腦轉(zhuǎn)移瘤的藥物治療選擇

葉莉，鐘曉輝（廣漢市人民醫(yī)院藥劑科，四川 德陽 68300）

近年來隨著診斷和治療方法的進(jìn)步，惡性腫瘤患者的生存期不斷延長，8%～10%的癌癥患者會受到有癥狀腦轉(zhuǎn)移的影響，是導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的重要原因。與腦轉(zhuǎn)移相關(guān)的3 種最常見的原發(fā)性腫瘤是肺癌（占20%～56%）、乳腺癌（占5%～20%）和黑色素瘤（占7%～16%），腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率也在增加。在肺癌中，肺腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別為11%、6%和12%，小細(xì)胞肺癌患者首次就診時(shí)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%，診療過程中的發(fā)生率為40%～50%。在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者中約50%發(fā)生在人表皮生長因子受體-2（HER2）陽性的患者中，25%～46%發(fā)生在三陰性乳腺癌中，10%～15%發(fā)生在雌激素受體（ER）陽性HER2 陰性的患者中。與原發(fā)灶相比，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中

EGFR

基因和

HER2

基因擴(kuò)增明顯增加，20%左右的HER2 陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移組織會轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2 擴(kuò)增和/或突變，50%的激素受體陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移組織會發(fā)生激素受體表達(dá)缺失。目前大多數(shù)腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后的預(yù)后仍然很差，中位生存期為12 個(gè)月，甚至更短。

外科手術(shù)切除和放射治療是目前治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要手段。大多數(shù)傳統(tǒng)化學(xué)療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中活性有限，驅(qū)動(dòng)基因突變和針對這些突變的藥物的發(fā)現(xiàn)改變了治療前景，一些靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑確實(shí)能穿過血腦屏障并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中顯示出活性。在腦轉(zhuǎn)移瘤藥物治療研究中的另一個(gè)重要進(jìn)展是免疫治療具有顱內(nèi)活性。限制藥物治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效的主要兩大因素包括腦轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶的驅(qū)動(dòng)基因特征以及對藥物的反應(yīng)有不可預(yù)測的差異、血腦屏障和血腫瘤屏障對藥物滲透入腦的限制。隨著新藥的不斷開發(fā)以及對血腦屏障的重新認(rèn)識，藥物治療將在腦轉(zhuǎn)移瘤的多學(xué)科治療中發(fā)揮越來越重要的作用，然而臨床診療中抗腫瘤藥物透過血腦屏障的能力常常不明。本文就藥物透過血腦屏障的機(jī)制，用于肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的全身治療藥物透過血腦屏障的能力以及腫瘤腦轉(zhuǎn)移的藥物治療選擇進(jìn)行綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 藥物透過血腦屏障的機(jī)制

1.1 血腦屏障和血腫瘤屏障

血腦屏障通過形成內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等的神經(jīng)血管單位來調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，它們共同維持正常的腦功能。腦轉(zhuǎn)移形成后，血腦屏障的完整性受到不同程度的破壞，稱為血腫瘤屏障。在腦轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)與血腦屏障相比，血腫瘤屏障對藥物或造影劑的滲透性更高。超過89%的實(shí)驗(yàn)性腦轉(zhuǎn)移病灶存在部分血腦屏障通透性損害，且異質(zhì)性大，只有10%的轉(zhuǎn)移灶能夠使藥物達(dá)到細(xì)胞毒濃度，因此，要改善患者的預(yù)后，必須要優(yōu)化輸送藥物的策略。

1.2 分子跨血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

分子進(jìn)出血腦屏障有5 條主要途徑，見表1。

表1 分子透過血腦屏障的途徑
Tab 1 Molecular pathways through the blood-brain barrier

注：a.內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接嚴(yán)重阻礙了分子的進(jìn)入，現(xiàn)在的一些相關(guān)研究是通過外部刺激人為誘導(dǎo)緊密連接開放以促進(jìn)分子通過細(xì)胞旁途徑進(jìn)入大腦。
Note：a.The tight junctions among the endothelial cells seriously hindered the entry of molecules.Current research tries to artificially open the tight junctions by external stimuli to promote the molecular entry into the brain via paracellular pathways.

途徑機(jī)制分子被動(dòng)細(xì)胞旁途徑[14] 該途徑受到內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接和黏附連接的阻礙，限制了水溶性或小分子親水溶質(zhì)的通過受限a跨細(xì)胞親脂途徑一些小的氣體或親脂性分子能夠通過內(nèi)皮細(xì)胞本身的被動(dòng)跨細(xì)胞擴(kuò)散穿過血腦屏障，分子應(yīng)具有較小的相對分子量、脂溶性或電中性，并能溶于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞脂膜O2、CO2、巴比妥類、乙醇、咖啡因、氣態(tài)麻醉劑轉(zhuǎn)包吞途徑包含受體介導(dǎo)途徑、吸附途徑、載體介導(dǎo)的胞吞作用激素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血漿蛋白、紫杉醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白途徑主動(dòng)特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，在血腦屏障中占主導(dǎo)地位，有多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如葡萄糖和氨基酸之類的小親水分子通過溶質(zhì)載體（SLC）蛋白穿過血腦屏障葡萄糖、氨基酸、左旋多巴外排泵途徑[15]排毒的關(guān)鍵機(jī)制，輸出蛋白P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白是藥物向大腦和軟腦膜間隙運(yùn)輸?shù)膬蓚€(gè)最常見障礙，許多小分子藥物是血腦屏障中外排泵的底物P-糖蛋白：長春新堿、絲裂霉素、放線菌素；乳腺癌耐藥蛋白：米托蒽醌、拓?fù)涮婵?/p>

1.3 藥物透過血腦屏障涉及的物理化學(xué)參數(shù)

大部分藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)是通過脂質(zhì)膜的簡單擴(kuò)散及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白途徑，通常涉及以下幾個(gè)物理化學(xué)參數(shù)：小分子（＜500 Da）、脂溶性、電荷與血漿蛋白的相互作用以及與外排泵和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用。分子量低、外排潛力低、可旋轉(zhuǎn)鍵少、極性表面積小、氫鍵供體少和脂溶性良好的分子更易透過血腦屏障。目前常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物相對分子量一般在300 ～400 Da。藥物含氫鍵越多脂溶性越差，因此需要?dú)滏I供體少于3 個(gè)，氫鍵受體少于7 個(gè)。藥物分子的柔性有利于藥物入腦，多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物旋轉(zhuǎn)鍵少于5 個(gè)，一般少于8 個(gè)。由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密結(jié)合而含有帶負(fù)電荷的膠質(zhì)，帶正電荷的堿性藥物或電中性的藥物比帶負(fù)電荷的藥物易透過血腦屏障。

2 藥物透過血腦屏障的能力

2.1 化療藥物

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中藥物濃度通常以腦脊液中的濃度值計(jì)，但是其不能代表腦實(shí)質(zhì)和腦腫瘤中的水平。有文獻(xiàn)報(bào)道了部分化療藥物在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤組織中的藥物濃度（取自全身給藥后人腦轉(zhuǎn)移瘤組織或腦組織中抗腫瘤藥的濃度），但這些數(shù)據(jù)的異質(zhì)性較高。報(bào)道的數(shù)據(jù)以轉(zhuǎn)移性腦組織中的藥物濃度與血液中藥物濃度的比率展現(xiàn)，比率顯示出廣泛的范圍，比率由低到高分別是依托泊苷（0.116）、替莫唑胺（0.118）、紫杉醇（0.77）、順鉑（0.78）、伊達(dá)比星（5.6）、多柔比星脂質(zhì)體（8.36）、雌莫司?。?7.8）、米托蒽醌（32.02）。由于腦組織間質(zhì)液中的游離藥物檢測難度大，基于腦脊液和腦間質(zhì)液處于快速平衡的假設(shè)，一般將藥物分布到腦脊液中的濃度作為腦內(nèi)游離藥物的指標(biāo)。如表2 所示，在腫瘤治療中使用較多的化療藥物（奧沙利鉑、卡鉑、培美曲塞、多西他賽、吉西他濱）大多在腦脊液中濃度不高，相對較高的是亞硝脲類藥物、替莫唑胺、拓?fù)涮婵怠紫驳?。在治療腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)既要考慮藥物透過血腦屏障的能力，還要考慮腫瘤組織對藥物的敏感性，盡量選擇血腦屏障通透性好的藥物。對于一些血腦屏障通透性不好的藥物（如甲氨蝶呤）更改給藥方式也可用于部分腦轉(zhuǎn)移的患者，對于某些腦轉(zhuǎn)移的患者還可考慮鞘內(nèi)注射藥物，如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派，其他藥物如拓?fù)涮婵怠⒁劳胁窜?、培美曲塞也有一些相關(guān)研究，但目前缺乏一些高級別的證據(jù)推薦，且技術(shù)要求較高限制了其廣泛開展。

表2 化療藥物透過血腦屏障的水平
Tab 2 Level of chemotherapeutic drugs via the blood-brain barrier

注：表中數(shù)據(jù)來源于相關(guān)的文獻(xiàn)綜述或說明書，由于血腫瘤屏障的異質(zhì)性，一些藥物的相關(guān)研究給出的腦脊液/血漿比率是一個(gè)范圍。
Note：Data in the table come from literature review or drug instructions.Due to the heterogeneity of the blood tumor barrier，the cerebrospinal fluid/plasma ratio given by some drug-related studies is a range.

藥品名稱分子量腦脊液/血漿比率數(shù)據(jù)來源奧沙利鉑397.29 1.2%動(dòng)物實(shí)驗(yàn)卡鉑371.30 2.60%動(dòng)物實(shí)驗(yàn)甲氨蝶呤454.45 0.5%～2.5%；2.8%（兒童） 臨床試驗(yàn)培美曲塞471.37 1%～3% 臨床試驗(yàn)順鉑300.60 3%臨床試驗(yàn)依托泊苷588.56 0%～3%臨床試驗(yàn)多柔比星579.99 ＜5%動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多西他賽807.88 0%～9% 臨床試驗(yàn)吉西他濱299.66 6.7%動(dòng)物實(shí)驗(yàn)伊立替康623.15 9.6%～16%動(dòng)物實(shí)驗(yàn)阿糖胞苷243.22 10%～40%臨床試驗(yàn)環(huán)磷酰胺279.10 17%動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)崮就?09.15 42%臨床試驗(yàn)洛莫司汀233.71 ≥50%臨床試驗(yàn)司莫司汀247.72 15%～30%臨床試驗(yàn)福莫司汀315.69 17%～30%臨床試驗(yàn)卡莫司汀214.06 ≥50%臨床試驗(yàn)替莫唑胺194.15 30%臨床試驗(yàn)5-氟尿嘧啶130.08 48%（靜脈推注）；11%～20%（靜脈滴注）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)羥基脲76.06 33%（HIV 患者）臨床試驗(yàn)博來霉素1487.47 40%（腦生殖細(xì)胞瘤）臨床試驗(yàn)拓?fù)涮婵?59.91 18%～42% 臨床試驗(yàn)異環(huán)磷酰胺261.09 20% 臨床試驗(yàn)白消安246.29 95%～99% 臨床試驗(yàn)塞替派189.22 101%/95% 臨床試驗(yàn)

2.2 靶向治療藥物

目前靶向治療已用于表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合的非小細(xì)胞肺癌、HER2 突變陽性乳腺癌和鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1 （BRAF）突變黑色素瘤的腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，顯著改善了對應(yīng)亞型患者的生存率。乳腺癌患者中10%～16%的原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之間觀察到ER、孕激素受體（PR）和HER2 狀態(tài)不一致，因此腦轉(zhuǎn)移灶的病理檢查是有必要的。腦轉(zhuǎn)移瘤中的靶向藥物透過血腦屏障的能力如表3 所示。

表3 靶向藥物透過血腦屏障的水平
Tab 3 Level of targeted drugs via blood-brain barrier

注：a.在單個(gè)腦轉(zhuǎn)移樣本中發(fā)現(xiàn)了較低的奈拉替尼腦脊液濃度；b.腦脊液的濃度比血清低300 倍；c.腦脊液中阿貝西利及其活性代謝產(chǎn)物的濃度與游離血漿濃度相當(dāng)；d.臨床前研究表明達(dá)拉非尼比維莫非尼的大腦分布更好；e.考比替尼比曲美替尼更能穿透腦組織，考比替尼動(dòng)物研究中腦游離濃度占血漿游離濃度的2.7%。表格中“高、有限、非常有限、良好”來源于文獻(xiàn)、原始研究以及個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)的評價(jià)，部分無確切數(shù)據(jù)。表中所示藥物若為外排泵的底物可增加藥物從腦中泵出。
Note：a.Low cerebrospinal fluid concentration of neratinib was found in a single sample of brain metastasis ；b.The concentration of cerebrospinal fluid is 300 times lower than that of serum；c.The concentration of abemaciclib and its active metabolites in the cerebrospinal fluid was similar to those in the free plasma；d.Preclinical studies suggest a better brain distribution of dabrafenib than vemurafenib；e.Cobimetinib penetrates brain tissue better than dose trametinib; in animal studies，the free cobimetinib concentration in the brain was 2.7% that in the plasma.High，limited，very limited and fair description in the table come from the evaluation of review，original research and case reports，and some without exact data.If the drug shown in the table is the substrate of the efflux pump，it may promote the pumping of the drug from the brain.

腫瘤靶點(diǎn)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液滲透率外排泵底物非小細(xì)胞肺癌 EGFR吉非替尼有限（1.13%）P-糖蛋白底物厄洛替尼有限（2.8%～3.3%）P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白底物阿法替尼有限（1.65%）P-糖蛋白底物奧希替尼高（2.5%～16%）P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白底物ALK克唑替尼有限（0.26%）P-糖蛋白底物色瑞替尼有限（15%）P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白底物阿來替尼高（63%～94%）不是P-糖蛋白底物布加替尼不明P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白底物勞拉替尼高（31%～96%）不是P-糖蛋白底物乳腺癌HER2拉帕替尼非常有限（攝取小于血漿的10%[26]） P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白底物奈拉替尼有限a不是P-糖蛋白底物圖卡替尼有限不明曲妥珠單抗不能或非常有限b不明曲妥珠單抗-美坦新有限不明帕妥珠單抗不能或非常有限不明CDK4/CDK6 阿貝西利良好cP-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白底物哌柏西利有限P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白底物PARP他拉唑帕尼非常有限P-糖蛋白底物黑色素瘤BRAF維莫非尼有限（0.98%）P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白底物達(dá)拉非尼有限dP-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白底物MEK曲美替尼有限P-糖蛋白但不是乳腺癌耐藥蛋白底物考比替尼良好e（2.7%）P-糖蛋白但不是乳腺癌耐藥蛋白底物E6201高最小的P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白影響

在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療中，吉非替尼有10 個(gè)可旋轉(zhuǎn)鍵，且是P-糖蛋白的底物；厄洛替尼有11 個(gè)可旋轉(zhuǎn)鍵，是P-糖蛋白和乳腺癌抗性蛋白的底物；阿法替尼有2 個(gè)不良的氫鍵供體導(dǎo)致滲透率低，是P-糖蛋白的底物，因此這3 個(gè)靶向EGFR 的藥物透過血腦屏障的能力有限。奧西替尼是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，但滲透性足以抑制外排，是目前已有的EGFR 抑制劑中透過血腦屏障能力最好的。ALK 抑制劑中一代的克唑替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白的底物，透過血腦屏障的能力有限；二代的阿來替尼不是P-糖蛋白的底物，透過血腦屏障的能力較強(qiáng)；三代的勞拉替尼使P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物外流最小化，以實(shí)現(xiàn)高中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度并克服所有已知的ALK抗性突變，透過血腦屏障的能力較強(qiáng)。

在乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的治療中，小分子HER2酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼、奈拉替尼、圖卡替尼因其相對分子量低及具有親脂性，能部分透過血腦屏障，其中拉帕替尼和奈拉替尼作為單藥治療療效有限，但與卡培他濱聯(lián)合后顯示了更有希望的結(jié)果，拉帕替尼單藥治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)緩解率較低僅6%，高于常規(guī)藥物如紫杉醇或多柔比星，與卡培他濱聯(lián)合治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀緩解率提高到20%～38%。奈拉替尼單藥治療的進(jìn)行性腦轉(zhuǎn)移患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀緩解率為8%，聯(lián)合卡培他濱治療的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)緩解率為33%～49%。在HER2 陽性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型中，圖卡替尼相較于拉帕替尼或奈拉替尼顯示出更高的療效。抗HER2 單克隆抗體因其相對分子量大，透過血腦屏障受限。但由于腦轉(zhuǎn)移部位的血腦屏障的破壞和腦腫瘤血管的不均勻滲漏造成部分大分子可滲透過血腫瘤屏障。研究發(fā)現(xiàn)Zr-曲妥珠單抗可以靶向腦部，且在腫瘤中的吸收是正常腦組織的18 倍，目前有爭議的是曲妥珠單抗在腦轉(zhuǎn)移中達(dá)到的濃度是否足以減緩腫瘤的生長。臨床前研究表明，與同等劑量或?qū)υl(fā)性腫瘤同樣有效的曲妥珠單抗劑量相比，曲妥珠單抗-美坦新（T-DM1）在腦微環(huán)境中具有更好的反應(yīng)。對于細(xì)胞周期依賴性激酶（CDK）4/6 抑制劑，阿貝西利應(yīng)該是目前市售的CDK4/6 抑制劑中透過血腦屏障能力最強(qiáng)的，腦/血藥物濃度比阿貝西利較哌柏西利高近10 倍，并且可能在腦中持續(xù)更長時(shí)間。

在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移BRAF V600E 突變患者的治療中，維莫非尼較難透過血腦屏障，達(dá)拉非尼透過血腦屏障的能力好于維莫非尼，使用維莫非尼和達(dá)拉非尼作為單一治療藥物的反應(yīng)率在 20%～38%。與報(bào)道的BRAF 抑制劑單藥治療相比，BRAF 和絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)控激酶（MEK）抑制劑聯(lián)合使用（如達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼）已被證明在BRAF 突變腦轉(zhuǎn)移瘤中的顱內(nèi)反應(yīng)率更高（55%）。

目前針對有特定基因突變的腦轉(zhuǎn)移瘤的靶向治療：對于EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者推薦藥物依次為奧西替尼、脈沖用厄洛替尼（第1 ～2日1200 mg， 第3 ～7日50 mg qw）、阿法替尼（2B 類）、吉非替尼（2B 類）。對于ALK 重排陽性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，專家組更傾向于使用第二代和第三代ALK 抑制劑如布加替尼、勞拉替尼、阿來替尼、色瑞替尼。對于HER2 突變陽性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者推薦選用T-DM1、卡培他濱＋拉帕替尼、卡培他濱＋奈拉替尼、紫杉醇＋奈拉替尼（2B 類）、圖卡替尼＋曲妥珠單抗＋卡培他濱（如果之前接受過一種或多種抗HER2 的方案治療）。對于黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移BRAF V600E 突變的患者推薦選用達(dá)拉非尼/曲美替尼、維莫非尼/考比替尼（2B 類）。

2.3 免疫治療藥物

由于血腦屏障對外周免疫細(xì)胞的阻隔，同時(shí)缺乏與外周淋巴結(jié)的有效淋巴引流，一旦腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)即可躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，所以既往一直認(rèn)為大腦是一個(gè)免疫豁免的器官。近年腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)以及血腦屏障的完整性會被腦轉(zhuǎn)移灶破壞的理論得到證實(shí)，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療也能從免疫治療中獲益。研究發(fā)現(xiàn)在硬腦膜竇旁有淋巴管系統(tǒng)，腦膜淋巴管在生理?xiàng)l件下會攜帶大量免疫細(xì)胞。淋巴系統(tǒng)連接循環(huán)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，與血管協(xié)同工作，以交換組織內(nèi)的液體、廢物、碎片和免疫細(xì)胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在不同類型的抗原呈遞細(xì)胞（APC），包括小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和經(jīng)典的APC（如樹突細(xì)胞），T 細(xì)胞可以不受限制地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中巡邏。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗）顯示出對肺癌和黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者有前景的初步證據(jù)見表4。在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者中，納武利尤單抗＋伊匹木單抗比單一的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（納武利尤單抗[客觀緩解率（ORR）20%]或帕博利珠單抗（ORR 26%）更有效，顱內(nèi)反應(yīng)率在45%～60%，是無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療方法。在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，帕博利珠單抗單藥一線和一線以后治療 PD-L1 ≥1%的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR 為29.7%，納武利尤單抗單藥二線及二線以后治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR 為9%～28.1%。

表4 腦轉(zhuǎn)移瘤免疫治療相關(guān)研究
Tab 4 Related studies of immunotherapy for brain metastasis

試驗(yàn)藥物階段腫瘤中樞客觀緩解率 中位生存期/月 中位無進(jìn)展生存期/月NCT02085070 帕博利珠單抗 Ⅱ 期 非小細(xì)胞肺癌[42]29.7%7.7未提及黑色素瘤[43]26%172納武利尤單抗[44]非小細(xì)胞肺癌28.1%14.82.8 NCT02374242 納武利尤單抗＋伊匹木單抗Ⅱ期 黑色素瘤46% 未達(dá)到13.8納武利尤單抗20%18.52.6 NCT02320058納武利尤單抗＋伊匹木單抗Ⅱ期 黑色素瘤57%未提及未提及NCT00623766伊匹木單抗Ⅱ期 黑色素瘤未提及7.01.4 3.71.2 NCT01703507 放療＋伊匹木單抗Ⅰ 期 黑色素瘤57.7% 8.02.5未達(dá)到2.1伊匹木單抗[45]Ⅲ 期 黑色素瘤未提及11.4未提及

3 小結(jié)和展望

大多數(shù)化療藥物在腦轉(zhuǎn)移瘤中只有適度的活性，以亞硝脲類藥物、替莫唑胺、拓?fù)涮婵?、白消安等藥物在腦中濃度較高，靶向治療和免疫治療正在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中發(fā)揮越來越重要的作用，以肺癌中的奧希替尼和阿來替尼對于顱內(nèi)病灶均顯示出不錯(cuò)的療效，乳腺癌中的小分子靶向藥物如奈拉替尼在聯(lián)合卡培他濱對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶也顯示出較好的ORR，大分子單抗如T-DM1 可能由于血腫瘤屏障的異質(zhì)性滲漏的原因也顯示出一定療效。在免疫治療方面，肺癌和黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的免疫治療研究較多，也有了一些有前景的研究結(jié)果。對于晚期腫瘤腦轉(zhuǎn)移的患者可根據(jù)NCCN指南、CSCO 指南和ESMO 指南進(jìn)行一些方案選擇，而一些后線治療的腦轉(zhuǎn)移患者對于藥物治療選擇即可根據(jù)藥物的敏感性盡量選擇血腦屏障通透性好一些的藥物。

針對腦轉(zhuǎn)移瘤的研究從未停歇，一些具有更高分子特異性的新化合物正在開發(fā)中，包括具有更高的血腦屏障和血腫瘤屏障滲透性。增加藥物跨血腦屏障的遞送策略也一直在研究中，包括打開血腦屏障的緊密連接、抑制血腦屏障外排泵系統(tǒng)等，優(yōu)化藥物選擇，優(yōu)化藥物遞送，以期腦轉(zhuǎn)移患者有更好的預(yù)后。