激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨(dú)激光治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的Meta分析

張 鵬，馬景學(xué)，尚慶麗

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科，河北 石家莊 050000)

·論著·

激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨(dú)激光治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的Meta分析

張 鵬，馬景學(xué)*，尚慶麗

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科，河北 石家莊 050000)

目的系統(tǒng)評價(jià)激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨(dú)激光治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)引起的黃斑水腫(macular edema,ME)的臨床療效。方法計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、CNKI等數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨(dú)激光治療BRVO并發(fā)ME的臨床對照試驗(yàn)。檢索時(shí)限均為從建庫到2015年11月，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入6篇文獻(xiàn)，共包括患者208例，218眼。Meta分析結(jié)果顯示：治療后隨訪6個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療組最佳矯正視力優(yōu)于單獨(dú)激光組(MD=-0.130，95%CI=-0.140～-0.120，P<0.000 01)，聯(lián)合治療組黃斑中心凹厚度小于單獨(dú)激光組(MD=229.580，95%CI=209.190～249.960，P<0.000 01)。結(jié)論對于BRVO患者，中期隨訪內(nèi)，激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗提高最佳矯正視力、減輕ME的療效優(yōu)于單獨(dú)激光治療。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞；黃斑水腫；激光療法；玻璃體內(nèi)注射

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinalveinocclusion,RVO)是常見的視網(wǎng)膜血管病，也是致盲眼病之一。本病病因復(fù)雜，常由多種因素造成，與全身心血管病密切相關(guān)。本病與血液中各種成分如血脂、血糖、血小板、凝血因子均有一定關(guān)系，青年患者與靜脈炎癥、血黏度和血流動力學(xué)關(guān)系較大。另外，與青光眼也有一定關(guān)系。黃斑水腫是其常見的并發(fā)癥，也是RVO患者視力下降的主要原因[1]，如不及時(shí)治療，可能會發(fā)生玻璃體出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。近些年來，激光及玻璃體腔注藥術(shù)已成為治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branchretinalveinocclusion,BRVO)繼發(fā)黃斑水腫的重要手段，其中以格柵樣光凝與雷珠單抗應(yīng)用較為廣泛。有研究證實(shí)，靜脈阻塞造成視網(wǎng)膜缺血缺氧，眼內(nèi)液中血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)濃度明顯上調(diào)，且VEGF濃度與黃斑水腫的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[2]。大量RCT已經(jīng)證實(shí)，抗VEGF是RVO黃斑水腫的有效治療手段[3-5]。而激光則通過封閉或者破壞擴(kuò)張的毛細(xì)血管，減少組織耗氧量，增加內(nèi)層視網(wǎng)膜供氧，減少血管滲漏，減輕黃斑水腫，從而達(dá)到治療效果。本研究旨在比較激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨(dú)激光治療BRVO引起的黃斑水腫的有效性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、TheCochraneLibrary、EMbase、CNKI、VIP和WanFangData，查找關(guān)于激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨(dú)激光治療BRVO的隨機(jī)對照試驗(yàn)。檢索時(shí)限均為從建庫到2015年11月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。文獻(xiàn)語種限中、英文。

1.2.2 研究對象 經(jīng)眼底血管造影和視網(wǎng)膜相干光斷層成像證實(shí)的存在黃斑水腫的BRVO患者。

1.2.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為入組后先行玻璃體腔雷珠單抗注藥術(shù)，1周后行黃斑格柵樣光凝；對照組干預(yù)措施為黃斑格柵樣光凝，余治療措施相同。玻璃體腔注藥術(shù)均按照國際標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)操作流程進(jìn)行，黃斑格柵樣光凝按照標(biāo)準(zhǔn)C形光凝。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后隨訪6個(gè)月時(shí)的最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度。視功能改善測量方法：①ETDRSletters量表測定患眼最佳矯正視力，并轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)化logMAR視力；②通過視網(wǎng)膜相干光斷層成像測量患眼的黃斑中心凹厚度。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 文章中未能提取到充分的原始數(shù)據(jù)且索取無果；重復(fù)發(fā)表；僅有摘要而無法獲取全文；未設(shè)對照組的觀察性研究文章；隨訪時(shí)間<6個(gè)月。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià) 由2位評價(jià)者獨(dú)立查找文獻(xiàn)，再閱讀相關(guān)文獻(xiàn)摘要。對符合入選標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)閱讀全文，分別評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，遇不同意見討論解決或咨詢第三評價(jià)者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)提取相關(guān)資料，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對隨機(jī)對照試驗(yàn)研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對連續(xù)變量進(jìn)行合并效應(yīng)量的檢測。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，如P≥0.05、I2≤50%，則各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型分析；若P<0.05、I2>50%，則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[6]。最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度等連續(xù)變量以加權(quán)平均差(meandifference,MD)為合并效應(yīng)量。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)56篇，最終納入6個(gè)研究[7-12]，均為中文文獻(xiàn)，均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，各項(xiàng)研究基本信息見表1。共包括患者208例，218眼。通過對文獻(xiàn)的閱讀，最終確定的用于系統(tǒng)評價(jià)的指標(biāo)為隨訪6個(gè)月時(shí)的患眼最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度。

2.2 納入研究的文章質(zhì)量評價(jià) 見圖1。

2.3Meta分析結(jié)果 從6篇納入文獻(xiàn)中提取隨訪6個(gè)月時(shí)患眼最佳矯正視力和黃斑中心凹厚度的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，將數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。經(jīng)I2檢驗(yàn)，納入研究間無顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型對各變量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療組最佳矯正視力優(yōu)于單獨(dú)激光組(MD=-0.130，95%CI=-0.140～-0.120，P<0.000 01)，聯(lián)合治療組黃斑中心凹厚度小于單獨(dú)激光組(MD=229.580，95%CI=209.190～249.960，P<0.000 01)。見圖2，3。

2.4 不良反應(yīng) 激光聯(lián)合玻璃體腔雷珠單抗注藥組共計(jì)報(bào)道5例結(jié)膜下出血，5例一過性眼壓升高；激光單獨(dú)治療組共計(jì)報(bào)道1例一過性眼壓升高。2組患者中，均無眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生。

表1 各項(xiàng)研究基本信息Table 1 Basic information of all studies

圖1隨機(jī)對照試驗(yàn)文章質(zhì)量評價(jià)，綠色圓圈代表低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，紅色圓圈代表高風(fēng)險(xiǎn)偏倚

Figure1Qualityevaluationofrandomizedcontrolledtrials，thegreencirclerepresentslowriskbias,theredcirclerepresentshighriskbias

圖2最佳矯正視力分析森林圖

Figure2Forestplotsofbestcorrectedvisualacuity

圖3黃斑中心凹厚度分析森林圖

Figure3Forestplotsofcentralmacularedema

3 討 論

目前，對RVO病因、分類、治療仍存在諸多爭議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為由于中央動脈硬化壓迫靜脈導(dǎo)致血流受阻、血液高黏度和血流動力學(xué)異常等造成內(nèi)皮損傷，血栓形成，視網(wǎng)膜組織淤血、缺氧、變性、壞死，炎癥介質(zhì)釋放，前列腺素及血管內(nèi)皮生長因子過度表達(dá)，視網(wǎng)膜靜脈迂曲，視網(wǎng)膜水腫，嚴(yán)重者大片出血[13]。近幾年來，VEGF抑制劑的蓬勃發(fā)展標(biāo)志著眼病治療進(jìn)入了嶄新的時(shí)代，從分子水平病因阻斷疾病的發(fā)展?？筕EGF家族包括雷珠單抗、貝伐單抗等，RVO后眼內(nèi)VEGF表達(dá)明顯升高，為新生血管形成的最重要病理生理學(xué)因素，抗VEGF藥物能夠特異性抑制VEGF引起的血管滲出及異常增生，但其眼內(nèi)代謝周期短，大部分患者需重復(fù)注射，生物制劑昂貴的價(jià)格給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[14-15]。

視網(wǎng)膜激光光凝治療BRVO的主要機(jī)制和目的是通過破壞視網(wǎng)膜外層，特別是耗氧量高的光感受器細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮層細(xì)胞，降低視網(wǎng)膜外層的新陳代謝和耗氧量，使視網(wǎng)膜內(nèi)層得到更多的營養(yǎng)和氧供給，并使未受損部位氧供增加，改善局部毛細(xì)血管通透性，從而促進(jìn)水腫和出血吸收[16]。并且使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管灌注壓和靜脈壓降低，改善視網(wǎng)膜內(nèi)屏障，減少滲漏，促進(jìn)水腫消退[17]。梁麗等[18]報(bào)道，傳統(tǒng)格柵樣激光光凝及577 nm黃色微脈沖激光光凝均能有效地減輕RVO黃斑水腫，提高患者視力。但激光光凝對視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能的破壞同樣存在，陶相宜等[16]研究表明，光凝后1個(gè)月時(shí)旁中心視野光敏感度較光凝前明顯降低，3個(gè)月時(shí)有所回升，但仍較光凝前降低。激光對光凝區(qū)域視網(wǎng)膜功能的影響是一個(gè)漸進(jìn)的、損傷再修復(fù)的過程。另外，激光可能引起晶狀體、虹膜組織、角膜的損傷，健側(cè)眼的光損傷及光凝過程中角膜接觸鏡長時(shí)間的壓迫引起的視神經(jīng)視網(wǎng)膜的一過性缺血[19]，這些均應(yīng)引起廣大眼科醫(yī)師的重視。

目前抗VEGF藥物與激光的聯(lián)合應(yīng)用已引起人們的關(guān)注，二者雙劍合璧，各取所長。國內(nèi)外諸多研究證實(shí)，聯(lián)合治療能夠有效減輕黃斑水腫，提高最佳矯正視力，減少抗VEGF藥物重復(fù)注射次數(shù)[7-12,20]。但國內(nèi)外均缺乏大樣本、高統(tǒng)計(jì)效能的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，激光聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物與單獨(dú)激光治療比較的綜合性評價(jià)尚待研究。本研究納入文章數(shù)量多(6個(gè)研究)，樣本含量大(n=218)，且納入研究均為前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)效能高，結(jié)果具有可信性。聯(lián)合治療組在提高最佳矯正視力、減輕黃斑水腫方面優(yōu)于單獨(dú)激光組，進(jìn)一步提示結(jié)果穩(wěn)健，可信度高。

Meta分析表明，聯(lián)合治療組在提高最佳矯正視力、減輕黃斑水腫方面優(yōu)于單獨(dú)激光組，分析其原因可能為：雷珠單抗不能修復(fù)滲漏的毛細(xì)血管，只能在一定時(shí)間抑制液體滲漏，藥物作用時(shí)間過去以后，液體滲漏繼續(xù)發(fā)生，黃斑水腫復(fù)發(fā)[8]；而格柵樣光凝能夠封閉滲漏的血管，促進(jìn)水腫消退，增加氧供；玻璃體腔注射雷珠單抗后，視網(wǎng)膜水腫已有所減輕，此時(shí)行激光治療，效果會更好。

Meta分析雖可信度高，但仍有缺陷性。首先，缺乏對2種治療方法的長期療效及對BRVO遠(yuǎn)期并發(fā)癥(如玻璃體出血)發(fā)生率的觀察。其次，治療方法日新月異，張菁等[21]研究證實(shí)玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合激光，玻璃體腔注射曲安奈德聯(lián)合激光亦取得了較好的治療效果，多種治療方法間的綜合性比較尚待研究。再者，美國眼科協(xié)會最新研究表明，雷珠單抗聯(lián)合激光治療較僅注射雷珠單抗對視力的提高、黃斑水腫的減輕及注射次數(shù)的減少并無裨益[22]。故仍需開展進(jìn)一步大樣本、多中心、長期隨訪的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，以便更好地指導(dǎo)臨床工作。

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(本文編輯：趙麗潔)

Meta-AnalysisoftheeffectoflasercombinedwithintravitrealRanibizumabversuslaseraloneinmacularedemacausedbybranchretinalveinocclusion

ZHANGPeng,MAJing-xue*，SHANGQing-li

(DepartmentofOphthalmology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the clinical effects of laser combined with intravitreal ranibizumab and laser alone in patients with branch retinal vein occlnsion(BRVO) complicated by macular edema(ME).MethodsDatabases including Pubmed, The Cochrane Library(Issue 11, 2012), EMbase, CBM, CNKI, VIP and WanFang Data were electronically searched for the trials about the effects of laser combined with intravitreal ranibizumab and laser alone in patients with BRVO complicated by ME from the date of establishment of the databases to November 2015. Meta-analysis was performed with RevMan 5.3 software.ResultsA total of 6 trials involving 208 petients and 218 eyes were included. Meta-analysis showed that there was significant statistical difference in best corrected visual acuity and central macular thickness between laser combined with intravitreal ranibizumab and laser alone in the 6-month follow-up(MD=-0.130, 95%CI=-0.140 to -0.120,P<0.000 01)(MD=229.580, 95%CI=209.190-249.960,P<0.000 01).ConclusionCurrent evidence showed the effects of laser combined with intravitreal ranibizumab were better than that of laser alone in improving best corrected visual acuity and decreasing central macular thickness among BRVO.

retinalveinocclusion;macularedema;lasertherapy;intravitrealinjections

R774.1

A

1007-3205(2017)10-1175-05

2016-09-28；

2017-03-01

張鵬(1991-)，女，河北唐山人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事眼科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：majingxue2003@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.10.014