHU CF, MA MZ, et al. Micro-RNA-155 is induced by K-Ras oncogenic signal and promotes ROS stress in pancreatic cancer[J]. Oncotarget, 2015, 6(25): 21148-21158.

[22] VENKATARAMAN S, ALIMOVA I, FAN R, et al. MicroRNA 128a increases intracellular ROS level by targeting Bmi-1 and inhibits medulloblastoma cancer cell growth by promoting senescence[J]. PLoS One, 2010, 5(6): e10748.

[23] MATEESCU B, BATISTA L, CARDON M, et al. miR-141 and miR-200a act on ovarian tumorigenesis by controlling oxidative stress response[J]. Nat Med, 2011, 17(12): 1627-1635.

[24] JAJOO S, MUKHERJEA D, KAUR T, et al. Essential role of NADPH oxidase-dependent reactive oxygen species generation in regulating microRNA-21 expression and function in prostate cancer[J]. Antioxid Redox Signal, 2013, 19(16): 1863-1876.

[25] SRIDHARAN DM, ASAITHAMBY A, BAILEY SM, et al. Understanding cancer development processes after HZE-particle exposure: roles of ROS, DNA damage repair and inflammation[J]. Radiat Res, 2015, 183(1): 1-26.

[26] HOCEVAR BA, KAMENDULIS LM, PU X, et al. Contribution of environment and genetics to pancreatic cancer susceptibility[J]. PLoS One, 2014, 9(3): e90052.

[27] HUSAIN K, CENTENO BA, CHEN D T, et al. Prolonged survival and delayed progression of pancreatic intraepithelial neoplasia in LSL-KrasG12D/+;Pdx-1-Cre mice by vitamin E delta-tocotrienol[J]. Carcinogenesis, 2013, 34(4): 858-863.

[28] CHEN Q, ESPEY MG, SUN AY, et al. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(32): 11105-11109.

[29] MONTI DA, MITCHELL E, BAZZAN AJ, et al. Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer[J]. PLoS One, 2012, 7(1): e29794.

[30] WELSH JL, WAGNER BA, van′t ERVE TJ, et al. Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2013, 71(3): 765-775.

[31] SHIN SH, KIM SC, HONG SM, et al. Genetic alterations of K-ras, p53, c-erbB-2, and DPC4 in pancreatic ductal adenocarcinoma and their correlation with patient survival[J]. Pancreas, 2013, 42(2): 216-222.

[32] DERAMAUDT T, RUSTGI AK. Mutant KRAS in the initiation of pancreatic cancer[J]. Biochim Biophys Acta, 2005, 1756(2): 97-101.

Associationbetweenoxidativestressandpancreaticcancer

LIXiaocheng,TUJingkai,GONGJianping.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

Pancreatic cancer (PC) is often asymptomatic in the early stage and most patients have progressed to the advance stage at the time of diagnosis. At present, chemotherapy is mainly used in patients with advanced PC, but PC patients have poor response to chemotherapy, which brings great challenges to the treatment of PC. Oxidative stress-induced reactive oxygen species (ROS) can cause damages in DNA, proteins, and lipids and produce the toxic and mutagenic metabolites that alter the biological behavior of tumor and transform the tumor into a malignant phenotype. Antioxidants have an antitumor effect and provide a basis for the design of anti-oxidative stress drugs for the treatment of PC. This article summarizes the research advances in the molecular pathways associated with oxidative stress and PC, in order to explore new ROS-targeted methods for the treatment of PC.

pancreatic neoplasms； oxidative stress； review

R735.9

A

1001-5256(2017)10-2035-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.040

2017-04-13；

2017-06-12。

李小成(1991-)，男，主要從事胰腺癌臨床與基礎研究。

龔建平，電子信箱: gongjianping11@126.com。

引證本文：LI XC, TU JK, GONG JP. Association between oxidative stress and pancreatic cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2035-2038. (in Chinese)

李小成， 涂經(jīng)楷， 龔建平. 氧化應激與胰腺癌的關(guān)系[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 2035-2038.

(本文編輯：朱 晶)