心血管門診患者華法林抗凝治療現(xiàn)狀調(diào)研分析△

曾 穎，袁 進，李小芳，黃碧瑜

［1.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）藥學(xué)部，廣州510080；2.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州市老年患者慢病合理用藥重點實驗室，廣州510010；3.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州510515］

·論 著·

心血管門診患者華法林抗凝治療現(xiàn)狀調(diào)研分析△

曾 穎1，袁 進2，李小芳3，黃碧瑜1

［1.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）藥學(xué)部，廣州510080；2.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州市老年患者慢病合理用藥重點實驗室，廣州510010；3.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州510515］

目的 了解華法林在心血管門診患者的臨床應(yīng)用情況，為臨床藥師參與抗凝治療管理提供參考。方法 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）查詢2015年12月廣東省人民醫(yī)院心血管門診處方中含“華法林”的患者資料，并對患者年齡、病種、合并用藥、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）監(jiān)測依從性等進行回顧性分析。結(jié)果 入選華法林抗凝治療患者677例，病種以心臟瓣膜病、換瓣術(shù)后和心房顫動為主，占77.10%。共監(jiān)測INR 2 031次，INR在1.8～2.5占49.53%；其中439例（64.84%）服用華法林維持劑量為（3.48±1.24）mg/d，INR達標(biāo)率為51.86%；238例（35.16%）處于劑量調(diào)整期，INR達標(biāo)率為45.24%；其中229次聯(lián)用了與華法林存在相互作用的藥物，主要為抗心律失常藥、調(diào)脂藥、抗血小板藥及益氣活血類中成藥。INR達標(biāo)率與患者年齡、病種和聯(lián)合用藥有關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論 患者年齡、病種、聯(lián)合用藥對INR達標(biāo)率有影響，應(yīng)盡可能減少華法林劑量調(diào)整期間的聯(lián)合用藥，加強對華法林抗凝治療患者的用藥教育。

心血管門診；華法林；劑量調(diào)整；聯(lián)合用藥；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

華法林是抗凝治療的基石，臨床主要用于預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞性疾病（venous thromboem?bolism，VTE）、心臟瓣膜病、心房顫動、瓣膜置換術(shù)后等［1］，具有作用時間長、服用方便、價格低廉等優(yōu)點，但其治療窗狹窄、劑量變異性大，抗凝效果受合并用藥、食物、疾病狀態(tài)和基因變異等諸多因素影響［2］，因此，需要頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）來調(diào)整華法林劑量?！犊鼓委熱t(yī)護指南》［3］及《華法林抗凝治療的中國專家共識》［4］推薦華法林的最佳抗凝強度為INR 2.0～3.0，此時患者抗凝效果好而出血風(fēng)險低。由于種族和地區(qū)差異，中國南方人群所需抗凝強度較低，抗凝強度控制在 INR 1.8～2.5［5-6］，不僅能獲得有效的抗凝治療，而且出血風(fēng)險事件發(fā)生率明顯降低。為了解心血管門診服用華法林患者的抗凝治療現(xiàn)狀及INR達標(biāo)情況，現(xiàn)對2015年12月廣東省人民醫(yī)院心血管門診處方中含華法林的患者的INR結(jié)果及其相關(guān)因素進行統(tǒng)計分析，為臨床藥師參與華法林抗凝管理提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料和方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information sys?tem，HIS）收集2015年12月廣東省人民醫(yī)院心血管門診處方中含華法林且在當(dāng)月進行了INR監(jiān)測的患者資料。剔除在2015年5月至2016年1月共9個月內(nèi)INR監(jiān)測不足3次的患者?；仡櫺允占颊叩囊话阗Y料，包括性別、年齡、病種、華法林的服用劑量、有相互作用的聯(lián)合用藥以及INR監(jiān)測值，其中INR監(jiān)測值取患者12月處方當(dāng)日前中后3次INR值，以INR 1.8～2.5為抗凝強度達標(biāo)。

1.2 分析方法

（1）初始治療：3次INR監(jiān)測時間跨度不足1個月，視為華法林初始抗凝治療或急需調(diào)整劑量，不參與依從性分析；（2）維持治療：3次INR監(jiān)測時間跨度超過1個月且不超過9個月，視為華法林維持治療，進行INR監(jiān)測依從性分析；（3）依從性：非初始治療患者至少每個月1次或3個月3次的INR監(jiān)測頻率視為INR監(jiān)測依從性好。非初始治療的患者INR監(jiān)測間隔＞1個月或3次監(jiān)測時間跨度超過3個月或存在有相鄰兩次INR監(jiān)測時間間隔＞3個月的情況，視為依從性差。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料用［n（%）］表，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共統(tǒng)計含華法林處方3 736張，納入患者677例，其中男302例（44.61%），女375例（55.39%）；年齡最小6歲，最大87歲，平均（55.5±13.7）歲，其中45歲以下149例，45～60歲240例，60歲以上288例；病種主要為心臟瓣膜病248例，心房顫動141例，換瓣術(shù)后133例，VTE 43例，其他112例。

2.2 INR達標(biāo)情況

677例患者共監(jiān)測INR值2 031次，其中抗凝強度達標(biāo)1 006次，占49.53%。（1）性別因素：男性INR達標(biāo)率為51.66%，略高于女性47.82%（χ2=2.950，P＞0.05）。（2）年齡因素：45歲以下INR達標(biāo)率為51.45%，45歲以上INR達標(biāo)率為48.99%，其中75歲以上INR達標(biāo)率為40.00%；3組不同年齡組患者的INR達標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=15.84，P＜0.05）。（3）疾病因素：心臟瓣膜病患者的INR達標(biāo)率較高，心房顫動和其他病種的INR達標(biāo)率較低；不同病種患者的INR達標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=19.074，P＜0.05）。年齡、性別、疾病對INR達標(biāo)情況的影響詳見表1。

表1 年齡、性別、疾病對INR達標(biāo)情況的影響

2.3 非初始治療患者的INR達標(biāo)情況

677例患者中，初始抗凝治療58例，占8.57%，非初始治療619例，占91.43%，其中52例因相鄰兩次INR監(jiān)測時間間隔為2～3個月，根據(jù)《抗凝治療醫(yī)護指南》［3］及“華法林抗凝治療的中國專家共識”［4］，視為服用華法林INR穩(wěn)定或病情穩(wěn)定的患者，不進行依從性評價，僅計算其達標(biāo)率，為36.21%。非初始治療的患者中，473例依從性好，達標(biāo)率為52.01%，其中服用維持劑量者占67.37%，調(diào)整劑量者占32.63%；94例依從性差，達標(biāo)率為48.58%。依從性好的患者的INR達標(biāo)率略高于依從性差的患者的達標(biāo)率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.106，P＞0.05）

2.4 服用維持劑量下的INR情況

統(tǒng)計3次INR值對應(yīng)的華法林劑量，若3次均相同，視為華法林維持治療。此類患者有439例（64.84%），維持量0.75～12 mg/d，平均（3.48±1.24）mg/d。其中255例服用3 mg，占58.09%，達標(biāo)率為53.59%。經(jīng)統(tǒng)計，維持治療下，服用不同劑量的華法林其INR達標(biāo)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝7.496，P＞0.05）；不同疾病的患者INR達標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝13.839，P＜0.05）。華法林維持治療不同劑量及疾病對INR達標(biāo)情況，詳見表2。

表2 華法林維持治療不同劑量及疾病的INR達標(biāo)情況

2.5 調(diào)整劑量下的INR達標(biāo)情況

238例患者調(diào)整了華法林劑量，占35.16%，劑量調(diào)整范圍為1.0～7.5 mg/d，平均（3.39±1.34）mg/d。＜3 mg有350次，占49.02%，其達標(biāo)率為42.00%。經(jīng)統(tǒng)計，在華法林劑量調(diào)整期，服用不同劑量的患者其INR達標(biāo)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝8.516，P＞0.05），詳見圖1、圖2。

2.6 聯(lián)合用藥對INR達標(biāo)率的影響

根據(jù)華法林藥品說明書、《華法林抗凝治療的中國專家共識》［4］及《華法林抗凝治療臨床藥師指導(dǎo)手冊》［7］，共發(fā)現(xiàn)聯(lián)用與華法林存在互相作用的藥物98種229次，其中西藥32種，出現(xiàn)頻率相對較多的有胺碘酮37次（15.68%）、氟伐他汀19次（8.05%）、輔酶Q10有18次（7.63%）、氯吡格雷13次（5.51%）、普羅帕酮12次（5.08%）、替米沙坦11次（4.66%）。中成藥66種，出現(xiàn)頻率相對較多的有復(fù)方丹參滴丸15次（6.36%）、參松養(yǎng)心膠囊和麝香保心丸均為8次（3.39%）、金水寶膠囊和尿毒清顆粒均為6次（2.54%）、腦心清片和清熱消炎寧膠囊以及銀杏葉提取物均為5次（2.12%）。其中，有13例（1.87%）患者使用了維生素K1針。由圖3可知，未聯(lián)合用藥組INR達標(biāo)率較高，為51.28%，聯(lián)用了與華法林有相互作用的西藥組INR達標(biāo)率最低，為32.14%，組間達標(biāo)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=19.448，P＜0.05）。

圖1 華法林劑量分布情況比較圖

圖2 不同劑量華法林的INR達標(biāo)率比較圖

2.7 服用劑量與聯(lián)合用藥對INR達標(biāo)率的影響

439例服用維持劑量的患者INR達標(biāo)率為51.86%，238例調(diào)整劑量的患者INR達標(biāo)率為45.24%，兩組間INR達標(biāo)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.122，P＜0.05）。維持劑量下，聯(lián)用與華法林存在互相作用的藥物129次，INR達標(biāo)率為43.41%，低于未聯(lián)合用藥組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.696，P＞0.05）；調(diào)整劑量期間，聯(lián)用與華法林存在互相作用的藥物100次，INR達標(biāo)率為26.00%，顯著低于未聯(lián)合用藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.919，P＜0.05）；詳見圖4。

圖3 患者的聯(lián)合用藥情況及其對INR達標(biāo)率的影響比較圖

圖4 劑量穩(wěn)定性與聯(lián)合用藥對INR達標(biāo)率的影響比較圖

3 討論

3.1 INR達標(biāo)范圍

研究顯示，我國抗凝治療患者服用華法林預(yù)防血栓栓塞事件的INR保持在 1.6～2.5［10］、膜置換術(shù)后 INR 保持在 1.8～2.6［11］、老年心房顫動患者INR維持在1.7～2.5是安全有效的［12］。研究建議我國華法林抗凝治療INR不應(yīng)超過2.5，國人低強度抗凝與國外INR 2.0～3.0的標(biāo)準(zhǔn)抗凝效果相當(dāng)［8］；INR在1.8～2.4之間患者發(fā)生出血或血栓栓塞事件概率最低［9］。綜上，本調(diào)研將INR達標(biāo)范圍定義在1.8～2.5是合理的，研究顯示本院心血管門診抗凝治療的INR達標(biāo)率為49.53%，與北京一項華法林抗凝治療患者的隨訪研究中的INR達標(biāo)率（48.3%）相當(dāng)［13］，高于日本（35.4%）［14］和韓國（42.4%）［15］的數(shù)據(jù)。雖然本院也開設(shè)抗凝門診，但距離達到理想的抗凝治療水平尚有不足，還需醫(yī)患雙方共同努力。

3.2 中老年患者的INR達標(biāo)情況

本調(diào)研中，老年人占大多數(shù)，但INR達標(biāo)率不足50%，且隨著年齡增大，INR達標(biāo)率逐漸降低?？赡艿脑虬ɡ夏昊颊呓M織器官功能衰退，華法林清除減少；身患多種疾病，合并用藥較多；記憶力下降，偶有漏服、多服現(xiàn)象；對華法林用藥宣教知識理解不透徹等。故醫(yī)護人員應(yīng)積極與患者溝通，定期電話隨訪，加強對服用華法林抗凝治療患者的健康教育，以達到有效且安全的抗凝治療［16-17］。

3.3 患者INR監(jiān)測依從性與INR達標(biāo)情況

調(diào)查中發(fā)現(xiàn)大部分患者能按時、及時進行INR監(jiān)測，依從性好，其達標(biāo)率也過半，而依從性差者的達標(biāo)率較低。另外，病情穩(wěn)定患者理論上應(yīng)處于穩(wěn)定且有效的抗凝治療水平，而實際上這些患者的INR達標(biāo)并不理想。本次共篩查3 226例3 736次，入選的677例695次，其余2 549例為3次INR監(jiān)測時間跨度超過9個月或本院無記錄，由此可得12月份20.99%的患者依從性較好。因為無其余2 549例的相關(guān)記錄，不能對其資料進行統(tǒng)計分析，但并不等于其依從性不好，因患者有可能在其他醫(yī)療機構(gòu)監(jiān)測INR值。

3.4 華法林服用劑量與INR達標(biāo)情況

677例患者中多數(shù)患者服用維持劑量，其INR達標(biāo)率高于調(diào)整劑量者。指南［3］中非敏感患者的初始劑量為5 mg/d，敏感者為2.5 mg/d，維持劑量約為5 mg/d，指導(dǎo)手冊［7］中的中國人初始劑量為3 mg/d、維持劑量為3.45 mg/d，共識［4］中初始劑量為1～3 mg/d、維持劑量大約3 mg/d，而本次調(diào)查中患者的劑量調(diào)整范圍為（3.39±1.34）mg/d、維持劑量（3.48±1.24）mg/d。由于種族和體質(zhì)量方面的差異，我國人群與歐美國家人群相比，INR達標(biāo)所需的華法林劑量較低［18］。國內(nèi)一項分析報告顯示，患者華法林維持劑量為（2.82±0.81）mg/d，比歐美人的華法林維持劑量低［19］。本調(diào)查的維持劑量結(jié)果雖較歐美人群低，但與國內(nèi)其他調(diào)查分析報告的數(shù)據(jù)相比仍存在一定的差異，要得出最適中國人華法林抗凝治療的維持劑量仍需要做更大規(guī)模的調(diào)查研究。在統(tǒng)計入選患者資料時發(fā)現(xiàn)華法林劑量調(diào)整的患者中有兩次特殊的用量用法，即3 mg/2 mg（隔日）、1 mg/1.5 mg（隔日），指南［3］中提到INR反應(yīng)變異大的患者可進行交替給藥，以達到治療目標(biāo)。但對應(yīng)兩次的INR均小于1.8，推測此種給藥方式是讓患者能更好地耐受華法林劑量改變，以便更快更好地達到穩(wěn)定抗凝治療的目的。為了使抗凝治療的患者能在較短的時間內(nèi)達到抗凝治療水平，可基于患者CYP2C9和VKORC1基因型計算其給藥劑量，以便更快確定其華法林抗凝治療維持劑量［20］。

3.5 聯(lián)合用藥與INR達標(biāo)情況

本調(diào)研發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)單用華法林的患者的INR達標(biāo)率過半，而聯(lián)用與華法林存在相互作用藥物的患者，其INR達標(biāo)率則偏低，其中，聯(lián)合使用西藥時其INR達標(biāo)率最低。另外，有13例患者使用了維生素K1針，其中7例在調(diào)整劑量期（1.0～6.0 mg），6例服用維持劑量（3 mg和5 mg），華法林平均劑量為（2.73±1.87）mg/d。由于其平均劑量并不高，推測患者使用維生素K1針，可能與患者出現(xiàn)了出血跡象有關(guān)，此推測是基于在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有患者自行服用了阿司匹林等非甾體抗炎藥等能增強華法林抗凝效果的藥物，或患者處于發(fā)熱狀態(tài)，其凝血因子消除增強，使INR急劇增加，或是患者出現(xiàn)急性感染或炎癥時對華法林敏感性增加等。華法林抗凝治療過程中可能會有出血并發(fā)癥發(fā)生，故應(yīng)及時對患者的出血風(fēng)險進行評估以便制定有效安全的治療方案；另外，聯(lián)合用藥的患者中有4人次聯(lián)用了善存（含維生素K1），均為服用維持劑量，其中3次INR達標(biāo)，指南［3］中提到對于INR反應(yīng)變異很大的患者，固定劑量的華法林及補充小劑量的維生素K可能對患者更有益處。

近年來，新型口服抗凝藥如達比加群、利伐沙班等具有無需血液監(jiān)測、受食物與藥物影響小、半衰期短、可定量服用等優(yōu)點，其安全性與有效性也優(yōu)于華法林［22］。但受經(jīng)濟因素等影響，華法林仍是抗凝治療中應(yīng)用最廣泛的藥物。開設(shè)抗凝門診，由臨床藥師參與抗凝管理，對患者進行華法林用藥教育，提醒患者定期檢測，為患者答疑解惑，可提高抗凝治療的效果，改善患者用藥結(jié)局。本研究的局限包括納入的樣本量有限，為回顧性研究，且缺乏病程記錄，無法統(tǒng)計服藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)，有待進一步研究和改進。

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Analysis of warfarin anticoagulation treatment in cardiovascular outpatients

ZENG Ying1，YUAN Jin2，LI Xiao-fang3，HUANG Bi-yu3
（1.Department of Pharmacy，Guangdong General Hospital，Guangdong Academy of Medical Sciences，Guang?zhou 510080，China；2.Department of Pharmacy，Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Com?mand，Guangzhou Key Laboratory of Rational Drug Use for the Elderly with Chronic Disease，Guangzhou 510010，China；3.Nanfang Medical University，Guangzhou 510515，China）

ObjectiveTo investigate the application of warfarin in cardiovascular outpatients，and provide reference for the clinical pharmacist participating in anticoagulation treatment.MethodsClincial data of patients with warfarin anticoagulation treatment guided by cardiovascular disease clinic doctors during December 2015 in Guangdong General Hospital were inquired by hospital information system（HIS）.Their age，disease，international normalized ratio（INR），concomitant medication and monitor compliance were respectively analyzed.ResultsAmong the 677 patients with warfarin anticoagulation treatment，77.10%suffered valvular heart disease，valvular surgery or fibrillation atrial.INR was monitored 2 031 times and the value between target 1.8-2.5 accounted for 49.53%.There were 439 patients taked warfarin maintenance dose of（3.48±1.24）mg/d，and their INR target rate was 51.86%.There were 238 patietns adjusting their warfarin dose，and their INR target rate was 45.24%.There were 229 patients using interactive drugs with warfarin，such as antiarrhythmia drugs，lipid-lowering drugs，antiplatelet drugs and Chinese medicine for supple?menting qi and activating blood circulation.INR target related to patients'age，disease and concomitant medication（P＜0.05）.ConclusionsPatients'age，disease and concomitant medication affecte INR target，so it is important to reduce concomitant medication as far as possible in warfarin dose adjustment，and strengthen medication education to outpa?tients with warfarin anticoagulation treatment.

cardiovascular disease clinic；warfarin；dose adjustment；concomitant medication；international normal?ized ratio

R973.2

A

1007-9688（2017）05-0566-05

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.16

廣州市科技計劃項目（項目編號：201509010012）。

曾穎（1971-），女，主任藥師，研究方向為臨床藥學(xué)和藥事管理。

袁進，E-mail:yuanjin-888@163.com

2016-09-14）