線粒體表觀遺傳調(diào)控與阿爾茨海默病的研究進展*

海露露， 李鶯歌， 王 來△， 祝世功

(1河南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院， 河南 開封 475001； 2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理與病理生理學(xué)系， 北京 100191)

·綜述·

線粒體表觀遺傳調(diào)控與阿爾茨海默病的研究進展*

海露露1， 李鶯歌1， 王 來1△， 祝世功2△

(1河南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院， 河南 開封 475001；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理與病理生理學(xué)系， 北京 100191)

線粒體表觀遺傳調(diào)控(mitoepigenetic regulation)是指對線粒體基因組編碼基因的表觀遺傳學(xué)修飾調(diào)控，可引起線粒體基因組編碼基因表達的改變，致使線粒體功能異常，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。近年研究表明，線粒體表觀遺傳調(diào)控與阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)發(fā)病機制密切相關(guān)。AD是一種中樞神經(jīng)退行性疾病，典型神經(jīng)病理變化是β-淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)沉淀形成老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)，導(dǎo)致神經(jīng)元丟失和神經(jīng)功能障礙，使患者出現(xiàn)認知、情感和記憶障礙，最終出現(xiàn)癡呆癥狀。線粒體含有自身基因組，編碼呼吸鏈復(fù)合物亞基以及自身基因翻譯所需要的tRNAs和rRNAs，這些基因可在線粒體基質(zhì)內(nèi)完成轉(zhuǎn)錄、翻譯。表觀遺傳修飾(epigenetic modification)是指在不改變基因編碼序列的情況下，調(diào)控基因的表達水平，這是細胞核編碼基因在轉(zhuǎn)錄前、轉(zhuǎn)錄后等水平調(diào)控基因表達的主要方式[1]。

1線粒體基因組

線粒體含有自身基因組，該基因組由16.6 kb的環(huán)狀DNA組成，稱為線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)。mtDNA由富含鳥嘌呤的重鏈(guanine-rich heavy strand，H)和富含胞嘧啶的輕鏈(cytosine-rich light strand，L)共2 條鏈組成，具有原核生物基因組的一些特點，如沒有組蛋白，而是由線粒體胞質(zhì)蛋白如線粒體單鏈DNA結(jié)合蛋白(mitochondrial single-stranded DNA-binding protein，mtSSB)、線粒體DNA聚合酶(mtDNA polymerase，POLG)、線粒體RNA聚合酶(mtRNA polymerase，POLRMT)、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)等以及線粒體膜蛋白如腺嘌呤核苷酸移位酶Ⅰ(adenine nucleotide translocase Ⅰ，ANTⅠ)和抗增殖蛋白(prohibitin，PHB)共同形成一個類似于擬核的結(jié)構(gòu)物，且這些蛋白參與mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[2]。mtDNA在結(jié)構(gòu)上不含重復(fù)序列、重疊基因及內(nèi)含子序列，且僅含有一個無編碼功能的調(diào)控序列，此部位的部分堿基互補配對形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，稱為線粒體DNA控制區(qū)，又稱置換環(huán)(displacement loop，D-loop)。一段7S DNA序列整合到D-loop，形成一個穩(wěn)定的三鏈 DNA區(qū)域，該區(qū)域含有H鏈的復(fù)制起始點以及L鏈和H鏈的轉(zhuǎn)錄啟動子，從而調(diào)控mtDNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[3]，見圖1。

Figure 1. The methylation sites of mitochondrial genome. PHand PL： the heavy and light strand promoter regions， respectively； OHand OL： the origins of heavy-strand and light-strand replication, respectively； CO: cytochrome C oxidase; ND: NADH dehydrogenase; ATP: F1F0-ATP synthase.

圖1線粒體基因組的甲基化位點

2線粒體表觀遺傳修飾

表觀遺傳修飾是指不涉及基因序列改變的情況下基因表達水平發(fā)生變化，包括DNA甲基化、基因組印記、組蛋白修飾、染色質(zhì)重構(gòu)和microRNA調(diào)控等多種形式[1]。線粒體表觀遺傳修飾從1970年剛提出時就充滿爭議，一直到2011年，在mtDNA 中發(fā)現(xiàn)5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)和5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine，5hmC)，并檢測到DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的存在，才最終確認并促進線粒體表觀遺傳學(xué)的研究。廣義的線粒體表觀遺傳修飾包括核基因組編碼線粒體基因的表觀遺傳修飾、特異性mtDNA對核基因組甲基化模式的影響、mtDNA多樣性對核基因組表達模式和甲基化模式的影響以及mtDNA的甲基化修飾4個方面；而狹義的線粒體表觀遺傳修飾主要指mtDNA甲基化模式的改變，更為嚴謹和科學(xué)的線粒體表觀遺傳學(xué)研究，常采用狹義的概念[4]。

2.1mtDNA的甲基化 DNA甲基化是在DNMT的作用下將S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)上的一碳基團轉(zhuǎn)移到胞嘧啶(cytosine，C)的第5碳原子上形成5mC的過程，見圖2。DNMT根據(jù)功能的差異可分為形成甲基化的轉(zhuǎn)移酶和維持甲基化的轉(zhuǎn)移酶兩類，前者包括DNMT3a和DNMT3b等成員，后者包括DNMT1等。5mC在TET(ten-eleven translocation)甲基胞嘧啶雙加氧酶的作用下氧化形成5hmC[5]。5mC和5hmC常位于基因啟動子區(qū)上游及調(diào)控序列，因此被視為是表觀遺傳修飾的一個重要形式。DNMT1具有線粒體定位序列并引導(dǎo)新合成的多肽鏈移位到線粒體；定位到線粒體的DNMT1被稱為線粒體DNMT1(mitochondrial DNMT1，mtDNMT1)；mtDNMT1在線粒體基質(zhì)內(nèi)與mtDNA結(jié)合，調(diào)控線粒體基因組編碼基因及核基因組編碼基因的表達，參與早期的胚胎發(fā)育[6-7]。線粒體內(nèi)DNMT3a具有組織特異性，主要位于易興奮組織的細胞線粒體內(nèi)，如心臟、骨骼肌和成人神經(jīng)元等[8-9]。 TET1～TET3存在于皮層和海馬神經(jīng)元的線粒體內(nèi)，在腦區(qū)不同組織內(nèi)的表達水平隨年齡的增加存在差異[10]。

Figure 2. The methylation process of mitochondrial DNA. SAM:S-adenosyl methionine; SAH:S-adenosyl-L-homocysteine; mtDNMT: mitochondrial DNA methyltransferase; mtTET: mitochondrial ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase.

圖2mtDNA的甲基化過程

線粒體基因組不像細胞核基因組那樣具有較多的經(jīng)典CpG島位點(約435個)，并且沒有組蛋白包裹，因此，線粒體基因組的甲基化模式與細胞核基因組存在差異。5mC和5hmC是線粒體表觀遺傳修飾的主要方式，D-loop作為線粒體基因組中唯一的調(diào)控序列，是5mC廣泛存在的區(qū)域。在人類和小鼠mtDNA上，5mC不僅存在于經(jīng)典的CpG島位點，還出現(xiàn)在H鏈的啟動子區(qū)和一些保守序列的非CpG位點，這與細胞核基因組的甲基化模式存在顯著差異，而與植物和真菌類的甲基化模式相似，從而揭示線粒體表觀遺傳修飾調(diào)控線粒體基因組編碼基因表達方式的獨特性，還顯示了線粒體在進化上的起源[11]。5mC 和5hmC的檢測結(jié)果顯示，小鼠中mt-DNA的密度顯著高于核基因組，顯示5hmC修飾在mtDNA編碼基因表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮著重要作用[12]。線粒體DNA甲基化修飾參與個體發(fā)育、疾病發(fā)生等多種生物學(xué)過程，如在細胞分化和組織、器官形成的過程中，mtDNA甲基化存在發(fā)育階段和細胞的差異性，如囊胚和胚胎干細胞不存在mtDNA甲基化，而精子細胞具有甲基化[13]。

2.2線粒體內(nèi)的非編碼RNA 細胞內(nèi)不具有編碼蛋白質(zhì)氨基酸序列的RNA片段，統(tǒng)稱為非編碼RNA(non-protein-coding RNAs，ncRNAs)。ncRNAs是表觀遺傳調(diào)控最重要的方式之一。目前對微小RNA(microRNAs，miRNAs)和長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)的表觀遺傳調(diào)控過程和機制已進行深入的研究，發(fā)現(xiàn)它們廣泛參與生物體的生理和病理過程。

miRNAs是真核生物細胞內(nèi)廣泛存在的短非編碼RNA，由20～25個核苷酸組成，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達。生物信息學(xué)分析顯示，mtDNA存在169個miRNA的結(jié)合位點，其中38個位于ND6基因，其余的基因，如ND-4L、ND4、COX-1等的結(jié)合位點少于10個。肌細胞和HeLa細胞的線粒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)前體miRNAs(pre-miRNAs)和成熟miRNAs，這些定位于線粒體內(nèi)的miRNAs被稱為線粒體微小RNA(mitochondrial miRNAs，MitomiRs)。線粒體基因組編碼有近千種miRNAs，同時線粒體內(nèi)存在Argonaute (AGO)蛋白，AGO與成熟的miRNA結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RNA-induced silcencing complex，RISC)，執(zhí)行轉(zhuǎn)錄后基因的表達調(diào)控過程。AGO的發(fā)現(xiàn)為MitomiRs在線粒體內(nèi)表觀遺傳調(diào)控提供了另一證據(jù)[14-15]。MitomiRs在線粒體內(nèi)對線粒體基因組編碼基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，影響了基因的表達水平，從而改變線粒體功能，導(dǎo)致腫瘤、代謝性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、炎性衰老及糖尿病等的發(fā)生，揭示MitomiRs網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)參與多種疾病的發(fā)生[16-17]。lncRNA是一類長度在200個核苷酸左右的非編碼RNA。線粒體內(nèi)存在lncND5、lncND6 和 lncCyt b等3種lncRNA，提示線粒體基因組的表觀遺傳調(diào)控的多樣性[18]。

2.3線粒體基因組編碼基因的表觀遺傳調(diào)控 線粒體基因組L鏈和H鏈分別編碼不同的基因，前者編碼包括tRNAs和ND6在內(nèi)的共8個基因，后者編碼線粒體基因組編碼的其余基因。L鏈具有1個啟動子(L-strand promoter，LSP)，H鏈具有啟動子1和2(H-strand promoter 1/2，HSP1/2)2個啟動子。不同啟動子啟動的轉(zhuǎn)錄過程和產(chǎn)物存在差異。LSP起始的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是一段長度約與L鏈長度相當?shù)亩囗樂醋?；H鏈的轉(zhuǎn)錄需要RNA引物作為起始序列，HSP1起始的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為長度較短的包含線粒體基因組編碼的2個rRNA的轉(zhuǎn)錄本，HSP2起始的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物亦是一段長度與基因組序列相當?shù)亩囗樂醋印SP和HSP1/2雖然轉(zhuǎn)錄起始存在特異性，但都依賴線粒體內(nèi)蛋白，如POLRMT、線粒體轉(zhuǎn)錄因子B2(mitochondrial transcription factor B2，TFB2M)和TFAM等組成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，從而啟動轉(zhuǎn)錄。

mtDNA的甲基化區(qū)域主要位于D-loop區(qū)及基因的啟動子區(qū)，提示線粒體基因組編碼基因的表觀遺傳調(diào)控與細胞核基因的調(diào)控類似，但兩者之間亦存在明顯的差異，如非經(jīng)典的CpG常作為mtDNA的甲基化位點。mtDNMT1超表達對L鏈和H鏈基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控呈現(xiàn)非對稱性，如L鏈編碼的ND6轉(zhuǎn)錄水平降低而H鏈編碼的ND1水平升高，在病理情況下，線粒體基因組編碼基因這種差異不對稱的表達真實存在[19]。相關(guān)機制研究表明，mtDNMT1超表達使甲基化mtDNA影響TFAM與DNA結(jié)合的親和力，以細胞核內(nèi)一樣的機制抑制基因轉(zhuǎn)錄；另一方面mtDNA的甲基化促使其結(jié)合在翻譯后水平調(diào)控TFAM的蛋白質(zhì)因子，從而改變mtDNA的空間結(jié)構(gòu)，促進另一種基因的轉(zhuǎn)錄和表達[20]。

3線粒體表觀遺傳調(diào)控與AD

3.1線粒體表觀遺傳調(diào)控與AD的發(fā)病 衰老、疾病及環(huán)境污染物暴露等情況下，線粒體基因組編碼的基因，如ND6、Cytb、COI、12S rRNA、16S rRNA、苯丙氨酸t(yī)RNA等存在5mC修飾水平的改變，充分說明線粒體表觀遺傳修飾對線粒體編碼基因的調(diào)控效應(yīng)以及對線粒體結(jié)構(gòu)和功能的影響[2, 19]。神經(jīng)元是高度依賴線粒體氧化磷酸化供能的細胞，因此，線粒體功能的改變與衰老導(dǎo)致的AD疾病的發(fā)生密切相關(guān)。與青年小鼠(4月齡)相比，老年小鼠(24月齡)的大腦額葉皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元線粒體內(nèi)5hmC水平降低，mtDNMT1表達水平降低，而線粒體編碼基因的表達水平增加，但是，TET1～TET3的水平不受影響，揭示伴隨年紀的增長而發(fā)生mtDNA甲基化模式變化，可能參與機體對衰老的適應(yīng)機制[10]。AD患者不同腦區(qū)DNA甲基化水平存在差異，對臨床上早期和晚期AD患者海馬部位全基因組甲基化的研究表明，5mC、5hmC以及TET1的表達水平上升，而5-甲酰胞嘧啶(5-formylcytosine，5fC)和5-羧基胞嘧啶(5-carboxylcytosine，5caC)的水平顯著降低，提示全基因水平甲基化和脫甲基化模式的改變是AD發(fā)生早期的病理改變，并出現(xiàn)于患者臨床癥狀的出現(xiàn)之前[21]。

在大腦的內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)mtDNA的D-loop區(qū)經(jīng)典CpG位點和非CpG位點5mC的水平顯著增加，增加程度與疾病的分期和嚴重程度成正比，且線粒體ND1基因的5mC水平輕微增加，并伴隨該基因的表達上調(diào)，提示mtDNA D-loop區(qū)及編碼基因的甲基化修飾模式改變可能會導(dǎo)致AD的發(fā)生及臨床癥狀的改變[22]。雖然有多種miRNAs參與多個介導(dǎo)AD病理改變基因的表達調(diào)控，如β位點APP剪切酶1(β-site APP-cleaving enzyme 1，BACE1)等，導(dǎo)致AD的發(fā)生和發(fā)展，并且其中一些特異性的miRNAs還可能作為潛在的診斷標志物。然而，有關(guān)MitomiRs與AD病理改變及臨床表現(xiàn)關(guān)系的研究尚沒有報道，但兩者之間的相互作用關(guān)系及機制的研究在不斷深入進行[23-24]。

3.2線粒體表觀遺傳變化與AD的診斷和治療 DNA甲基化模式的變化調(diào)控基因的表達進而影響基因功能，癌癥、肥胖、糖尿病和心血管疾病等多種疾病都存在不同基因5mC含量的改變，因此檢測5mC的變化可以作為這些疾病的診斷標志物以及治療的標靶[25-26]。同樣，檢測線粒體基因組5mC的變化也可以作為疾病的診斷標志物[27]。線粒體基因組編碼基因如細胞色素C氧化酶(mitochondrial cytochrome C oxidase，MT-COⅠ、 MT-COⅡ和MT-COⅢ)、tRNA亮氨酸1(mitochondrial tRNA leucine 1，MT-TL1)、ATP合成酶(mitochondrial ATP synthase，MT-ATP6和MT-ATP8)和NADH脫氫酶(mitochondrial NADH dehydrogenase，MT-ND5)等對線粒體功能的穩(wěn)定至關(guān)重要，這些基因甲基化水平的變化改變它們的表達，進而影響線粒體的功能，導(dǎo)致心血管疾病。用重亞硫酸鹽-PCR方法檢測血小板內(nèi)這些基因的甲基化水平，發(fā)現(xiàn)心血管病患者體內(nèi)MT-COⅠ、MT-COⅡ、MT-COⅢ和MT-TL1的甲基化水平與正常人相比顯著升高，且這種甲基化水平的升高與年齡、種族和身體質(zhì)量指數(shù)無關(guān)，提示血小板內(nèi)mtDNA編碼基因甲基化水平的檢測可以作為檢測心血管疾病的一個非侵入式和極易獲得的生物標志物[28]。

ncRNAs在大腦內(nèi)廣泛存在且調(diào)控神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)性疾病的發(fā)病過程，血液和腦脊液內(nèi)ncRNAs水平的異常變化與大腦的疾病相關(guān)，且可以作為疾病診斷和治療的一個生物標志物，如血清內(nèi)miR-29c-3p和miR-19b-3p水平降低可以作為AD的診斷標志物[29-31]。對AD，神經(jīng)元線粒體內(nèi)存在ncRNAs水平的異常變化，因此，對線粒體ncRNAs的檢測也可以作為對AD診斷的生物學(xué)標志。靶向BACE1基因3’-非翻譯區(qū)的ncRNAs，如miR-195和miR-124，可以抑制該基因的表達，降低Aβ的水平；相反，抑制細胞內(nèi)miR-195的表達可增加Aβ的含量，提示靶向Aβ生成過程相關(guān)酶基因的ncRNAs可以作為AD治療的潛在方案之一[32]。雖然在線粒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)nc-RNAs的存在，然而神經(jīng)元線粒體內(nèi)ncRNAs的表達水平變化與AD的關(guān)系仍需要進一步的探索和研究，鑒于ncRNAs可以作為多種疾病診斷和治療的生物標志物，因此隨著對線粒體內(nèi)ncRNAs與AD發(fā)病機制的闡明，線粒體內(nèi)ncRNAs也可以作為AD診斷的標志物和治療靶標之一。

4總結(jié)

5mC和5hmC常出現(xiàn)在線粒體基因組的D-Loop區(qū)及編碼基因起始位點上游的調(diào)控機制并沒有完全闡明，但可以肯定的是，線粒體表觀遺傳修飾模式的改變可導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能的異常。線粒體功能的紊亂伴隨AD發(fā)生和發(fā)展的整個過程，線粒體表觀遺傳修飾模式的變化導(dǎo)致線粒體基因組編碼基因表達水平改變而致使線粒體功能異?？赡苁茿D重要的神經(jīng)病理機制。在未來對線粒體表觀遺傳模式變化如何導(dǎo)致AD發(fā)生和發(fā)展詳細機制的闡明將促使我們開發(fā)出快速、非傷害、廉價、可靠的診斷AD標志物，并尋找有效的治療藥物。線粒體表觀遺傳修飾模式變化已應(yīng)用到對環(huán)境毒理、癌癥以及多種疾病發(fā)生的檢測標志物[33]，相信隨著研究的深入，特異的mtDNA甲基化模式修飾可以作為AD的診斷標志物和藥物治療的靶標。

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(責任編輯： 陳妙玲， 羅 森)

ProgressinmitoepigeneticregulationandAlzheimerdisease

HAI Lu-lu1, LI Ying-ge1, WANG Lai1, ZHU Shi-gong2

(1SchoolofLifeScience,HenanUniversity,Kaifeng475001,China;2DepartmentofPhysiologyandPathophysiology,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing100191,China.E-mail:wanglai@henu.edu.cn;sgzhu@bjmu.edu.cn)

Mitochondrion is an organelle containing its own genome in eukaryotic cells, which encodes 37 genes involved in mitochondrial functions. Mitoepigenetic regulation is a major form of mitochondrial genome-encoded genes that regulates the expression levels without altering the sequences of the genes. The mitoepigenetic regulation is involved in the occurrence and development of various diseases. This paper reviews the progress of mitoepigenetic regulation and Alzheimer disease.

線粒體表觀遺傳調(diào)控； 阿爾茨海默病； 線粒體基因組

Mitoepigenetic regulation; Alzheimer disease; Mitochondrial genome

R741; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.10.030

1000- 4718(2017)10- 1912- 05

2017- 01- 12

2017- 09- 05

國家自然科學(xué)基金資助項目(No. 81471254； No. 81171081)；河南省基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計劃(No. 162300410102)；河南省高等學(xué)校重點科研項目(No. 15A180031； No. 16A330001)；河南省博士后科研資助項目(No. 2015051)；河南大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目

△通訊作者 王 來 Tel： 0371-23880292； E-mail: wanglai@henu.edu.cn; 祝世功 Tel: 010-82801477; E-mail: sgzhu@bjmu.edu.cn

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