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    白楊素生物利用度的影響因素及提高辦法研究進(jìn)展

    2022-09-13 08:24:00石志群田貽婷張朋朋張潔譚宏強(qiáng)景臨林馬慧萍甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院蘭州730000聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四醫(yī)院藥劑科全軍高原醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蘭州730050
    中南藥學(xué) 2022年6期
    關(guān)鍵詞:外排白楊溶解度

    石志群,田貽婷,張朋朋,張潔,譚宏強(qiáng),景臨林,馬慧萍(.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,蘭州 730000;2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院藥劑科,全軍高原醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,蘭州 730050)

    白楊素(chrysin)又叫白楊黃素,化學(xué)名為5,7-二羥基黃酮,是一類具有C-C-C骨架的黃酮多酚類化合物,主要分布在紫葳科木蝴蝶的種子或莖皮、蜂蜜或蜂膠中,其在蜂蜜中的含量高達(dá)5.3 mg·kg,具有來源廣泛、毒性低等特點(diǎn),有很大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和藥用價(jià)值。研究表明,白楊素在食品中主要作為保健品的原料,具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗焦慮、抗抑郁、降血脂及神經(jīng)保護(hù)等多種生物活性,同時(shí)也被當(dāng)作佐劑來提高其他藥物療效或減輕其他藥物所引起的毒性。研究發(fā)現(xiàn),白楊素的絕對口服生物利用度僅為1%左右,可能是由于白楊素吸收差、廣泛代謝所致,因此,口服生物利用度是影響其體內(nèi)發(fā)揮作用的首要因素。本文從口服生物利用度的角度出發(fā),綜述白楊素在體內(nèi)的吸收、代謝、外排等過程;并對目前文獻(xiàn)中提高白楊素生物利用度的方法進(jìn)行歸納總結(jié),以期為白楊素新藥的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)和研究思路。

    1 影響白楊素生物利用度的因素

    1.1 理化性質(zhì)與吸收

    平衡溶解度、油水分配系數(shù)(log

    P

    )作為藥物重要的物理化學(xué)參數(shù),是影響生物利用度的主要因素之一。研究表明白楊素的log

    P

    約為4.3,其平衡溶解度為0.038 43 μg·mL,表明白楊素溶解性較差,從而影響其在胃腸道內(nèi)的吸收。已知黃酮多酚類化合物在胃腸道經(jīng)過多級降解和代謝,如胃腸道降解及代謝、肝臟代謝等過程。研究發(fā)現(xiàn),以20 mg·kg白楊素給予小鼠灌胃,測得其醛酸化和硫酸化產(chǎn)物的

    AUC

    分別是白楊素的33.3 倍和22 倍,健康志愿者口服400 mg·kg白楊素,檢測到人體內(nèi)白楊素硫酸化產(chǎn)物的

    AUC

    是白楊素的24.8 倍,表明白楊素?zé)o論在動物體內(nèi)還是人體內(nèi)大部分都以白楊素結(jié)合產(chǎn)物的形式存在。

    1.2 代謝

    體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明白楊素經(jīng)Ⅰ相和Ⅱ相代謝(見圖1),代謝場所主要是在肝臟,少部分在胃腸道及其他器官中進(jìn)行。Ⅰ相代謝,主要由細(xì)胞色素P450 酶(CYP450)介導(dǎo),生成5,6,7-三羥基黃酮和5,7,4’-三羥基黃酮;Ⅱ相代謝,主要由葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)及硫酸基轉(zhuǎn)移酶(SULTs)介導(dǎo),生成白楊素-7-

    O

    -葡萄糖醛酸苷和白楊素-7-

    O

    -硫酸苷。研究表明,當(dāng)白楊素與肝臟、腸道微粒體一起孵育時(shí),其代謝速率高于快速代謝的染料木黃酮,表明白楊素代謝迅速。此外,白楊素與Caco-2 細(xì)胞一起孵育時(shí),檢測到白楊素葡萄糖醛酸化和硫酸化等產(chǎn)物,同時(shí),腸道菌群也會介導(dǎo)黃酮類化合物的環(huán)狀裂變,結(jié)構(gòu)中2 位和3 位的雙鍵被氧化成二氫黃酮,中間環(huán)被破壞,進(jìn)而發(fā)生代謝。

    圖1 白楊素代謝途徑及產(chǎn)物Fig 1 Metabolic pathways and products of chrysin

    1.3 外排

    外排轉(zhuǎn)運(yùn)載體是一類十分重要的膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體,目前已知有多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated proteins,MRPs)、乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)等轉(zhuǎn)運(yùn)載體參與藥物轉(zhuǎn)運(yùn),MRPs 參與許多類黃酮結(jié)合物的外排,BCRP 主要在腸、肝以及血腦屏障中參與轉(zhuǎn)運(yùn)。相關(guān)學(xué)者使用藥物吸收模型Caco-2 細(xì)胞對白楊素進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)研究,發(fā)現(xiàn)白楊素從基底外側(cè)到頂端和從頂端到基底外側(cè)的滲透率不同,多達(dá)90%的白楊素及其結(jié)合物分布在頂端,推測外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能參與白楊素的轉(zhuǎn)運(yùn)。通過腸道灌注實(shí)驗(yàn),向大鼠腸道灌注白楊素并在灌注液中檢測到大量白楊素結(jié)合物,其可能在轉(zhuǎn)運(yùn)載體的作用下重新回到腸腔。由此推斷,白楊素及其結(jié)合物的外排可能是腸道吸收差、口服生物利用度低的原因,外排干預(yù)可能是提高白楊素全身或局部生物利用度的一個(gè)方向。

    總之,白楊素在進(jìn)入體內(nèi)后,經(jīng)過肝臟和胃腸道的廣泛修飾,其吸收速度與程度存在較大差異,因此,最終發(fā)揮治療作用的成分與攝入的成分在含量上有很大差別。理化性質(zhì)、吸收、代謝、外排等因素決定了白楊素的生物利用度,進(jìn)而影響其生理功能。

    2 提高白楊素生物利用度的方法

    國內(nèi)外學(xué)者一方面采用藥劑學(xué)手段,制成口服生物利用度高的制劑,如固體分散體、膠束、脂質(zhì)體、納米粒、納米乳、磷脂復(fù)合物、包含物等制劑,改善其溶出度和吸收率、增加口服生物利用度;另一方面,通過化學(xué)修飾,改變藥物功能性化學(xué)結(jié)構(gòu),從根本上改善白楊素的理化性質(zhì),提高白楊素的生物利用度。

    2.1 新型制劑

    2.1.1 固體分散體 固體分散體(solid dispersions)是指將藥物以分子、膠體無定形等狀態(tài)高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì),能在很大程度上改善藥物的溶出速度。Lee 等利用溶劑蒸發(fā)法,采用親水性載體和pH 調(diào)節(jié)劑來制備白楊素固體分散體,并進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)研究,白楊素固體分散體溶解度較白楊素原料藥提高了13 ~53 倍,體外釋藥率提高了5 ~6 倍,說明制備成白楊素固體分散體能改善白楊素的溶解度。龐榕等采用溶劑揮發(fā)法,利用固體分散體技術(shù)聯(lián)合磷脂復(fù)合物制備白楊素磷脂復(fù)合物固體分散體,再分別給予健康大鼠灌胃白楊素、白楊素磷脂復(fù)合物、白楊素磷脂復(fù)合物固體分散體,采用HPLC 法測定血藥濃度,并計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與白楊素比較,固體分散體

    t

    縮短,

    C

    、

    AUC

    、

    AUC

    升高,磷脂復(fù)合物、固體分散體的生物利用度分別增加1.44 倍、2.16 倍。2.1.2 膠束 膠束(micelle)是指在水中表面活性劑濃度達(dá)到一定程度時(shí),開始大量形成穩(wěn)定、粒徑小、分散度高的膠體粒子,有助于提高藥物的溶解度。Baidya 等制備了白楊素葉酸共軛膠束,采用透析法研究白楊素及其膠束的體外釋放量,發(fā)現(xiàn)膠束的體外釋放量是原料藥的2.5 倍。藥動學(xué)研究表明,白楊素膠束的

    C

    AUC

    分別提高2 倍和3 倍;人乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)抗腫瘤活性評價(jià)顯示,混合膠束與原料藥相比半抑制濃度(

    GI

    )值降低5 倍,說明將白楊素制成混合膠束可增強(qiáng)白楊素的生物利用度與治療效果。Luo 等通過薄膜水化法制備載藥白楊素(CHR)/二甲雙胍(MET)載藥膠束,當(dāng)甲氧基聚乙二醇-聚

    ε

    -己內(nèi)酯(MPEG-PCL)的比例為1∶1.7 時(shí),CHR/MET 的載藥率和包封率最高,體外實(shí)驗(yàn)表明,CHR/MET 納米膠束可使T47D人乳腺癌細(xì)胞凋亡率提高1.14 倍,腫瘤的體積和重量分別降低42%和59%,進(jìn)一步說明白楊素制成膠束后顯著提高了生物利用度,為治療乳腺癌提供了新的思路。2.1.3 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體(liposomes)一般是由膽固醇和磷脂構(gòu)成的一種微型囊泡,其結(jié)構(gòu)與生物膜類似,具有延長藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間、增加藥物靶向性等優(yōu)點(diǎn)。國外學(xué)者采用薄膜水解和靜電沉積技術(shù),以殼聚糖/卵磷脂制備白楊素脂質(zhì)體,并給予大鼠灌胃,結(jié)果顯示,血漿中白楊素

    C

    、

    AUC

    均明顯提高,相對生物利用度提高5.9 倍;同時(shí)對MCF-7 細(xì)胞系進(jìn)行抗腫瘤活性評價(jià),發(fā)現(xiàn)白楊素脂質(zhì)體對其具有較強(qiáng)的抑制作用,在質(zhì)量濃度為6 mg·mL時(shí),抑制作用最強(qiáng)。Huang 等利用薄膜分散法制備白楊素脂質(zhì)體,通過粒徑、多分散指數(shù)、Zeta 電位、包封率和載藥量等表征進(jìn)行評價(jià),發(fā)現(xiàn)灌胃給藥后與原料藥相比,血漿和肝組織中白楊素濃度增加2.54 倍和1.45 倍,提示脂質(zhì)體可提高白楊素生物利用度并減輕肝缺血再灌注引起的損傷。2.1.4 納米粒 納米粒(nanoparticles)是以高分子材料為載體,將難溶性藥物鑲嵌于其中而形成的固態(tài)膠體微粒,其粒徑在0.1 ~100 nm,能增加難溶性藥物在水中的分散性,減少藥物外排及控制藥物釋放等優(yōu)點(diǎn)。Aishwarya 等采用熱均化和微乳技術(shù)制備了白楊素固體脂質(zhì)納米粒,經(jīng)檢測藥物含量高達(dá)73.22%,納米粒制劑可顯著提高白楊素體外釋藥性能。楊金枝等采用乳化超聲-低溫固化法制備固體脂質(zhì)納米粒,以單硬脂酸甘油酯、磷脂酰膽堿溶于乙醇中作為有機(jī)相,泊洛沙姆188 和Tween-80 溶于蒸餾水中作為水相,將乙醇注入水相制得納米粒,對大鼠灌胃給藥。與原料藥相比,納米粒的

    C

    極顯著提高,

    t

    延長至5.57 h,相對生物利用度提高3.36倍,表明將白楊素包載于固體脂質(zhì)材料中可顯著增強(qiáng)白楊素在胃腸道的吸收,從而提高白楊素的生物利用度。納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體作為新一代固體脂質(zhì)納米顆粒,具有更高的載藥量、穩(wěn)定性和靶向性等優(yōu)點(diǎn)。Sharma 等采用熱熔分散結(jié)合高壓均質(zhì)法制備白楊素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體,對健康大鼠灌胃給藥,發(fā)現(xiàn)其較原料藥生物利用度提高了8.97倍。劉丹花等制備白楊素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體,并給予SD 大鼠灌胃進(jìn)行藥動學(xué)研究,與原料藥相比,

    t

    顯著延長至3.39 h,

    C

    提高4 倍,相對生物利用度提高3.10 倍,顯著改善白楊素在體內(nèi)的藥動學(xué)行為。2.1.5 納米乳 納米乳(nanoemulsions)是由油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑組成的膠體微粒系統(tǒng),其粒徑在10 ~100 nm,具有較快的吸收速率和較好的物理穩(wěn)定性。Ting等制備白楊素納米乳液,測得載藥量為174.21 μg·mL,具有較高的穩(wěn)定性,可在室溫條件下至少存放5 周,口服后能耐受胃腸消化,并且Caco-2 細(xì)胞吸收顯著。Dong 等采用超聲乳化法制備代謝抑制型白楊素納米乳,灌胃給予大鼠抑制型納米乳,結(jié)果表明,其

    AUC

    C

    較原料藥分別提高4.3 倍和3.5 倍,抑制率為原料藥的1.42 倍,可提高藥物在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性,增加口服生物利用度。2.1.6 磷脂復(fù)合物 磷脂復(fù)合物(phytosome)是指藥物與磷脂通過分子間作用力形成穩(wěn)定的復(fù)合物,改變藥物的存在狀態(tài),提高體內(nèi)吸收,增加生物利用度。該技術(shù)制備簡單,應(yīng)用較廣,在制劑領(lǐng)域應(yīng)用較多。崔曉鴿等采用溶劑揮發(fā)法制備白楊素磷脂復(fù)合物,通過正交實(shí)驗(yàn)篩選溫度、時(shí)間、濃度、藥脂比并確定最佳工藝,進(jìn)行表觀溶解度測定,發(fā)現(xiàn)在水與正辛醇中的溶解度分別提高4.58 倍和11.71 倍,顯著改善白楊素的水溶性與脂溶性;藥動學(xué)結(jié)果表明,白楊素磷脂復(fù)合物的

    C

    、

    t

    AUC

    、

    AUC

    顯著提高,相對生物利用度提高4.22 倍,由此可見,磷脂復(fù)合物可提高其生物利用度。2.1.7 包含物 包含物技術(shù)是指藥物與客體分子通過氫鍵等分子間作用力,將藥物嵌入包合材料中形成包合物,進(jìn)而提高藥物的溶解度。曾倩等利用研磨法制備白楊素-羥丙基-

    β

    -環(huán)糊精包合物,并采用紫外分光光度法考察包合物的增溶效果,發(fā)現(xiàn)包合物溶解度是白楊素溶解度的120.7 倍,溶解度得到極大改善。高凱采用飽和水溶液法,以

    β

    -環(huán)糊精胺類衍生物作為客體分子,對白楊素進(jìn)行包合,并進(jìn)行溶解度和生物活性評價(jià),發(fā)現(xiàn)可顯著提高白楊素的溶解度及其生物活性。Kulkarni 等制備白楊素磺丁基醚-

    β

    -環(huán)糊精包合物,其表現(xiàn)出較高的溶解度,通過抗腫瘤活性評價(jià),發(fā)現(xiàn)其活性顯著。

    2.2 結(jié)構(gòu)修飾

    白楊素具有廣泛的生物活性,但其存在水溶性差、體內(nèi)生物利用度低以及5 位和7 位羥基快速代謝等問題,限制其在臨床上的應(yīng)用。因此,國內(nèi)外大量學(xué)者以白楊素母核為基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,以改善白楊素的理化性質(zhì)與活性,獲得高效低毒的候選藥物,為新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。為了改善白楊素水溶性,范小飛等利用藥物拼合原理,以疊氮糖、炔丙基溴和白楊素為原料,合成4 種糖基化三氮唑白楊素衍生物(1),并對衍生物進(jìn)行抗缺氧活性評價(jià),發(fā)現(xiàn)其能顯著延長小鼠存活時(shí)間,且1a >1d >1c >1b。此外,本課題組將白楊素與環(huán)氧乙烷在堿性催化條件下反應(yīng)得到7-羥乙基白楊素(2),通過低壓低氧對損傷大鼠的保護(hù)作用研究發(fā)現(xiàn),其對大鼠腦組織有保護(hù)作用并能顯著減輕缺氧誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損傷,具有良好的藥理活性。

    Omonga 等采用微波合成法,合成了一系列白楊素衍生物(3),并進(jìn)行抗菌、抗腫瘤活性研究,其中7 位上的2,4-二硝基苯氧基取代物(3R)在大腸埃希菌模型中生物活性增加20 倍,并在直腸癌、乳腺癌、肝細(xì)胞模型中均具有較好地抗腫瘤效果。Zhu 等通過烷基化、乙?;?、苯甲酰化、羧甲基化合成了一系列白楊素5-單取代、7-單取代、5,7-雙取代衍生物(4),并進(jìn)行小鼠肝癌細(xì)胞活性抑制實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示,5,7-二乙酰衍生物(4b)的抗腫瘤活性最強(qiáng),能顯著阻滯細(xì)胞周期,使其停滯在G期。Chen 等通過白楊素和酰氯酯化反應(yīng)合成一系列化合物(5),其中長鏈衍生物,溶解性能較好且抗肝癌活性是白楊素的5.4 倍,溶解性和生物利用度得到明顯改善。彭德乾等在白楊素骨架上引入鏈烷烴,通過酯化反應(yīng),合成了鏈烷烴類白楊素衍生物,并測定脂溶性,發(fā)現(xiàn)其脂溶性得到明顯改善,有助于藥物在體內(nèi)的吸收。

    圖2 白楊素衍生物1 ~5 的結(jié)構(gòu)Fig 2 Structure of chrysin derivatives 1 ~5

    3 結(jié)語

    白楊素是一種具有多種生物活性的黃酮多酚類化合物,在預(yù)防癌癥、糖尿病、心血管疾病等方面發(fā)揮著重要作用。然而,由于白楊素水溶性和口服吸收差等因素,限制了其應(yīng)用。國內(nèi)外學(xué)者運(yùn)用各種手段來提高白楊素的生物利用度,將其制成新型制劑(包括固體分散體、膠束、脂質(zhì)制劑、磷脂復(fù)合物、包含物、乳劑等),顯著改善了白楊素的溶解度,延長其在體內(nèi)的吸收與滯留時(shí)間,同時(shí)還具有靶向性,減少藥物外排并控制藥物釋放等優(yōu)點(diǎn),顯著提高白楊素在機(jī)體的生物利用度;通過化學(xué)手段對白楊素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,從根本上改善白楊素的水溶性與脂溶性,并提高其生物活性。

    盡管目前取得了一定的進(jìn)展,但仍然存在許多問題和挑戰(zhàn):首先,白楊素的代謝機(jī)制仍需進(jìn)一步明確,探明其體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,才能更好地闡述其在體內(nèi)作用的過程;其次,目前研究的新型制劑,仍需進(jìn)一步完善其相關(guān)機(jī)制,距離臨床上市還有一定距離。值得注意的是,白楊素是一些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝酶的抑制劑或促進(jìn)劑,其生物利用度的改變將會引起白楊素-藥物相互作用,因此需要對此進(jìn)行后續(xù)的研究與評價(jià)。

    綜上,國內(nèi)外對提高白楊素口服生物利用度的方法雖多,但仍需要進(jìn)一步研究與完善,提高生物可行性,不斷優(yōu)化制備工藝,為工業(yè)化做準(zhǔn)備。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,相信白楊素會有良好的應(yīng)用前景。

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