維藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究指導(dǎo)原則（草案）

阿不都外力?阿不都克里木++斯拉甫?艾白++王平山++玉蘇甫?買(mǎi)提努爾

摘要：本研究針對(duì)骨質(zhì)疏松癥維吾爾醫(yī)診療方案進(jìn)行多中心臨床病歷回顧性調(diào)查，收集患者人口學(xué)、診斷學(xué)、治療學(xué)、療效評(píng)價(jià)、護(hù)理學(xué)等資料信息，進(jìn)行整理研究，歸納分析其主癥和次癥表現(xiàn)，將骨質(zhì)疏松癥分為異常黑膽質(zhì)型和異常黏液質(zhì)型，建立骨質(zhì)疏松癥的維吾爾醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。從骨痛、骨密度、生存質(zhì)量3個(gè)方面，并結(jié)合臨床癥狀及維吾爾醫(yī)證候改善情況進(jìn)行療效判定。在此基礎(chǔ)上，按照國(guó)家新藥審評(píng)的技術(shù)要求和程序，研究制定維藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究指導(dǎo)原則（草案）。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥；維吾爾醫(yī)藥；臨床研究指導(dǎo)原則

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.10.001

中圖分類(lèi)號(hào)：R291.5；R274.91 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）10-0001-04

Clinical Research Guidelines for Treatment of Osteoporosis with New Uyghur Medicine （Draft） Abuduwaili Abudukelimu1， Silafu Aibai2， WANG Ping-shan3， Yusufu Maitinuer1， Muhamaiti Wusiman3， ZHANG Hong3， BAI Lian-sheng3， LI Jin-feng3， LI Zhi-jian2， Abudujilili Abuduaini2， LI Gong-shu4， LIU Bing-lin4， PEI Xiao-jing4， ZHOU Bei4 （1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital， Urumqi 830049， China； 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine， Urumqi 830049， China； 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration， Urumqi 830002， China； 4. Center for Drug Evaluation， CFDA， Beijing 100045， China）

Abstract： In this study， retrospective multi-center study on medical records of Uyghur medicine diagnosis and treatment program of osteoporosis was done and demographic， diagnostic， therapeutic， efficacy evaluation and nursing data and other information were collected. The main and secondary disease manifestations of osteoporosis were analyzed inductively. Osteoporosis was divided into 2 types in Uyghur medicine field， which were abnormal Savda type and abnormal Balgham type. Uighur medicine syndrome type standards of osteoporosis were established. Treatment efficacy was evaluated according to bone pain， bone density， life quality， and improvement of clinical symptoms and Uyghur medical symptoms. On this basis， in accordance with the technical requirements of the national drug review， the study developed clinical research guidelines for the treatment of osteoporosis with new Uyghur medicine （draft）.

Key words： osteoporosis； Uyghur medicine； clinical research guidelines

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)科技計(jì)劃（201333101）

通訊作者：斯拉甫·艾白，E-mail：aibai@263.net

身性骨病[1-2]。2001年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）提出，骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。骨強(qiáng)度反映了骨骼的2個(gè)主要方面，即骨礦密度和骨質(zhì)量。該病可發(fā)生于不同性別和任何年齡，但多見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女和老年男性。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松（包括青少年型）3種。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥一般發(fā)生在婦女絕經(jīng)后5～10年內(nèi)；老年性骨質(zhì)疏松癥一般指老人70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由任何影響骨代謝疾病或藥物所致的骨質(zhì)疏松癥；而特發(fā)性骨質(zhì)疏松主要發(fā)生在青少年，病因尚不明。疼痛、脊柱變形和發(fā)生脆性骨折是骨質(zhì)疏松癥最典型的臨床表現(xiàn)[3-4]。本指導(dǎo)原則用于維藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。endprint

本病屬維吾爾醫(yī)學(xué)“外吉?dú)W力再合日”（腰背痛）和“外吉?dú)W力開(kāi)臺(tái)尼”（腰痛）范疇。維吾爾醫(yī)認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥由異常黏液質(zhì)和異常黑膽質(zhì)停留在脈管、骨膜內(nèi)，降低骨骼的庫(kù)瓦依提臺(tái)比業(yè)（營(yíng)養(yǎng)力）、庫(kù)外依提那密業(yè)（生長(zhǎng)力）、庫(kù)外依提木色維熱（成形力）而引起[5]。本課題組針對(duì)骨質(zhì)疏松癥的維吾爾醫(yī)診療方案，進(jìn)行多中心臨床病歷回顧性調(diào)查，收集人口學(xué)、診斷學(xué)、治療學(xué)、療效評(píng)價(jià)、護(hù)理學(xué)等資料信息，進(jìn)行整理研究分析，以此為基礎(chǔ)，明確了本病的維吾爾醫(yī)證候要素的診斷及療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及其貢獻(xiàn)度，制定了骨質(zhì)疏松癥維吾爾醫(yī)診療指南，以及維藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥臨床研究指導(dǎo)原則（草案）。研究者應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合試驗(yàn)藥物的維吾爾醫(yī)組方特點(diǎn)、臨床前研究結(jié)果，確定臨床試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)適應(yīng)癥。依據(jù)臨床研究一般原則，結(jié)合試驗(yàn)藥物臨床前研究結(jié)果，確定藥物的安全性、有效性觀察重點(diǎn)，進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

新藥臨床試驗(yàn)要遵循隨機(jī)、對(duì)照、盲法的臨床試驗(yàn)原則[6-7]。維藥新藥臨床試驗(yàn)的主要目的是通過(guò)不同的臨床試驗(yàn)探索或確證新藥對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的一個(gè)或幾個(gè)方面的作用，得出藥物有效性和安全性證據(jù)。不同藥物有著不同的藥理作用特點(diǎn)、研究基礎(chǔ)和背景，同時(shí)，研究過(guò)程中又有著不同的研究階段與分期，因此，每個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)均需確定不同的試驗(yàn)?zāi)康模员慊卮鸩煌呐R床問(wèn)題。由于試驗(yàn)?zāi)康牟煌?，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也會(huì)有很大區(qū)別。

維藥新藥在臨床試驗(yàn)前，應(yīng)充分了解藥物處方特點(diǎn)、研究基礎(chǔ)、研究背景、研究階段、研究分期及疾病的特點(diǎn)和臨床實(shí)際情況，同時(shí)，在考慮臨床試驗(yàn)難易程度和臨床可操作性的基礎(chǔ)上，確定合理的臨床試驗(yàn)?zāi)康?。根?jù)試驗(yàn)?zāi)康?，確定科學(xué)、合理和可行的臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)注重觀察試驗(yàn)藥物在同類(lèi)藥物中的作用特點(diǎn)，以期體現(xiàn)出藥物的上市價(jià)值。

2 臨床定位

臨床治療骨質(zhì)疏松癥的終點(diǎn)目標(biāo)是避免脆性骨折或降低骨折發(fā)生率，階段性目標(biāo)包括升高骨量或延緩骨質(zhì)繼續(xù)丟失、改善骨代謝、減輕或緩解臨床癥狀和維吾爾醫(yī)證候表現(xiàn)、降低跌倒危險(xiǎn)（包括增加肌肉力量和平衡能力）等。本指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)維藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和男性骨質(zhì)疏松癥臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。由于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和男性骨質(zhì)疏松癥的病理機(jī)制各有不同，臨床表現(xiàn)、證候類(lèi)型、治則治法等有一定區(qū)別，因此，臨床試驗(yàn)應(yīng)作為2個(gè)病種分別設(shè)計(jì)觀察。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家共識(shí)（第三稿·2014版）》[8]、《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）》[1]。骨質(zhì)疏松癥診斷一般以骨量減少、骨密度下降和/或發(fā)生脆性骨折等為依據(jù)。①在沒(méi)有外傷或輕微外傷情況下發(fā)生了脆性骨折，即可診斷。②基于骨密度測(cè)量的診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前通行的可靠方法是雙能X線吸收法（DXA），將檢測(cè)結(jié)果與同性別、同種族峰值骨密度進(jìn)行比較，T值≥-1.0SD為正常，-2.5SD

3.2 維吾爾醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題《維醫(yī)藥治療慢性前列腺炎等5種優(yōu)勢(shì)病種特色療法臨床療效評(píng)價(jià)研究》（2010BAI27B03）的子課題《維醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥特色療法的臨床療效評(píng)價(jià)研究》制訂的“骨質(zhì)疏松癥的診療指南”和《中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書(shū)·維吾爾醫(yī)學(xué)分卷（第四冊(cè)）》 [5]。

3.2.1 異常黑膽質(zhì)型 主癥：腰背髖冷痛，腰脊酸軟，全身骨關(guān)節(jié)刺痛。次癥：脈沉慢無(wú)力，皮膚色黯，口淡渴，眼白淡紫，性功能減退，小便顏色淺褐色，大便硬，身疲體倦，肢體痿弱不用，常伴關(guān)節(jié)痙攣。舌象：舌細(xì)，舌苔灰色。脈象：脈沉慢無(wú)力。

3.2.2 異常黏液質(zhì)型 主癥：全身或腰背疼痛，腰膝酸軟無(wú)力甚則彎腰，駝背。次癥：皮膚濕寒，面色白，小便清長(zhǎng)，夜尿頻繁，腋汗，男子陽(yáng)痿遺精，女子閉經(jīng)，喜溫喜按，神疲乏力，屈伸不利，步履艱難，畏寒肢冷，腰膝以下尤甚，面浮肢腫。舌象：舌粗，舌苔白色。脈象：脈慢弱無(wú)力。

4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（脆性骨折或/和T值≤-2.5SD者）。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、處方特點(diǎn)及臨床前研究結(jié)果制定合適的受試者；②符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的維吾爾醫(yī)分型、證候；③是否有脆性骨折史；④絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和男性骨質(zhì)疏松癥應(yīng)作為2個(gè)病種分別觀察。a.以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥為目標(biāo)人群者，年齡應(yīng)>45周歲且自然絕經(jīng)2年以上；以男性骨質(zhì)疏松癥為目標(biāo)人群者，年齡應(yīng)≥70歲。b.受試者的年齡原則上不設(shè)上限，但受試者的選擇應(yīng)符合倫理學(xué)要求。⑤簽署進(jìn)入研究知情同意書(shū)。

5 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥的情況，考慮有效性、安全性及倫理學(xué)等因素合理制定。①一般應(yīng)排除合并嚴(yán)重心臟病、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性高血壓、嚴(yán)重心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、腰椎或髖部有內(nèi)置物、骨軟化癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、精神病及其他影響骨代謝的疾病和藥物應(yīng)用者。②排除過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者。

6 終止或退出標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)過(guò)程中受試者新發(fā)骨折時(shí)，該受試者一般應(yīng)退出試驗(yàn)，并采取必要的治療措施。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物治療效果太差，甚至無(wú)效，不具有臨床價(jià)值，或臨床試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重安全性問(wèn)題，應(yīng)及時(shí)中止試驗(yàn)，進(jìn)行相應(yīng)的治療，以保證受試者的安全。試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的，應(yīng)及時(shí)終止試驗(yàn)，并按相關(guān)管理規(guī)定上報(bào)。

7 對(duì)照藥的選擇

可選擇安慰劑對(duì)照或陽(yáng)性藥物對(duì)照。在符合倫理的前提下，應(yīng)盡量進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，可采用加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即基于基礎(chǔ)治療的安慰劑對(duì)照，基礎(chǔ)治療包括每日服用適量的元素鈣和維生素D，試驗(yàn)組和安慰劑組的劑量應(yīng)保持完全一致。如果選用陽(yáng)性藥物對(duì)照，陽(yáng)性藥物應(yīng)具有充分的臨床有效性證據(jù)、在功能主治方面首先考慮同一證候的維醫(yī)藥，體現(xiàn)與試驗(yàn)藥物具有可比性；若采用等效或非劣效設(shè)計(jì)，界值應(yīng)得到清楚論證。

8 療程

根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⑺幬锾幏教攸c(diǎn)和主要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn)，設(shè)定合理的療程和觀察時(shí)點(diǎn)。療程至少12個(gè)月。

9 觀測(cè)指標(biāo)與觀察時(shí)點(diǎn)

9.1 安全性觀測(cè)指標(biāo)

安全性觀測(cè)指標(biāo)包括一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)。每個(gè)試驗(yàn)均應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)藥物作用特點(diǎn)、臨床前毒理試驗(yàn)結(jié)果、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、檢測(cè)指標(biāo)異常、嚴(yán)重程度及其處理措施，確定安全性觀測(cè)指標(biāo)，以便客觀評(píng)價(jià)其安全性。試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)受試者的保護(hù)，若出現(xiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時(shí)觀察患者伴隨癥狀，并及時(shí)復(fù)查、跟蹤，分析原因，并合理報(bào)告不良反應(yīng)。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌?，設(shè)計(jì)觀測(cè)的時(shí)點(diǎn)。

9.2 療效性觀測(cè)指標(biāo)

以臨床主要癥狀積分值變化率為主要療效指標(biāo)，根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的病理變化，對(duì)腰背疼痛的誘發(fā)或加重因素進(jìn)行更為細(xì)致的觀察，如靜息痛、活動(dòng)痛、翻身痛、負(fù)重痛等，判定療效。還可根據(jù)試驗(yàn)藥物和證候特點(diǎn)增加相關(guān)癥狀進(jìn)行觀察。

臨床癥狀和維吾爾醫(yī)證候的有效性，根據(jù)減分率界值，采用證候癥狀轉(zhuǎn)化指數(shù)進(jìn)行判定和評(píng)價(jià)。同時(shí)，選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)點(diǎn)檢測(cè)骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，以監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松的病情變化。也可測(cè)量胸腰椎側(cè)位X線片和身高。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥若定位于降低骨折發(fā)生率，以脆性骨折發(fā)生率為主要療效指標(biāo)。同時(shí)，選擇骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物作為次要療效指標(biāo)。

若定位于減少骨丟失，以骨密度和/或骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等為主要療效指標(biāo)。同時(shí)，觀察維吾爾醫(yī)證候變化。

若定位于減輕或緩解臨床癥狀，以臨床常見(jiàn)癥狀積分值變化為主要療效指標(biāo)。同時(shí)，選擇骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物作為次要療效指標(biāo)。

9.3 觀察時(shí)點(diǎn)

在觀察過(guò)程中統(tǒng)計(jì)骨折發(fā)生率。同時(shí)，骨密度每年檢測(cè)1次，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物3～6個(gè)月檢測(cè)1次，臨床癥狀每月觀察記錄1次。

10 合并用藥

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病年齡段常常合并高血壓、高脂血癥、糖尿病等內(nèi)科疾病，應(yīng)注意評(píng)價(jià)合并用藥對(duì)試驗(yàn)藥物療效和安全性的影響。應(yīng)預(yù)先明確規(guī)定對(duì)有效性和安全性評(píng)價(jià)有影響的不應(yīng)使用的中、西藥物。應(yīng)注意對(duì)合并用藥進(jìn)行如實(shí)詳細(xì)記錄。

11 試驗(yàn)的質(zhì)量控制

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病與患者生活方式有密切關(guān)系，若臨床試驗(yàn)前與臨床試驗(yàn)時(shí)受試者活動(dòng)量、飲食習(xí)慣有較大的變化，則可影響對(duì)受試者病情的客觀判斷。因此，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)保持試驗(yàn)前后每日活動(dòng)量和飲食習(xí)慣相對(duì)一致，注意生活方式對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響，保證組間可比性，以避免活動(dòng)量和飲食習(xí)慣的變化影響療效評(píng)價(jià)。對(duì)于需要主觀評(píng)價(jià)的指標(biāo)，質(zhì)量控制至關(guān)重要。建議臨床試驗(yàn)前對(duì)研究者進(jìn)行一致性的培訓(xùn)和考核。

12 隨訪

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牟煌瑳Q定是否進(jìn)行隨訪及隨訪的方式、時(shí)點(diǎn)、內(nèi)容等。若以骨折發(fā)生率為主要療效指標(biāo)，有必要定期隨訪，對(duì)骨痛、骨密度、生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，利用雙能X線骨密度儀檢測(cè)骨密度以反映藥物治療的效果。一般情況下應(yīng)6～12個(gè)月監(jiān)測(cè)1次骨密度，服藥1年以上者要監(jiān)測(cè)肝、腎功能。

13 療效與安全性評(píng)價(jià)

13.1 療效評(píng)價(jià)方法

臨床療效評(píng)價(jià)從骨痛、骨密度、生存質(zhì)量3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。骨痛采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）測(cè)量，評(píng)分降低≥3；骨密度采用雙能X線骨密度儀測(cè)量，T值>-1SD；生存質(zhì)量采用SF-36量表（the MOS 36-item short-form health survey）測(cè)量，量表分值越高，健康狀況越好。

13.2 骨質(zhì)疏松癥療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

13.2.1 臨床療效 臨床痊愈：骨痛癥狀消失，評(píng)分降低3個(gè)級(jí)別；顯效：骨痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，評(píng)分降低1個(gè)級(jí)別以上；有效：骨痛癥狀減輕，評(píng)分降低不足1個(gè)級(jí)別；無(wú)效：骨痛癥狀無(wú)改善。

13.2.2 骨密度及T值測(cè)定 采用雙能X線骨密度儀測(cè)定治療4、8、12周患者L2～L4椎體、股骨頸、Ward's三角及全髖骨密度和T值，觀察對(duì)比試驗(yàn)藥與對(duì)照藥用藥方案對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者骨密度的影響。

13.2.3 骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率 隨訪過(guò)程中觀察對(duì)比患者有無(wú)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生、骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率，以評(píng)價(jià)2種治療方案對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的降低效果。

13.3 證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床控制：證候癥狀及體征消失或基本消失，轉(zhuǎn)化指數(shù)≥95%；顯效進(jìn)步：證候癥狀及體征明顯改善，轉(zhuǎn)化指數(shù)≥70%，<95%；進(jìn)步：證候癥狀及體征均有好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)化指數(shù)≥30%，<70%；無(wú)效：證候癥狀及體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，轉(zhuǎn)化指數(shù)<30%。轉(zhuǎn)化指數(shù)（%）=（原始條目數(shù)-實(shí)有條目數(shù)）÷原始條目數(shù)×100%。

13.4 安全性分析

采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法比較不良事件發(fā)生率，列表描述本次試驗(yàn)所發(fā)生的不良事件；列表顯示實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果在試驗(yàn)前后正常/異常變化情況及研究結(jié)束時(shí)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常且有臨床意義者清單。

參考文獻(xiàn)：

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（收稿日期：2017-01-23）

（修回日期：2017-05-16；編輯：陳靜）endprint