成人侵襲性沙門菌屬感染23例臨床分析

郭益群 王 鵬 楊春霞 谷 麗

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院感染和臨床微生物科，北京 100020)

·臨床研究·

成人侵襲性沙門菌屬感染23例臨床分析

郭益群 王 鵬 楊春霞 谷 麗*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院感染和臨床微生物科，北京 100020)

目的分析總結(jié)侵襲性沙門菌屬感染病例的臨床特點及沙門菌屬的抗生素藥物敏感性，為臨床診治提供依據(jù)。方法回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院2010年3月至2016年10月住院的23例成人侵襲性沙門菌感染病例的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療預(yù)后及抗生素敏感性。結(jié)果23例病人中位年齡62(19,83)歲，男女比例為17∶6，合并基礎(chǔ)疾病/情況的有18例(78.26%)。12例形成腸外局部感染病人的中位年齡為67.5歲，其中91.67%合并基礎(chǔ)病，4例為感染性動脈瘤。臨床表現(xiàn)：高熱(T≥39 ℃)者20例(86.96%)，寒戰(zhàn)者21例(91.3%)，腹瀉7例(30.43%)，全血白細(xì)胞中位數(shù)9.22(2.53，26.33)×109/L，白細(xì)胞<10×109/L者13例(56.5%)，嗜酸性粒細(xì)胞比例≤0.005者18例(78.26%)。住院病人中19例臨床治愈或好轉(zhuǎn)出院，2例轉(zhuǎn)院治療，死亡2例。環(huán)丙沙星和氨芐西林敏感性較其他6種抗生素低(分別為37.5%和34.78%)，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，環(huán)丙沙星中介的占到56.25%(9/16)。結(jié)論侵襲性沙門菌感染好發(fā)于中老年及合并基礎(chǔ)疾病者，臨床表現(xiàn)為多種疾病形式，多有寒戰(zhàn)高熱，少有腹瀉，超半數(shù)全血白細(xì)胞不升高且大部分病人嗜酸性粒細(xì)胞減少。動脈粥樣硬化病人合并沙門菌血流感染時要警惕感染性動脈瘤的形成。選擇抗生素時避免氨芐西林及環(huán)丙沙星，可以考慮三代頭孢及左氧氟沙星。

沙門菌屬；侵襲性沙門菌屬感染；感染性動脈瘤；環(huán)丙沙星

沙門菌屬為腸桿菌科細(xì)菌，通過糞口途徑或直接接觸等方式傳播。根據(jù)臨床表型，沙門菌分為非傷寒沙門菌(non-typhoidalSalmonellae，NTS)與傷寒沙門菌。臨床上最為熟悉NTS引發(fā)的胃腸炎或者傷寒沙門菌引發(fā)傷寒，近年來從臨床收治住院的病人情況觀察，以沙門菌血流感染及腸外播散性感染的侵襲性病例為主，且涉及全身多系統(tǒng)，表現(xiàn)多樣，本文回顧性總結(jié)近6年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院住院的沙門菌屬感染病例，分析沙門菌屬侵襲性感染臨床特點以及藥物敏感性，旨在提高臨床對沙門菌侵襲性感染的認(rèn)識并為合理治療提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象

2010年3月至2016年10月共有38例臨床標(biāo)本(包括全血、尿、糞便、膿液、腦脊液、痰)微生物培養(yǎng)為沙門菌屬的成人感染病例，包括門診病人13例，住院病人25例。其中存在血流感染和/或形成腸外局灶感染的定義為侵襲性沙門菌感染，住院病人中共23例侵襲性沙門菌感染病例納入本次研究。

1.2研究方法

1)回顧性分析：回顧總結(jié)住院的23例成人侵襲性沙門菌感染病人的一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、臨床轉(zhuǎn)歸及抗生素敏感性。

2) 體外藥敏試驗：菌株鑒定使用法國生物梅里埃公司的VITEK2鑒定儀及配套試劑。菌種鑒定：沙門菌屬血清學(xué)方法。根據(jù)美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)標(biāo)準(zhǔn)采用紙片擴散法(K-B法)進(jìn)行藥敏試驗。

3)臨床轉(zhuǎn)歸:病人出院時無發(fā)熱，無全身感染中毒癥狀，復(fù)查血、腦脊液、痰培養(yǎng)無菌生長，血常規(guī)等指標(biāo)正常為臨床治愈；無發(fā)熱，全身感染中毒癥狀減輕，血常規(guī)等指標(biāo)好轉(zhuǎn)為臨床好轉(zhuǎn)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示；各組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1沙門菌屬培養(yǎng)結(jié)果

23例沙門菌屬培養(yǎng)陽性病例，其中血培養(yǎng)19例(1例同時尿培養(yǎng)陽性)，膿液培養(yǎng)1例，腦脊液培養(yǎng)2例，痰培養(yǎng)1例。

23株沙門菌屬鑒定結(jié)果:傷寒沙門菌4例，甲型副傷寒沙門菌3例，非傷寒沙門菌16例(豬霍亂沙門菌4例，腸炎沙門菌2例，都柏林沙門菌3例，未分型7例)。

2.2侵襲性沙門菌感染的住院病例臨床資料

1)一般情況：23例病人中位年齡62(19,83)歲，男女比例為17∶6。合并基礎(chǔ)疾病/情況的有18例(78.26%)：3例系統(tǒng)性紅斑狼瘡(其中1例合并高血壓、糖尿病和尿毒癥)，4例糖尿病合并高血壓，3例惡性腫瘤，3例感染有關(guān)的近期手術(shù)史，5例心血管疾病。

2)臨床表現(xiàn)：高熱(T≥39 ℃)者20例(86.96%)，寒戰(zhàn)者21例(91.3%)，腹痛/腹脹者7例(30.43%)，腹瀉者7例(30.43%)，肝脾大者5例(21.74%)，全血白細(xì)胞中位數(shù)9.22(2.53，26.33)×109/L，白細(xì)胞<10×109/L者13例(56.5%)，中性粒細(xì)胞比例中位數(shù)0.82(0.542，0.948)，嗜酸性粒細(xì)胞比例≤0.005者18例(78.26%)，轉(zhuǎn)氨酶升高者9例(39.13%)。

3)臨床診斷及治療：23例侵襲性沙門菌感染中有12例形成腸外局部感染，具體臨床資料(表1中第1～12例)：中位年齡為67.5歲，11例(91.67%)合并有基礎(chǔ)疾??；最終確診感染性動脈瘤4例，感性心內(nèi)膜炎并主動脈瓣周膿腫1例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2例，局部軟組織膿腫2例，尿路感染2例，肺部感染1例。所有病人均使用了抗生素治療，6例采取外科干預(yù)。

4)臨床轉(zhuǎn)歸：住院病人中19例臨床治愈或好轉(zhuǎn)出院，2例轉(zhuǎn)外院繼續(xù)治療，死亡2例(1例主動脈瓣周膿腫合并心力衰竭，1例為肝癌晚期合并沙門菌敗血癥引發(fā)多臟器衰竭)。住院時間中位數(shù)15(3,97)d，詳見表1。

2.3沙門菌屬抗生素敏感性

23株沙門菌屬的藥敏結(jié)果，三代頭孢及左氧氟沙星100%敏感，環(huán)丙沙星和氨芐西林敏感度分別為37.5%及34.78%。環(huán)丙沙星中介的占到56.25%(9/16)(見表2)。其中有3株豬霍亂沙門菌同時對氯霉素+復(fù)方新諾明+氨芐西林耐藥。1株沙門菌(未分型)對氨芐西林+環(huán)丙沙星耐藥。11株沙門菌對氨芐西林一種抗生素耐藥。

對于23株沙門菌屬的8種不同抗生素的藥敏結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，運用Kruskal-Wallis秩和檢驗得到Chi-Square=63.66，P<0.05，提示對于沙門菌屬，不同抗生素間的敏感度存在差異。進(jìn)一步統(tǒng)計學(xué)分析顯示，氨芐西林及環(huán)丙沙星和其余6種抗生素的藥物敏感度差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 23例沙門菌屬侵襲性感染病人臨床資料Tab.1 Clinical data of 23 cases diagnosed invasive salmonellosis

F: female;M: male;CSF: cerebrospinal fluid;EVAR: endovascular aneurysm repair;CHD: coronary heart disease;DM: diabetes mellitus;OSAHS:obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome;SLE: systemic lupus erythematosus;HBV:hepatitis B virus.

表2 沙門菌屬藥物敏感性Tab.2 The drug resistance of salmonella

頭孢他啶、頭孢曲松及頭孢噻肟同屬三代頭孢菌素，對于沙門菌屬感染敏感度均為100%，將其敏感度分別與氯霉素、復(fù)方新諾明比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.076、0.083和0.164)，提示三代頭孢菌素雖然對于沙門菌屬敏感度高，但與上述兩種用藥的敏感度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而左氧氟沙星對于沙門菌屬的藥物敏感度亦為100%，將它與上述兩種藥物比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.263)。

3 討論

沙門菌屬是腸桿菌科中最復(fù)雜的菌屬，血清型繁多，目前全球已分離出2 500多個血清型，中國也已發(fā)現(xiàn)322個血清型[1]，其中200多個血清型菌株對人有致病性?？杀憩F(xiàn)為胃腸炎、傷寒、敗血癥及局部化膿性感染等多種疾病形式。從臨床表型分為傷寒和非傷寒沙門菌，傷寒沙門菌感染嚴(yán)重程度不一，可形成潛伏感染、傷寒、局部化膿性感染等形式。NTS感染宿主廣泛，人類感染一般表現(xiàn)為胃腸炎，且多數(shù)為自限性疾病，但也超過5%為侵襲性、腸外感染病例，表現(xiàn)為血流感染及繼發(fā)全身各系統(tǒng)的局灶性感染，這部分NTS也稱為侵襲性的NTS( invasive NTS,iNTS)[2]，多見于免疫功能低下的病人、小于5歲的兒童、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus， HIV)感染人群、撒哈拉以南的非洲[3-4]。

從本院收入院的病人資料分析，以具有侵襲性的沙門菌感染為主，23例(23/25)均存在血流感染或繼發(fā)腸外感染性病灶，局部感染的部位分布于全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，收治于多個不同的科室，涉及的部位包括有主動脈、心內(nèi)膜及心臟瓣膜、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚軟組織及泌尿系統(tǒng)等。分析此23例具有侵襲性的沙門菌感染病人的臨床特點，男性多于女性，且多數(shù)病人存在基礎(chǔ)疾病或情況，以形成腸外局灶性感染的病例尤為突出，存在基礎(chǔ)疾病或情況的占92.31%，而且發(fā)病年齡更大(中位年齡67.5歲)，這與感染的沙門菌致病力及宿主的免疫情況均有很大關(guān)系。在正常情況下，人體的體液免疫、細(xì)胞免疫、腸道微生態(tài)環(huán)境以及胃腸道黏膜表面的屏障等對抵抗病菌有著重要作用。沙門菌無論是傷寒還是非傷寒血清型，最初的入侵部位均是小腸黏膜上皮細(xì)胞，但傷寒沙門菌感染后，腸道炎性反應(yīng)輕微，無法形成中性粒細(xì)胞向腸腔的大量趨化，可能易于造成傷寒沙門菌侵入腸腔深部并造成全身多部位的播散[5]。對于NTS感染，多數(shù)免疫功能正常的病人產(chǎn)生強烈的腸道炎性反應(yīng)造成明顯的中性粒細(xì)胞向腸腔內(nèi)趨化，表現(xiàn)為自限型胃腸炎[6]，而免疫功能不全的病人，存在不同程度免疫調(diào)節(jié)失衡狀態(tài)，造成沙門菌屬感染后病變無法局限于腸道，并可能進(jìn)一步造成全身多部位的播散性感染，如先天缺乏白細(xì)胞介素-12(interleukin-12，IL-12)/IL-23免疫反應(yīng)系統(tǒng)的人對于NTS高度易感[7-8]，HIV感染病人也是iNTS高危人群。

再者，有文獻(xiàn)報道[9-10]其中一些NTS血清型似乎更加容易引發(fā)腸外感染，比如豬霍亂沙門菌、都柏林沙門菌、鼠傷寒沙門菌等。本小樣本研究中16例NTS中豬霍亂沙門菌5例、都柏林沙門菌3例，與上述文獻(xiàn)報道類似。故沙門菌形成侵襲性感染，一則與病人的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，再者與沙門菌的血清型有關(guān)。

23例侵襲性沙門菌感染病人中82.61%的病人沙門菌血培養(yǎng)陽性并具有血流感染的臨床特征：大多數(shù)表現(xiàn)有高熱(86.96%)，寒戰(zhàn)(91.3%)，同時消化道癥狀不突出(30.43%腹痛/腹脹，30.43%腹瀉)。血常規(guī)檢查有超過一半的病人白細(xì)胞(56.5%)并不升高，且大多數(shù)病人(78.26%)的嗜酸性粒細(xì)胞減少。分析原因同樣與沙門菌及宿主之間的免疫反應(yīng)特點相關(guān)，對于傷寒沙門菌感染急性期，傷寒沙門菌能夠逃逸腸道的固有免疫，并不引起大量的中性粒細(xì)胞聚集趨化[11]；而對于iNTS感染的病人多見于免疫功能低下的情況，如本研究中16例iNTS感染的病人中就有3例系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人，3例惡性腫瘤化療病人，4例糖尿病病人，這些疾病狀態(tài)會影響感染后中性粒細(xì)胞的活化升高。亦有文獻(xiàn)[12-13]報道粒細(xì)胞減少本身也是NTS血流感染的高危因素。

值得注意的是，23例侵襲性沙門菌感染病人中共有4例沙門菌感染性動脈瘤，分別累及腹主動脈、降主動脈、髂動脈及胸主動脈。感染性動脈瘤是成人沙門菌感染最嚴(yán)重的合并癥，雖然發(fā)病率不高，但病死率高。沙門菌是感染性動脈瘤最常見的病原菌，約占所有病例的1/3[14]，這主要是由于沙門菌易感染受損組織，如粥樣硬化的血管內(nèi)皮等，從而導(dǎo)致動脈瘤的形成[15]。本研究中4例病人均為男性，均存在心血管方面的基礎(chǔ)疾病，且血管影像學(xué)(包括計算機斷層掃描血管成像和超聲)均發(fā)現(xiàn)存在動脈硬化及動脈內(nèi)皮不光滑的表現(xiàn)，這也構(gòu)成沙門菌感染性動脈瘤形成的基礎(chǔ)條件。感染性動脈瘤病死率高，早期確診是降低病死率的關(guān)鍵，但臨床中早期臨床表現(xiàn)并不典型，易于漏診，本研究中有3例病人至首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院入院確診前病史均超過1個月的時間。臨床上對于沙門菌菌血癥，同時合并有動脈粥樣硬化的病人，應(yīng)該警惕感染性動脈瘤形成的可能，早期完善血管的影像學(xué)檢查。目前治療主張以手術(shù)干預(yù)聯(lián)合抗生素治療為主。本研究中4例病人均采用動脈覆膜支架植入術(shù)+抗生素治療，也是近年來感染性動脈瘤常采用的治療方法。

沙門菌耐藥是個全球問題，20世紀(jì)90年代早期沙門菌耐藥率為20%～30%，至21世紀(jì)有些國家已上升至70%左右[15]。本研究中沙門菌對于氨芐西林和環(huán)丙沙星敏感度低，且與其他6種抗生素比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示臨床盡量避免選用。值得注意的是對于環(huán)丙沙星，耐藥率雖然只有6.25%，但中介的菌株達(dá)到56.25%，提示沙門菌對環(huán)丙沙星的敏感度在下降。加拿大研究者于2005年首次發(fā)現(xiàn)耐環(huán)丙沙星的肯塔基沙門菌，耐藥率為22%，2008至2009年間耐藥率顯著增加到57%[16]。2003至2009年，英國發(fā)現(xiàn)的492株非傷寒沙門菌中有103株對環(huán)丙沙星敏感度降低[12]。我國江西[17]、深圳[18]等地也有關(guān)于沙門菌對環(huán)丙沙星敏感度降低的報道。中國臺灣地區(qū)豬霍亂沙門菌環(huán)丙沙星耐藥率從2001至2004年的80%上升到2006至2011年的100%[19]。遺憾的是本研究中4例豬霍亂沙門菌未做環(huán)丙沙星的藥敏試驗。但其中3例同時對氯霉素+復(fù)方新諾明+氨芐西林耐藥，也說明豬霍亂沙門菌的抗生素耐藥率很高。

對于NTS感染病例，大多數(shù)為自限性，輕癥病人不需要使用抗生素治療，建議抗生素治療指征為病情嚴(yán)重、侵襲性感染及高危人群(例如老年人、嬰幼兒及免疫缺陷病人)，而傷寒沙門菌感染要求立即開始抗生素治療，根據(jù)筆者的研究結(jié)果，氨芐西林和環(huán)丙沙星敏感度低，不適宜作為臨床用藥。目前三代頭孢菌素和左氧氟沙星臨床可以經(jīng)驗性選擇，最終的抗生素選擇仍需參考當(dāng)?shù)厣抽T菌藥物敏感度及病人的藥敏結(jié)果。由于沙門菌屬感染的臨床表現(xiàn)的多樣性，具體的抗菌療程需根據(jù)不同的宿主條件及疾病類型而確定[20]。

綜上所述，本院沙門菌屬感染的住院病人中主要表現(xiàn)為血流感染及腸外局灶感染的侵襲性病例，多見于中老年及合并基礎(chǔ)疾病者，感染部位涉及全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為多種疾病形式。多數(shù)病例有高熱、寒戰(zhàn)，消化道癥狀并不常見，超一半病例全血白細(xì)胞不升高且大部分嗜酸性粒細(xì)胞減少。動脈粥樣硬化病人合并沙門菌血流感染時要警惕感染性動脈瘤的形成?？股刂委煴M量避免選用氨芐西林及環(huán)丙沙星，可考慮選擇三代頭孢及左氧氟沙星。

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Clinicalanalysisof23adultcasesofinvasivesalmonellosis

Guo Yiqun，Wang Peng，Yang Chunxia，Gu Li*

(DepartmentofInfectiousDiseasesandClinicalMicrobiology，BeijingChaoyangHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China)

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of invasive salmonellosis for better clinical diagnosis and management.MethodsA retrospective investigation of the clinical manifestation, laboratory test, clinical course and outcome，antimicrobial susceptibility ofSalmonellaclinical isolates of 23 cases with invasive Salmonellosis were tested between March 2010 and October 2016 in Beijing Chaoyang Hospital.ResultsAmong the 23 invasive cases in this paper，17 patients were male patients，the median age was 62 years；Most of them(78.26%) had the basic disease/conditions. The median age of 12 cases with local infection(including 4 cases of infectious aneurysms)was 67.5 years, and 91.67% had underlying diseases. Most patients presented with high fever(86.96%)and chill (91.3%)，the intestinal symptom like diarrhea was infrequent(30.43%).The median count of blood leukocytes was 9.22(2.53，26.33)×109/L,13 cases (56.5%) of white blood cells (WBC)<10 ×109/L, and eosinophil% less than 0.5% were 78.26%.Nineteen cases were cured or improved, 2 cases transferred to other hospitals,and 2 cases died. The sensitivity ofSalmonellato ciprofloxacin and ampicillin were lower (37.5%, 34.78%respectively)(P<0.05).Intermediate to ciprofloxacin accounted for 56.25%.ConclusionThe incidence of invasive salmonellosis was associated with advanced age and presence of underlying diseases，which can take the form of a variety of diseases. It was characterized by high fever, chills, rare diarrhea. In the half of the cases, whole blood leukocytes did not increase and acidophilic granulocyte reduced. Clinicians should keep in mind that infected aortic aneurysm is highly possible in patients with atherosclerosis when blood bacteria cultivation result ofSalmonella. Antibiotics are chosen to avoid ampicillin and ciprofloxacin, which can be considered for three-generation cephalospore and levofloxacin.

Salmonella; invasive salmonellosis; infectious aneurysm; ciprofloxacin

*Corresponding author， E-mail：guli2013227@foxmail.com

時間：2017-10-14 16∶06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1606.022.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.021]

R516.3

2017-03-06)

編輯 陳瑞芳