從痰論治激素性股骨頭壞死OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

汪小敏 曹林忠 宋敏 李俊 趙希云 劉新宇 蘇亮磊

摘要：近年來(lái)，激素的不規(guī)范使用導(dǎo)致激素性股骨頭壞死（SANFH）的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。中醫(yī)藥防治SANFH療效確切，受到廣泛關(guān)注，但由于缺乏藥效學(xué)機(jī)理的分子生物學(xué)依據(jù)，尚未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化治療水平。OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)，為臨床防治骨代謝疾病開(kāi)辟了新途徑。該信號(hào)通路與SANFH“脾虛生痰-由痰致瘀-因瘀致痹”的病機(jī)演變密切相關(guān)，從痰論治SANFH的分子生物學(xué)效應(yīng)最終可通過(guò)該信號(hào)通路調(diào)控的微觀信息來(lái)表達(dá)。本文探討從痰論治SANFH與OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控機(jī)制的相關(guān)性，結(jié)合骨代謝調(diào)控機(jī)制探討SANFH的中醫(yī)辨治，為臨床及深入研究提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：激素性股骨頭壞死；OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路；從痰論治；機(jī)制；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.10.036

中圖分類號(hào)：R272.968.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）10-0133-04

Research Progress in OPG/RANK/RANKL Signal-regulated Mechanism of Steroid Induced Avascular Necrosis of Femoral Head from Phlegm Theory WANG Xiao-min1， CAO Lin-zhong1， SONG Min1， LI Jun2， ZHAO Xi-yun1， LIU Xin-yu1， SU Liang-lei1 （1. Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China； 2. Lanzhou University， Lanzhou 730000， China）

Abstract： In recent years， due to the irregular and abused use of glucocorticoid in clinical treatment， the incidence of steroid induced avascular necrosis of femoral head （SANFH） is gradually increasing. TCM for the prevention and treatment of SANFH has received much attention from many scholars. However， due to the lack of the scientific explanation of molecular biology level for its pharmacodynamics mechanism， it is difficult to achieve the purpose of standardized treatment. The discovery of OPG/RANK/RANKL signaling pathway has opened up new shortcuts for the prevention and treatment of bone metabolic diseases. OPG/RANK/RANKL signaling pathway is associated with the pathogenesis of “spleen deficiency and phlegm - blood stasis caused by phlegm-blood stasis due to paralysis” of SANFH. The treatment efficacy based on the phlegm theory can eventually axial control of the system through the micro-information to express. This article discussed the relevance between the “phlegm” in the treatment of SANFH and molecular biology mechanism of OPG/RANK/RANKL signal regulation mechanism， and combined the system of bone metabolism regulation mechanism to discuss TCM differentiation of SANFH， with a purpose to provide references for clinical and further study.

Key words： steroid induced avascular necrosis of femoral head； OPG/RANK/RANKL signaling pathway； phlegm theory； mechanism； review

激素性股骨頭壞死（steroid induced avascular necrosis of femoral head，SANFH）是由于糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）大劑量應(yīng)用致使骨內(nèi)循環(huán)障礙、

基金項(xiàng)目：甘肅省自然科學(xué)基金（1308RJZA293）；甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研管理項(xiàng)目（GWGL2014-65）；甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中青年基金（ZQ2014-13）

通訊作者：曹林忠，E-mail：clzh1@163.com

骨代謝失衡，破壞股骨頭局部血運(yùn)，引起缺血壞死，繼而導(dǎo)致股骨頭塌陷、骨折的一種骨代謝性疾病。激素和酒精是引起非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的主要因素，近年來(lái)，由于GC不規(guī)范使用，SANFH的發(fā)病率日漸升高，居非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的首位，其起病隱襲、病情發(fā)展快、致殘性強(qiáng)，已成為困擾醫(yī)患的重大公共難題。

根據(jù)發(fā)病部位、臨床癥狀等特點(diǎn)，SANFH可歸屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨蝕”等范疇。脾主后天、化生氣血，腎主先天、主骨生髓，骨痹的發(fā)生、發(fā)展較復(fù)雜，主要與脾、肝、腎三臟失調(diào)有關(guān)。脾失健運(yùn)，聚濕為痰，因痰致瘀，由瘀致痹，日久則骨枯髓減，發(fā)為骨痹[1-2]。臨床治療中應(yīng)以“健脾化痰、活血化瘀、補(bǔ)益肝腎”為原則，以達(dá)到扶正祛邪、補(bǔ)后天以養(yǎng)先天的治療目的。大量臨床研究表明，從痰論治SANFH療效確切，但尚缺乏分子生物學(xué)依據(jù)闡釋其藥效學(xué)機(jī)理。本文基于從痰論治SANFH的有效性與OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路分子生物學(xué)機(jī)制的相關(guān)性，為中醫(yī)藥防治該病提供參考。

1 從痰論治理論依據(jù)

根據(jù)病因?qū)W特點(diǎn)，鄭洪新教授將GC歸為“藥邪”范疇[3]。長(zhǎng)期或大量使用GC可致痰濕蘊(yùn)結(jié)，流注關(guān)節(jié)，膠著粘滯，日久痰瘀互結(jié)，阻于骨骸、經(jīng)脈，筋骨失榮，骨肉不相親，乃至骨枯髓空，發(fā)為骨痹。故本病發(fā)病誘因?yàn)樗幮?，病位在骨，病性多屬本虛?biāo)實(shí)，臟屬脾、肝、腎，核心病機(jī)為“外邪侵襲，痰濕蘊(yùn)結(jié)，由痰致瘀，因瘀致痹，骨肉不相親，乃至髓空骨枯”[2]。

中醫(yī)歷來(lái)多有從痰發(fā)微探討骨痹的論述，《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早提出“痰致痹痛”，宋代陳無(wú)擇《三因極一病證方論·敘痹論》明確指出“因痰致痹”?！兜は姆ā酚涊d：“痰挾瘀血，遂為窠囊”；陳士鐸《辨證錄》著重強(qiáng)調(diào)“治痹必治痰”；明代樓英《醫(yī)學(xué)綱目》詳細(xì)闡述了“骨痰”“風(fēng)濕痰”等相關(guān)內(nèi)容[4]。《諸病源候論》云：“諸痰者，此由血瘀壅塞……故能痰也?！薄镀⑽刚摗吩唬骸捌⒉t下流乘腎……是為骨蝕，令人骨髓空虛。”脾為化生氣血之源，脾病日久，運(yùn)化失司，則氣血乏源，脾又主濕，聚濕為痰，痰阻脈絡(luò)則為瘀，髓海失養(yǎng)，則骨枯髓減，亦可致痹。又因藥邪致痰，蘊(yùn)結(jié)經(jīng)脈、骨骸，致使氣血運(yùn)行受阻，津液不布，骨失所潤(rùn)，即“因痰致虛”[5]。根據(jù)“痰瘀同病、因痰致虛、怪病治痰”的觀點(diǎn)，陳衛(wèi)衡等[6]根據(jù)健脾化痰、通經(jīng)活絡(luò)的基本治則，組建了健脾活骨方，方中茯苓、半夏、黨參、白術(shù)等健脾化痰、益氣補(bǔ)虛，熟地黃、桂枝、川芎、赤芍等活血補(bǔ)血、通絡(luò)止痛，從而達(dá)到痰瘀同治、由痰治虛的目的。

2 OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路與骨代謝調(diào)控

2.1 OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路

OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路，于1997年被Simonet等發(fā)現(xiàn)，最早運(yùn)用于骨細(xì)胞新陳代謝、骨質(zhì)疏松等研究領(lǐng)域[7]。此后，文獻(xiàn)報(bào)道及本課題組前期研究均表明，該系統(tǒng)與SANFH也有很大的相關(guān)性[8-10]。研究表明，該系統(tǒng)在平衡骨形成和骨吸收方面起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[11-12]。其三聯(lián)體組成部分：骨保護(hù)素（OPG）、核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和核因子κB受體活化因子（RANK）均是腫瘤壞死因子受體的超家族成員[9]。OPG是一種可溶性糖蛋白，在促進(jìn)成骨細(xì)胞（OB）生成、調(diào)節(jié)骨代謝方面起決定性作用，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL，從而拮抗RANKL與RANK表面相關(guān)蛋白結(jié)合，進(jìn)而降低破骨細(xì)胞（OC）的分化、成熟能力，促進(jìn)OC的凋亡[13]。RANKL是一種三聚體糖蛋白，可結(jié)合OC表面表達(dá)的RANK受體，促進(jìn)OC的分化、成熟[14]。RANK為Ⅰ型跨膜蛋白，是RANKL受體激活劑，RANKL的生物學(xué)效應(yīng)是結(jié)合且活化OC表面的特異性受體RANK，從而誘導(dǎo)OC的分化、成熟，阻止OC凋亡，加快骨溶解[15]。

2.2 激素性股骨頭壞死骨代謝調(diào)控機(jī)制

研究表明，長(zhǎng)期、大劑量使用GC均會(huì)誘導(dǎo)OB和骨細(xì)胞凋亡，并延長(zhǎng)OC的壽命，這與SANFH有較大相關(guān)性[16-17]。長(zhǎng)期應(yīng)用GC導(dǎo)致的SANFH大鼠模型，其壞死組織的OPG mRNA表達(dá)與GC用量呈負(fù)相關(guān)，而RANKL mRNA表達(dá)與GC用量呈正相關(guān)，且OPG/RANKL比值與GC用量呈負(fù)相關(guān)[18]。大劑量應(yīng)用GC導(dǎo)致的SANFH大鼠模型中，OPG mRNA和蛋白表達(dá)較正常大鼠明顯下降，而RANK和RANKL的mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯增加[19]。因此，OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)參與SANFH的調(diào)控機(jī)制：長(zhǎng)期或大劑量使用GC導(dǎo)致OPG mRNA和相關(guān)蛋白表達(dá)下降，從而下調(diào)OPG與RANKL的結(jié)合，進(jìn)而上調(diào)RANKL/RANK的結(jié)合，激活了控制OC活性的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)促進(jìn)OC形成，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致SANFH的發(fā)生[18]。

另外，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、脂肪代謝、雌激素水平、骨質(zhì)疏松等易感因素在SANFH發(fā)生過(guò)程中均與OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路關(guān)聯(lián)緊密[20-21]。因此，OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路作為各種易感因素調(diào)節(jié)SANFH的共同切入點(diǎn)，已成為中醫(yī)藥治療的研究熱點(diǎn)。

3 從痰論治與OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控機(jī)制

長(zhǎng)期或大量使用GC致使脂質(zhì)代謝及股骨頭正常軟骨內(nèi)骨代謝紊亂，同時(shí)破壞骨組織的正常微循環(huán)，導(dǎo)致髓腔內(nèi)血液瘀滯，出現(xiàn)繼發(fā)性骨內(nèi)壓升高，如此反復(fù)，形成惡性循環(huán)，直接和/或間接引起OB和骨細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致股骨頭壞死[22]。劉軍蓮等[23]從生化方面研究指出，血液中異常的血脂和脂蛋白屬中醫(yī)“無(wú)形之痰”范疇，這與SANFH“脾虛生痰-由痰致瘀-因瘀致痹，骨肉不相親，乃至骨枯髓空”病機(jī)過(guò)程相一致，其本質(zhì)就是骨結(jié)構(gòu)與血運(yùn)的破壞。從痰論治的基本理念為扶正祛邪，從而修復(fù)骨結(jié)構(gòu)和血運(yùn)[24]。健脾祛痰方藥通過(guò)調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)的骨形成蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子及其下游蛋白的表達(dá)而發(fā)揮關(guān)鍵的防治作用[25]。陳衛(wèi)衡等[26]研究早中期SANFH中醫(yī)證型，發(fā)現(xiàn)痰瘀阻絡(luò)型占44.24%，多于肝腎虧虛型的21.24%和經(jīng)脈痹阻型的34.52%。另有研究表明，分別對(duì)SANFH雞模型給予健脾化痰藥和補(bǔ)腎壯骨藥，促進(jìn)OB形成的BMP-2、TGF-β等細(xì)胞因子在健脾化痰組的表達(dá)比補(bǔ)腎壯骨組更快、更早出現(xiàn)[27]。其作用機(jī)制為健脾化痰類藥物直接作用于股骨頭區(qū)的活性細(xì)胞，促進(jìn)成骨因子BMP-2、TGF-β等分泌，促進(jìn)骨形成，同時(shí)能調(diào)節(jié)GC導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂，盡早改善股骨頭局部微循環(huán)和血運(yùn)，促進(jìn)骨細(xì)胞的修復(fù)與重塑，而補(bǔ)腎壯骨類藥物調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的能力總體弱于健脾化痰類藥物，因而健脾化痰組呈現(xiàn)出更早、更快的骨修復(fù)能力[28]。陳鎮(zhèn)秋等[29]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，祛痰逐瘀法能調(diào)控SANFH兔骨髓基質(zhì)干細(xì)胞分化方向，增加OB分化率，完成對(duì)股骨頭壞死病灶的骨修復(fù)。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，研究者基于痰理論，應(yīng)用健脾祛痰、活血通絡(luò)方藥防治SANFH，在OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控機(jī)制研究中不斷深入，旨在用分子生物學(xué)依據(jù)闡釋其藥效學(xué)機(jī)理。模擬人SANFH病理變化的兔SANFH動(dòng)物模型中，祛痰療法（苓桂術(shù)甘湯）能明顯促進(jìn)OPG的合成、分泌，升高OPG/RANKL比值，使OB/OC偶聯(lián)向成骨方向發(fā)展，修復(fù)股骨頭壞死區(qū)域骨小梁，重塑股骨頭局部血循環(huán)，達(dá)到治療SANFH目的[30]。健脾祛痰、活血通絡(luò)方藥（茯苓、白術(shù)、太子參、法半夏、赤芍、當(dāng)歸、紅花、川芎等）能激活OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路，一方面提高OPG mRNA在股骨頭壞死區(qū)域的表達(dá)，另一方面抑制RANKL mRNA表達(dá)，同時(shí)上調(diào)OPG/RANKL比值，從而拮抗GC的誘導(dǎo)作用，抑制OC活性，促進(jìn)OB的形成來(lái)促進(jìn)骨修復(fù)，達(dá)到治療目的[31]。研究表明，白術(shù)、法半夏、茯苓等健脾祛痰藥能明顯糾正脂質(zhì)代謝、降低血液黏度，防止血脂和脂蛋白在髓腔內(nèi)的堆積，改善局部血液循環(huán)[32-34]；赤芍、當(dāng)歸、紅花、川芎等活血類中藥具有明顯促進(jìn)OB增殖與分化的作用。

4 展望

綜上，從痰論治SANFH行之有效。健脾化痰、祛痰逐瘀等療法體現(xiàn)中醫(yī)“痰生百病、痰瘀同病、治病必求于本”的原則，祛痰療法可以激活OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路，促進(jìn)OB增殖與分化，抑制OC的生成與活化，改善股骨頭局部微循環(huán)和血運(yùn)，修復(fù)和重塑股骨頭塌陷組織，達(dá)到防治SANFH的目的。以上綜述僅通過(guò)OPG/RANK/RANKL信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)其藥效學(xué)進(jìn)行分子生物學(xué)層次的科學(xué)解釋，但必須指出的是，從痰論治SANFH的藥效學(xué)機(jī)制極其復(fù)雜，目前對(duì)該系統(tǒng)上游環(huán)節(jié)機(jī)制的研究尚未成熟，故加強(qiáng)其上游機(jī)制的相關(guān)研究，發(fā)揮中醫(yī)藥防治SANFH最大效益將是我們今后研究的重點(diǎn)。

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（收稿日期：2016-12-18）

（修回日期：2017-01-06；編輯：向宇雁）