前列地爾及依帕司他治療糖尿病腎病蛋白尿的臨床可行性研究

李大勇+鄭佩蘭+陳晶

[摘要] 目的 探討前列地爾及依帕司他治療糖尿病腎病蛋白尿的臨床可行性研究。方法 將2016年1月—2017年1月收治的76例糖尿病腎病蛋白尿患者作為研究對(duì)象根據(jù)方法分組，各38例。對(duì)照組采用前列地爾治療，聯(lián)合治療組采用前列地爾及依帕司他治療。比較兩組糖尿病腎病蛋白尿治療總有效率；血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間；干預(yù)前后患者血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平；不良反應(yīng)發(fā)生率；治療前后IL-6 、hs-CRP、IL-1β水平。結(jié)果 聯(lián)合治療組糖尿病腎病蛋白尿治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合治療組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；干預(yù)前兩組血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；干預(yù)后聯(lián)合治療組血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。干預(yù)前兩組IL-6、hs-CRP、IL-1β水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；干預(yù)后聯(lián)合治療組IL-6 、hs-CRP、IL-1β水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 前列地爾及依帕司他治療糖尿病腎病蛋白尿的臨床可行性高，可有效改善患者病情，加速血糖達(dá)標(biāo)和腎功能恢復(fù)，降低機(jī)體炎癥水平，縮短療程，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，在治療上具有可行性和安全性，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 前列地爾；依帕司他；糖尿病腎病蛋白尿；臨床可行性

[中圖分類號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）06（a）-0177-03

糖尿病是常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，可對(duì)患者身體健康帶來(lái)極大的危害性，在糖尿病發(fā)生后，若血糖未及時(shí)控制，病情可進(jìn)一步進(jìn)展并出現(xiàn)各種并發(fā)癥，其中糖尿病腎病為糖尿病常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎衰主要原因之一，患者腎小球和腎小血管發(fā)生病變，可出現(xiàn)蛋白尿排泄和濾過(guò)異常，出現(xiàn)蛋白尿，倒是腎功能損傷，若治療不及時(shí)可進(jìn)一步進(jìn)展成為腎衰竭，從而威脅患者生命安全。目前對(duì)于糖尿病腎病蛋白尿的治療方法較多，通過(guò)有效治療，可一定程度延緩病情進(jìn)展，甚至可扭轉(zhuǎn)患者不良結(jié)局，提高其生存質(zhì)量。該研究將2016年1月—2017年1月收治的76例糖尿病腎病蛋白尿患者作為研究對(duì)象根據(jù)方法分組，各38例，分析前列地爾及依帕司他治療糖尿病腎病蛋白尿的臨床可行性研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2016年1月—2017年1月收治的76例糖尿病腎病蛋白尿患者作為研究對(duì)象根據(jù)方法分組，各38例。所有患者符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均存在蛋白尿。所有患者知情同意該次研究，均在治療前明確治療方法并簽署同意書(shū)。該研究在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)之下開(kāi)展。

聯(lián)合治療組男23例，女15例，年齡45～79歲，平均（63.13±2.77）歲。糖尿病發(fā)病時(shí)間8～30年，平均（17.67±0.21）年。糖尿病腎病發(fā)病時(shí)間1～3年，平均（1.57±0.22）年。對(duì)照組男24例，女14例，年齡46～79歲，平均（63.91±2.13）歲。糖尿病發(fā)病時(shí)間8～29年，平均（17.62±0.45）年。糖尿病腎病發(fā)病時(shí)間1～3年，平均（1.56±0.26）年。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者常規(guī)給予優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽低脂飲食指導(dǎo)，控制蛋白質(zhì)的攝入量為0.8～1.0 g/（kg·d）為合適，并輔以運(yùn)動(dòng)鍛煉和糖尿病相關(guān)知識(shí)教育，控制血壓低于130/80 mmHg，所有患者給予肌注胰島素或口服降糖藥物，控制餐后2 h血糖低于11.1 mmol/L，而空腹血糖則低于7 mmol/L，糖化血紅蛋白低于8%。對(duì)照組采用前列地爾（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100179，名稱前列地爾注射液，為注射劑化學(xué)藥品，規(guī)格為2 mL：10 μg。）治療，每次將10 μg前列地爾混合100 mL生理鹽水靜脈滴注，1次/d，治療4周。聯(lián)合治療組采用前列地爾及依帕司他（依帕司他片，品牌： 唐林，包裝規(guī)格： 50 mg×10片，劑型/型號(hào)：片劑，批準(zhǔn)文號(hào)： 國(guó)藥準(zhǔn)字H20040012）治療。在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予依帕司他口服，每次口服50 mg，1次/d，治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組糖尿病腎病蛋白尿治療總有效率；血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間；干預(yù)前后患者血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平；不良反應(yīng)發(fā)生率。治療前后IL-6、hs-CRP、IL-1β水平。

顯效：臨床各項(xiàng)癥狀消失，血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平均恢復(fù)正常；有效：癥狀改善，血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平改善，但未完全恢復(fù)正常；無(wú)效：癥狀、血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平均無(wú)改善。糖尿病腎病蛋白尿治療效果為顯效、有效百分率之和[1]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，分別用（x±s），[n（%）]表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖尿病腎病蛋白尿治療總有效率相比較

聯(lián)合治療組糖尿病腎病蛋白尿治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 干預(yù)前后血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平相比較

干預(yù)前兩組血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；干預(yù)后聯(lián)合治療組血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。endprint

2.3 兩組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間相比較

聯(lián)合治療組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)相比較

兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。見(jiàn)表4。

2.5 干預(yù)前后IL-6 、hs-CRP、IL-1β水平比較

干預(yù)前兩組IL-6 、hs-CRP、IL-1β水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；干預(yù)后聯(lián)合治療組IL-6 、hs-CRP、IL-1β水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

糖尿病是常見(jiàn)的內(nèi)分泌和代謝性疾病，在臨床上具有較高的發(fā)病率，可對(duì)患者帶來(lái)身心健康危害，甚至可并發(fā)各種嚴(yán)重并發(fā)癥而威脅患者生命安全。糖尿病進(jìn)展后可出現(xiàn)眼部損害、腎功能損害、糖尿病足等，是截肢的主要原因之一。近年來(lái)，隨著糖尿病發(fā)病率逐年提高，糖尿病腎功能損害發(fā)生率逐年升高，其中以糖尿病腎病為常見(jiàn)。糖尿病腎病患者以蛋白尿?yàn)V過(guò)、排泄異常為主要表現(xiàn)，患者病情進(jìn)展緩慢，最開(kāi)始可表現(xiàn)為腎小球高濾過(guò)狀態(tài)，隨著病情進(jìn)一步進(jìn)展，腎小球毛細(xì)血管壁受損，導(dǎo)致其通透性進(jìn)一步增加，出現(xiàn)基底膜增厚和細(xì)胞外基質(zhì)積聚的現(xiàn)象，控制不及時(shí)可進(jìn)一步出現(xiàn)間斷微量白蛋白尿，并轉(zhuǎn)為持續(xù)微量白蛋白尿，發(fā)生結(jié)節(jié)性腎小球硬化或彌漫性腎小球硬化。若患者出現(xiàn)大量蛋白尿，則一般情況下無(wú)法逆轉(zhuǎn)，可導(dǎo)致腎功能損害和衰竭[2]。

蛋白尿是導(dǎo)致腎功能惡化以及腎小球硬化的主要原因之一，臨床對(duì)于糖尿病腎病患者病情的判斷和預(yù)后的評(píng)估可通過(guò)微量蛋白尿作為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。前列地爾為前列腺素E1脂微球載體，其有高效性和靶向性，不容易被肺循環(huán)代謝，可在腎小球中高濃度聚集，發(fā)揮其相應(yīng)的藥理作用。前列地爾的作用機(jī)制在于：對(duì)血小板聚集進(jìn)行抑制，促使血管平滑肌細(xì)胞CAMP水平升高，有效擴(kuò)張血管，預(yù)防血栓形成，改善微循環(huán)和腎功能，降低血黏度和血脂水平，降低血管外周阻力，改善血液流變學(xué)性質(zhì)[3；減少尿蛋白排出，保護(hù)腎功能。另外，前列地爾在脂微球的作用保護(hù)下，可避免傳統(tǒng)制劑對(duì)血管所產(chǎn)生的炎性刺激和血管刺激，可減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高治療的安全性。

但是單一采用前列地爾治療糖尿病腎病效果欠佳，無(wú)法有效改善患者預(yù)后。在研究顯示，在糖尿病高血糖持續(xù)作用下，多元醇途徑增強(qiáng)，可增加細(xì)胞果糖、山梨醇等代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高并產(chǎn)生相應(yīng)的損害。糖尿病腎病慢性并發(fā)癥出現(xiàn)和進(jìn)展的重要原因在于非酶糖基化以及氧化應(yīng)激，而這些反應(yīng)和多元醇代謝活躍密切相關(guān)[4]。

依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，其具有可逆性，可對(duì)多元醇代謝過(guò)程葡萄糖到山梨醇轉(zhuǎn)化的醛糖還原酶發(fā)揮選擇性抑制作用，降低多元醇代謝活躍性，有效改善尿病腎病患者預(yù)后，減輕腎功能損害和氧化應(yīng)激，改善患者預(yù)后。

前列地爾及依帕司他治療可發(fā)揮協(xié)同增效作用，通過(guò)不同途徑作用，改善患者預(yù)后，相互發(fā)揮藥物的優(yōu)勢(shì)，改善患者臨床癥狀[5]。

該研究中，對(duì)照組采用前列地爾治療，聯(lián)合治療組采用前列地爾及依帕司他治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組糖尿病腎病蛋白尿治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用一定程度上提高了療效，這可能和前列地爾及依帕司他協(xié)同發(fā)揮治療作用和改善患者腎功能相關(guān)，聯(lián)合用藥可克服單一用藥的局限性。

聯(lián)合治療組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明前列地爾及依帕司他聯(lián)合用藥可快速起效，縮短療程和住院時(shí)間，對(duì)于減輕患者住院費(fèi)用負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。

干預(yù)前兩組血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平相近，而；干預(yù)后聯(lián)合治療組血清內(nèi)生肌酐清除率、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、平均尿素氮水平優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明前列地爾及依帕司他治療糖尿病腎病蛋白尿可有效清除蛋白尿，改善患者腎功能。

兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說(shuō)明前列地爾及依帕司他治療安全性較高，患者耐受性良好。干預(yù)前兩組IL-6 、hs-CRP、IL-1β水平相近，而干預(yù)后聯(lián)合治療組IL-6 、hs-CRP、IL-1β水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明前列地爾及依帕司他治療糖尿病腎病蛋白尿可有效降低機(jī)體炎癥水平，減輕炎癥刺激。

綜上所述，前列地爾及依帕司他治療糖尿病腎病蛋白尿的臨床可行性高，可有效改善患者病情，加速血糖達(dá)標(biāo)和腎功能恢復(fù)，降低機(jī)體炎癥水平，縮短療程，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，在治療上具有可行性和安全性，值得推廣。

[參考文獻(xiàn)]

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[2] 陳曉麗，沙益鋒，邢建平，等.前列地爾聯(lián)合依帕司他治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2012，33（12）：2185-2186.

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[5] Chacko BK，Reily C，Srivastava A，et al.Prevention of diabetic nephropathy in Ins2（+/）-（AkitaJ） mice by the mitochondria-targeted therapy MitoQ[J].The Biochemical Journal，2010，432（1）：9-19.

（收稿日期：2017-03-11）endprint