含砷中藥復(fù)方青黃散安全有效治療骨髓增生異常綜合征方法研究

鄧中陽(yáng)++方蘇++王洪志++郭小青++楊秀鵬++麻柔++許勇鋼++楊曉紅++趙攀++王明鏡++伊博文++尚曉泓++胡曉梅

摘要：目的 建立含砷中藥復(fù)方青黃散安全有效治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的應(yīng)用方法。方法 納入MDS患者200例，予復(fù)方青黃散治療。治療1個(gè)月時(shí)，血砷濃度<20 ?g/L者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各30例。對(duì)照組治療方案不變；試驗(yàn)組增加雄黃劑量，每月測(cè)定1次血砷濃度，每次增加雄黃劑量0.1 g，至血砷濃度≥20 ?g/L、雄黃最大劑量≤0.3 g/d。觀察2組血砷濃度、臨床療效及安全性。結(jié)果 最終2組納入評(píng)價(jià)者各24例。與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組治療后血砷濃度明顯升高（P<0.05）。對(duì)照組治療后血液學(xué)進(jìn)步率為29.2%（7/24），試驗(yàn)組為54.2%（13/24），試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。試驗(yàn)組治療后中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板與治療前比較明顯升高（P<0.05）。消化道不良反應(yīng)2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組肝、腎功能無損害。結(jié)論 應(yīng)用復(fù)方青黃散治療MDS可根據(jù)血砷濃度調(diào)整雄黃劑量，以提高有效血砷濃度，增強(qiáng)療效，且不增加臨床毒副反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：骨髓增生異常綜合征；雄黃；砷；安全性

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.10.006

中圖分類號(hào)：R259.513 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）10-0022-05

Study on Safe and Effective Clinical Methods for Arsenic-containing Compound Qinghuang Powder in Treatment of Myelodysplastic Syndrome DENG Zhong-yang， FANG Su， WANG Hong-zhi， GUO Xiao-qing， YANG Xiu-peng， MA Rou， XU Yong-gang， YANG Xiao-hong， ZHAO Pan， WANG Ming-jing， YI Bo-wen， SHANG Xiao-hong， HU Xiao-mei （Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China）

Abstract： Objective To search for application ways for the safe and effective clinical methods of arsenic-containing Compound Qinghuang Powder （Compound QHP） for the treatment of myelodysplastic syndrome （MDS）. Methods Totally 200 patients with MDS were included in the study and treated with Compound QHP. After one-month treatment， the 60 patients with the blood arsenic concentrations <20 ?g/L were randomly divided into control group and treatment group， with 30 cases in each group. Control group was given stable treatment， while the treatment group was given increased dose of realgar； blood arsenic concentration was detected monthly； realgar 0.1 g was increased each time until blood arsenic concentrations ≥20 ?g/L and realgar ≤0.3 g/d. The blood arsenic concentration， clinical efficacy and safety in the two groups were observed. Results Totally 24 cases in each group were included for evaluation finally. The average blood arsenic concentration of treatment group was significantly higher than those of control group （P<0.05）. The rate of hematologic improvement was significantly higher in treatment group （54.2%， 13/24） than that in control group （29.2%， 7/24） ， with significant difference （P<0.05）. The Hb， ANC， and PLT significantly increased in treatment group after treatment （P<0.05）. There was no significant difference of incidence rate of adverse reaction observed between treatment group and control group （P>0.05）. Conclusion In application of Compound QHP， the blood arsenic concentration can be monitored to adjust the dailyendprint

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81673821）；中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)（ZZ10-016）；北京市科委重點(diǎn)項(xiàng)目（Z141100006014003）

通訊作者：胡曉梅，E-mail：huxiaomei_2@163.com

dose of realgar， thus to increase the effective blood arsenic concentration， and then improving efficacy without increasing the clinical toxicity.

Key words： myelodysplastic syndrome； realgar； arsenic； safety

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的獲得性克隆性疾病，以骨髓無效造血、長(zhǎng)期進(jìn)行性難治性血細(xì)胞減少、高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征[1]。本病臨床表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、活動(dòng)后心悸、氣短等癥狀，或兼有出血、發(fā)熱、脾大等體征，中醫(yī)病名定為“髓毒勞”，其中“髓”代表病位，“毒”代表病性，“勞”代表病狀[2]。

青黃散含青黛、雄黃，其中雄黃辛溫有毒，屬于砷制劑。我們既往研究表明，青黃散治療MDS有效[3]，但其療效與體內(nèi)血砷濃度有關(guān)，有效血砷濃度應(yīng)在20 ?g/L以上[4]。部分患者服用青黃散后出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，導(dǎo)致砷吸收減少，血砷濃度不足，影響療效。復(fù)方青黃散是在青黃散基礎(chǔ)上優(yōu)化而成，可明顯減少消化道不良反應(yīng)，保證有效血砷濃度，提高療效[5-6]。本研究旨在通過檢測(cè)血砷濃度，對(duì)<20 ?g/L者通過調(diào)整雄黃用量以提高有效血砷濃度，建立復(fù)方青黃散治療MDS安全有效的臨床應(yīng)用方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年3月-2016年12月本院門診MDS患者200例。年齡18～72歲，平均（56.5±15.5）歲。本研究經(jīng)本院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并備案。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2007年維也納關(guān)于MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，應(yīng)符合2個(gè)必要條件和1個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)。必要條件：①持續(xù)一系或多系血細(xì)胞減少，包括血紅蛋白（Hb）<110 g/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）<1.5×109/L、血小板（PLT）<100×109/L；②血細(xì)胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾患。確定標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)育異常，即骨髓涂片中紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中發(fā)育異常細(xì)胞的比例≥10%；②環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例≥15%；③骨髓涂片中原始細(xì)胞達(dá)5%～19%；④MDS常見染色體異常。輔助標(biāo)準(zhǔn)：①流式細(xì)胞術(shù)檢查顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系和/或髓系存在單克隆細(xì)胞群；②遺傳學(xué)分析提示存在明確的單克隆細(xì)胞群；③骨髓和/或外周血中祖細(xì)胞CFU（±集簇）形成顯著和持久減少。

參照2008年WHO關(guān)于MDS分型標(biāo)準(zhǔn)[8]：①難治性貧血伴單系病態(tài)造血（RCUD）、難治性貧血（RA）、難治性中性粒細(xì)胞減少（RN）、難治性血小板減少（RT）；②難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（RARS）；③難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD）；④難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB-1）；⑤難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2（RAEB-2）；⑥MDS-未分類（MDS-U）；⑦M(jìn)DS伴單純5q-。

參照2013年修訂的MDS預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS-R）[9]，將預(yù)后危度分為極低危、低危、中危、高危和極高危。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組前2個(gè)月內(nèi)未使用砷劑；③年齡18～75歲；④患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并嚴(yán)重心、肝、腎及周圍神經(jīng)病變者；②精神病患者；③妊娠或哺乳期婦女；④正在參加其他臨床研究者。

1.5 治療方法

所有患者均予復(fù)方青黃散：青黃散（雄黃0.1 g、青黛0.2 g，裝膠囊），每日1粒，晚餐后服用；白芍6 g、白術(shù)3 g、防風(fēng)3 g、陳皮3 g，配方顆粒，每日1劑，與青黃散膠囊同服。其中，52例患者使用司坦唑醇片6～8 mg/d 6個(gè)月以上無效，減為2～4 mg/d繼續(xù)服用，26例曾使用司坦唑醇片已停藥≥1個(gè)月。部分患者輸注成分血支持治療。治療1個(gè)月時(shí)，測(cè)定血砷濃度。將血砷濃度<20 ?g/L者采用SAS軟件隨機(jī)程序按1︰1比例隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組治法同上；試驗(yàn)組增加雄黃劑量，每次增加雄黃0.1 g，每月測(cè)定1次血砷濃度，至血砷濃度≥20 ?g/L、雄黃最大劑量<0.3 g/d。共治療6個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血液學(xué)指標(biāo) 治療前后抽取患者靜脈血1 mL，檢測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC、Hb、PLT）。

1.6.2 遺傳學(xué) 染色體核型分析，采取骨髓細(xì)胞短期（24 h）培養(yǎng)法，G-顯帶，根據(jù)《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制（ISCN，2005）》[10]判定核型。

1.6.3 血砷濃度 取靜脈血2 mL，測(cè)量時(shí)將凍存血消融，取0.5 mL加入1 mL硝酸、磁性轉(zhuǎn)子1粒，應(yīng)用CEM微波消解儀消解，定容后再根據(jù)原子熒光光譜儀PAS 10.055 Excalibur AFS說明書制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，并通過Millennium 32軟件分析血砷濃度。

1.6.4 安全性檢測(cè) ①不良反應(yīng)：觀察患者治療期間出現(xiàn)的胃脘不適、惡心納差、腹痛腹瀉、肢體麻木、皮膚角化、浮腫等不良反應(yīng)癥狀。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]對(duì)毒副反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。輕度：受試者可以忍受，不影響繼續(xù)治療，無需處理，對(duì)受試者健康無明顯影響；中度：受試者難以忍受，需停藥或處理，對(duì)受試者健康有一定影響；重度：危及受試者生命，致殘或致死，需要立即停藥并及時(shí)處理。②臟器功能：檢測(cè)用藥前后肝、心、腎功能相關(guān)指標(biāo)。endprint

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照2006年國(guó)際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)血液學(xué)進(jìn)步的修訂建議[12]，將血液學(xué)進(jìn)步和穩(wěn)定評(píng)價(jià)為有效，進(jìn)展或失敗評(píng)價(jià)為無效。①血液學(xué)進(jìn)步。紅系反應(yīng)：Hb升高≥15 g/L，紅細(xì)胞輸注單位減少，與治療前8周輸注單位數(shù)比較，每8周輸注單位數(shù)減少≥4個(gè)。PLT反應(yīng)：治療前PLT>20×109/L的患者，PLT凈增值≥30×109/L；由<20×109/L增高至>20×109/L，且至少增高100%。ANC反應(yīng)：>100%增高和絕對(duì)值增高>0.5×109/L。②穩(wěn)定：至少8周無疾病進(jìn)展證據(jù)。

③進(jìn)展或失?。褐委熎陂g死亡或病情進(jìn)展，患者表現(xiàn)為血細(xì)胞減少加重（ANC或PLT下降≥50%，Hb下降≥15 g/L，輸血依賴）、骨髓原始細(xì)胞比例增高或進(jìn)展為較治療前更晚期的亞型。血液學(xué)進(jìn)步率（%）=血液學(xué)進(jìn)步例數(shù)÷總例數(shù)×100%?？傆行剩?）=（血液學(xué)進(jìn)步例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用GraphPad Prism 6進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以—x±s表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分組后一般資料

治療1個(gè)月時(shí)，血砷濃度<20 ?g/L者60例，采用SAS軟件隨機(jī)程序，按1︰1隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各30例。其中對(duì)照組4例、試驗(yàn)組5例患者因就診不便轉(zhuǎn)診而脫落；對(duì)照組2例、試驗(yàn)組1例患者依從性差，未遵醫(yī)囑服藥，未納入分析。最后納入評(píng)價(jià)者48例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 2組治療前后血砷濃度比較

2組分組前（下稱“治療前”）血砷濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），分組治療后（下稱“治療后”），對(duì)照組血砷濃度為（21.39±3.49）?g/L，試驗(yàn)組（增加雄黃劑量至0.2 g/d）為（44.43±10.54）?g/L，試驗(yàn)組治療后明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.3 2組療效比較

對(duì)照組治療后血液學(xué)進(jìn)步7例，穩(wěn)定14例，進(jìn)展或失敗3例，血液學(xué)進(jìn)步率29.2%，總有效率87.5%。試驗(yàn)組治療后血液學(xué)進(jìn)步13例，穩(wěn)定8例，無效3例，血液學(xué)進(jìn)步率54.2%，總有效率87.5%。治療后試驗(yàn)組血液學(xué)進(jìn)步率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。

2.4 2組治療前后外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

對(duì)照組治療后ANC、Hb、PLT與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），試驗(yàn)組治療后Hb、ANC、PLT與治療前比較明顯提高（P<0.05），見表2。

2.5 2組不良反應(yīng)比較

2組治療后發(fā)生腹痛腹瀉等消化道不良反應(yīng)各2例，對(duì)照組胃脘不適1例，見表3。均為輕度，患者未停藥。

對(duì)照組入組時(shí)3例患者存在肝功能異常，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高2例、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高者1例。治療后1例恢復(fù)正常，另外2例肝功能異常減輕，無新增肝功能異常病例。試驗(yàn)組入組時(shí)6例存在肝功能異常，均為ALT升高6例，治療后2例恢復(fù)正常，另外4例患者肝功能異常明顯減輕，無新增肝功能異常病例。對(duì)照組5例患者治療前存在不同程度心肌酶增高，其中乳酸脫氫酶（LDH）升高者2例、羥丁酸脫氫酶（HBDH）升高者4例、肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高者1例，治療后1例恢復(fù)正常，4例心肌酶明顯下降，無新增心肌酶增高病例。試驗(yàn)組4例治療前存在心肌酶增高，其中LDH升高者4例、HBDH升高者4例，治療2個(gè)療程后1例恢復(fù)正常，3例明顯減輕。入組時(shí)無腎功能異常病例，治療后無新增腎功能異常病例。見表4。

3 討論

含砷類中藥主要包括砒霜和雄黃，砒霜的主要成分為三氧化二砷（As2O3），雄黃的主要成分為二硫化二砷（As2S2）。含砷中藥的應(yīng)用歷史悠久 [13]，在治療MDS的研究中極為活躍[14-15]，療效較好，不良反應(yīng)小，患者耐受性好，費(fèi)用低廉。研究顯示，口服雄黃制劑（包括單味和復(fù)方）治療惡性血液病，雄黃（包括As4S4純品）用量0.9 g/d以上，多數(shù)用量為3 g/d，毒副反應(yīng)以消化道反應(yīng)為主，血砷含量在20～110 ?g/L，而靜脈使用As2O3注射液10 mg/d的血砷峰濃度高達(dá)900 ?g/L，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[15]。

青黃散是本院血液科在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中應(yīng)用的有效方藥[3]，由青黛和雄黃組成。雄黃辛溫有毒，《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)雄黃用量作了幾次修改：1977年版規(guī)定雄黃的每日內(nèi)服用量為0.3～1.0 g，1990年版改為0.15～0.3 g，1995年之后的版本均為0.05～0.1 g[16]。

我們既往研究發(fā)現(xiàn)，青黃散治療MDS有良好療效，但仍有部分患者無效，在治療無效時(shí)常盲目增加青黃散劑量，而劑量增加導(dǎo)致毒副反應(yīng)增加，尤其消化道不良反應(yīng)[3]。我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，青黃散治療MDS療效與體內(nèi)血砷濃度有關(guān)，維持一定的血砷濃度是青黃散治療MDS取得臨床療效的關(guān)鍵，部分患者出現(xiàn)腹痛腹瀉等不良反應(yīng)，影響腸道對(duì)砷的吸收，導(dǎo)致血砷濃度不足，療效顯著下降[4]。

復(fù)方青黃散是在青黃散基礎(chǔ)上增加白芍、白術(shù)、防風(fēng)、陳皮，旨在防治消化道不良反應(yīng)，保障腸道對(duì)砷的吸收。我們前期研究顯示，與青黃散相比，復(fù)方青黃散治療MDS的消化道不良反應(yīng)顯著降低，療效顯著提高[5-6]。

我們既往研究表明，青黃散治療起效的最低血砷濃度是20 ?g/L[4]。本研究將接受復(fù)方青黃散治療后血砷濃度<20 ?g/L的患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組維持雄黃劑量不變，試驗(yàn)組逐漸增加雄黃劑量至血砷濃度≥20 ?g/L，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后血砷濃度顯著高于對(duì)照組（P<0.05），試驗(yàn)組血液學(xué)進(jìn)步率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），提示有效血砷濃度是復(fù)方青黃散治療有效的關(guān)鍵因素。雖然增加雄黃劑量后血砷濃度顯著提高，但遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)中報(bào)道的使用其他砷劑的血砷濃度[12]，臨床也未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率或程度增加，提示口服雄黃0.2 g/d是安全的。復(fù)方青黃散的君藥是雄黃，其活性成分As2S2對(duì)MDS/AML細(xì)胞具有誘導(dǎo)凋亡與促進(jìn)分化作用，并呈劑量依賴性[17-20]。endprint

本研究還顯示，復(fù)方青黃散治療后雖然出現(xiàn)消化道輕度不良反應(yīng)，但無需停藥，提示患者可耐受復(fù)方青黃散的輕度不良反應(yīng)。治療前部分患者曾使用雄激素等造成肝功能損傷及長(zhǎng)期貧血導(dǎo)致心肌酶升高，復(fù)方青黃散治療后部分患者肝功能及心肌酶恢復(fù)正常，且未見新發(fā)臟器受損患者，亦未見腎功能異常病例。提示復(fù)方青黃散對(duì)心、肝、腎臟器功能無損害，與我們的前期研究結(jié)果一致[5-6]。

本研究通過監(jiān)測(cè)血砷濃度，調(diào)整雄黃劑量，提高有效血砷濃度，可提高療效，而不增加臨床毒副反應(yīng)，是復(fù)方青黃散治療MDS安全有效的臨床應(yīng)用方法。

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（收稿日期：2017-02-27）

（修回日期：2017-03-19；編輯：季巍巍）endprint