動脈自旋標記技術對腦膠質(zhì)瘤術前分級準確性的Meta分析

李 琳 LI Lin

王成偉 WANG Chengwei

動脈自旋標記技術對腦膠質(zhì)瘤術前分級準確性的Meta分析

李 琳 LI Lin

王成偉 WANG Chengwei

作者單位石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院CT/MR室新疆石河子 832000

目的 對用動脈自旋標記（ASL）技術在術前進行腦膠質(zhì)瘤高低分級的文獻進行Meta分析，評估ASL技術在術前預測腦膠質(zhì)瘤級別的價值。資料與方法 檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫中1992年1月—2016年10月發(fā)表的相關中、英文文獻，納入符合要求的文獻，提取相關資料和參數(shù)，運用RevMan 5.3、Meta-Disc 1.4及Stata 12軟件進行Meta分析。結果 符合納入標準的文獻共11篇，診斷數(shù)據(jù)為3組標準化灌注參數(shù)：腫瘤最大血流量/對側(cè)正常白質(zhì)血流量、腫瘤最大血流量/對側(cè)正?；屹|(zhì)血流量、腫瘤最大血流量/對側(cè)大腦半球血流量，各組診斷參數(shù)均不存在異質(zhì)性。匯總診斷敏感度分別為 0.87（95% CI 0.82～0.92）、0.88（95% CI 0.79～0.94）、0.95（95% CI 0.89～0.98），匯總特異度分別為 0.89（95% CI 0.83～0.94）、0.90（95%CI 0.79～0.96）、0.92（95% CI 0.81～0.97），各組相對應的綜合受試者工作特性曲線下面積分別為0.9418、0.9443、0.9468。結論 ASL技術的標準化參數(shù)腫瘤最大血流量/對側(cè)正常白質(zhì)血流量、腫瘤最大血流量/對側(cè)正?；屹|(zhì)血流量術前預測腦膠質(zhì)瘤分級準確性較好。腫瘤最大血流量/對側(cè)大腦半球血流量組文獻存在發(fā)表偏倚，需今后進一步驗證其診斷價值。

腦腫瘤；神經(jīng)膠質(zhì)瘤；磁共振成像；磁共振血管造影術；Meta分析

腦膠質(zhì)瘤是一組具有膠質(zhì)細胞表型特征的神經(jīng)上皮腫瘤，在成人原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤中最為常見[1]，近年來在老年人群中發(fā)病率逐漸升高。由于低級別腦膠質(zhì)瘤（WHO I～II級）與高級別膠質(zhì)瘤（WHO III～IV級）[2]的生物學行為和預后差異較大，如何在術前對其分級進行正確的預測，對手術和術后治療方案的制訂有重要的指導價值。MR灌注成像目前已成為腦腫瘤分級的常用方法之一[3]。動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）技術是一種MR灌注技術，它利用動脈內(nèi)可以自由擴散的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑，是一種非侵入性檢查，且重復性好，近年在腦膠質(zhì)瘤術前分級的臨床應用中受到越來越廣泛的關注[4-16]。由于單項研究樣本量較小，且所納入腦膠質(zhì)瘤的病理類型有限，不能充分說明其診斷價值，因此本研究采用ASL技術的3組標準化灌注數(shù)據(jù)——標準化腫瘤血流量（normalized tumor blood flow，nTBF），用腫瘤實體部分最大血流量（the maximal tumor blood flow，TBFmax），以對側(cè)正常白質(zhì)（normal white matter，WM）、對側(cè)正常灰質(zhì)（normal gray matter，GM）及對側(cè)正常半球（normal hemisphere，H）作為參照，產(chǎn)生標準化比值，即nTBF（WM）、nTBF（GM）、nTBF（H）做Meta分析，以評估ASL技術對術前膠質(zhì)瘤高低分級的診斷準確性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science 、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫中用ASL技術在術前對腦膠質(zhì)瘤進行高低級別分級的文獻，發(fā)表時間均為從1992年1月—2016年10月。英文檢索詞為“arterial spin-labeling”or“ASL”“perfusion”“grading”or“differentiation”“glioma”or“glial tumor”，中文檢索詞為：“動脈自旋標記”“灌注”“分級 ”“腦膠質(zhì)瘤”。為避免文獻漏檢，采用網(wǎng)上檢索和手工檢索結合的方式，在初次檢索完成后，對檢索文獻中的參考文獻通過標題和摘要進行手工檢索。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：①采用ASL技術對高、低級別腦膠質(zhì)瘤進行術前分級準確性研究，患者檢查前未接受放、化療等治療；②有“金標準”對比，有病理結果；③可直接或間接獲得診斷試驗的真陽性值、真陰性值、假陽性值、假陰性值；④僅限中、英文文獻；⑤研究對象≥20例。 排除標準：①綜述、 經(jīng)驗交流、動物實驗或文摘等；②對于重復發(fā)表的文獻，僅選取最新最全的研究。

1.3 文獻資料提取 由2名主治醫(yī)師分別提取研究信息，基本信息包括題目、第一作者、發(fā)表時間、國家、病例數(shù)、年齡、性別比、機器型號、場強等。待評價診斷試驗四格表信息，若不能在文獻中直接提取信息，則通過高、低級別膠質(zhì)瘤病例數(shù)及文獻提供的敏感度、特異度等指標帶入RevMan 5.3軟件計算后得出。

1.4 質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的診斷性試驗質(zhì)量評價表（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）-2作為評價標準，由2名評價員以此標準獨立評價，然后用RevMan 5.3軟件生成條形圖及質(zhì)量評價結果總結圖。QUADAS-2標準主要從病例選擇、待評價診斷試驗、“金標準”試驗及失訪、“金標準”和待評價試驗監(jiān)測的時間間隔進行評估，并對這4項進行偏倚風險評估，對前3項進行臨床適用性判斷[17]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Meta-Disc 1.4軟件，對3組文獻進行異質(zhì)性檢驗及相關數(shù)據(jù)的匯總分析。由于各研究的診斷閾值不同，需先排除有無閾值效應，可通過繪制綜合受試者工作特性（SROC）曲線平面圖及計算Spearman相關系數(shù)實現(xiàn)。非閾值效應的檢驗，采用Cochran Q檢驗及χ2檢驗評估，若Cochran Q檢驗P＜0.10或I2≥50%表示存在高度異質(zhì)性，根據(jù)結果選用固定效應模型或隨機效應模型進行合并分析，匯總合并所納入研究的合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及診斷比值比等指標，繪制擬合SROC曲線，計算Q*和曲線下面積（AUC）。采用Stata 12.0軟件，用Egger檢驗檢測所納入文獻有無發(fā)表偏移。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價 通過檢索、初篩，閱讀文獻全文，并仔細對照納入標準和排除標準篩選，最后共納入11篇文獻（圖1），納入文獻的基本信息見表1。納入的11篇文獻中，4篇同時使用3種標準化參數(shù)，1篇同時使用2種標準化參數(shù)，6篇使用1種標準化參數(shù)。

圖1 文獻篩選流程

對納入文獻的質(zhì)量用QUADAS-2 量表進行評價，評估結果見圖2、3，納入文獻在域1病例選擇、域3“金標準”試驗及域4失訪、“金標準”和待評價試驗監(jiān)測的時間間隔3個主要方面偏倚較小，在域2待評價診斷試驗方面大部分研究未交代是否提前設置了閾值。前3部分的臨床適用性均較好。

2.2 異質(zhì)性檢驗結果 閾值效應檢測結果顯示，3組參數(shù)SROC平面圖均不呈“肩臂狀分布”，nTBF（WM）、nTBF（GM）、nTBF（H）的Spearman相關系數(shù)分別為0.268、0.359、0.162（P＞0.05），表明3組數(shù)據(jù)組內(nèi)研究間不存在閾值效應引起的異質(zhì)性（圖4）。通過診斷比值比分析異質(zhì)性，Cochran Q檢驗3組數(shù)據(jù)的綜合診斷比值比分別為56.37、54.46、103.95，Cochran Q為5.70、1.86、3.58（P＞0.10），3組 I2=0，提示各組研究均不存在非閾值效應導致的異質(zhì)性。鑒于檢驗結果不存在異質(zhì)性，使用固定效應模型進行分析。

表1 11篇納入文獻的基本信息

圖2 Quadas-2 條形圖

圖3 Quadas-2質(zhì)量評價總結

2.3 Meta分析合并結果 鑒于各組研究間均不存在閾值效應和非閾值效應引起的異質(zhì)性，故選用固定效應模 型 進 行 數(shù) 據(jù) 合 并，nTBF（WM）、nTBF（GM）、nTBF（H）的匯總敏感度分別為0.87（95% CI 0.82～0.92）、0.88（95% CI 0.79～0.94）、0.95（95% CI 0.89～0.98），匯總特異度分別為 0.89（95% CI 0.83～0.94）、0.90（95%CI 0.79～0.96）、0.92（95% CI 0.81～0.97），匯總陽性似然比分別為 6.56（95% CI 3.46～12.44）、6.35（95% CI 3.12～12.95）、7.40（95% CI 3.79～14.46），匯總陰性似然比分別為 0.17（95% CI 0.12～0.24）、0.15（95% CI 0.08～0.26）、0.09（95% CI 0.04～0.23），合并診斷比值比分別為 56.37（95% CI 26.69～119.07）、56.46（95%CI 17.66～167.99）、103.95（95% CI 30.42～355.19），各組相對應的SROC曲線AUC分別為0.9418、0.9443、0.9468，以nTBF（H）組最大。Q*指數(shù)分別為0.8797、0.8829、0.8862，見圖 4。

2.4 發(fā)表性偏倚分析 Egger檢驗結果顯示，nTBF（WM）、nTBF（GM）兩組的P=0.119、0.362，提示不存在發(fā)表偏倚。nTBF（H）組的P=0.001，提示此組選用文獻存在發(fā)表偏倚。

3 討論

圖4 灌注參數(shù)nTBF（WM）組（A）、 nTBF（GM）組（B）、nTBF（H）組（C）的SROC曲線

ASL技術是一種非侵入式灌注技術，較傳統(tǒng)動態(tài)磁敏感增強灌注加權成像更為敏感，可以對微血管分布及腫瘤血流灌注情況進行定性和定量分析[18]，而且該技術不受血-腦屏障是否完整的影響，能較為真實地反映組織的灌注情況。對于兒童及躁動的患者，ASL技術還有重復應用的優(yōu)點。ASL技術的參數(shù)為腦血流量，代表單位時間內(nèi)流經(jīng)特定組織的血流量，腫瘤由低級別向高級別發(fā)展的過程中往往伴隨腫瘤血管增生，可顯示為血流量增多[19]。在多項研究中腫瘤的TBF值顯示對腦膠質(zhì)瘤分級有良好的鑒別能力，然而有研究發(fā)現(xiàn)用腫瘤TBF的直接測量值對膠質(zhì)瘤進行分級，可能會受到患者年齡及個體因素的影響而導致灌注差異，腫瘤血流量值與對側(cè)腦血流量比值對腫瘤分級更為準確[20]，因此本文選取用標準化灌注腫瘤血流量值對高、低級別腦膠質(zhì)瘤的文獻進行分析，使評價更為準確和客觀。

nTBF（WM）、nTBF（GM）、nTBF（H）是研究者較為常用的3個標準化比值，3組標準化腫瘤血流量Meta分析匯總后顯示，3組結果在腦膠質(zhì)瘤術前分級中的敏感度和特異度均較高。各組SROC曲線的AUC均接近1，且曲線靠近左上角，提示各組診斷效能均較高。匯總結果顯示無論是敏感度、特異度，還是AUC值，均為nTBF（WM）組最低，其次為nTBF（GM），nTBF（H）最高，這可能與ASL技術下腦白質(zhì)（尤其是深部腦白質(zhì)）較長的通過時間以及其測量值較低有關[21]。

納入文獻的發(fā)表偏倚檢測顯示，nTBF（WM）、nTBF（GM）組納入文獻不存在發(fā)表偏倚，但nTBF（H）納入文獻存在發(fā)表偏倚，可能與以下原因有關：①僅納入了中、英文文獻，忽略了其他語種，有語言偏倚的風險；②不同作者所用的實驗條件不同，如不同的儀器型號、參數(shù)設定、后處理方式等；③納入文獻的樣本量均較小，可能會在一定程度上突出陽性結果。因此，還需有更多大樣本、高質(zhì)量的研究證明此組標準化灌注數(shù)據(jù)的診斷價值。

本研究納入了多種不同病理分類的腦膠質(zhì)瘤，加大了樣本量，且均有病理檢查作為“金標準”?！敖饦藴省焙虯SL技術彼此獨立，提高了檢驗效能。nTBF（WM）、nTBF（GM）兩組標準化的腫瘤灌注數(shù)據(jù)有較高的診斷價值。ASL技術及其兩組標準化參數(shù)在術前預測腦膠質(zhì)瘤分級的準確性較高，可作為一種有效且無創(chuàng)的

手段為術前臨床應用提供參考。ASL技術僅有腦血流量值一個參數(shù)，且納入文獻的樣本量均較小，還需今后擴大樣本量繼續(xù)研究，為臨床應用提供更好的循證醫(yī)學依據(jù)。

[1] 中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南組. 中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南(2015). 中華醫(yī)學雜志, 2016,96(7): 485-487.

[2] Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the cenntral nervous system. Acta Neuropathol, 2007, 114(2): 97-109.

[3] 肖冬玲. 腦膠質(zhì)瘤磁共振灌注成像的研究進展. 中國醫(yī)學影像學雜志, 2016, 24(6): 474-476, 480.

[4] 陳志曄, 關志偉, 于生元, 等. 三維偽連續(xù)動脈自旋標記灌注成像與正電子發(fā)射計算機斷層顯像在腦部病變診斷中的比較. 中國醫(yī)學科學院學報, 2014, 36(4): 377-384.

[5] 婁昕, 吳冰, 黃點點, 等. 正常成人后循環(huán)腦區(qū)動脈自旋標記灌注成像的可重復性研究. 中華放射學雜志, 2014, 48(2):151-154.

[6] 王敏. 3.0T MR動脈自旋標記與動態(tài)磁敏感對比增強灌注技術在腦膠質(zhì)瘤術前評估中的應用研究. 南京: 南京醫(yī)科大學, 2011.

[7] 喬飛, 李勇, 王成偉. 全腦3D ASL灌注成像聯(lián)合對比增強掃描在腦膠質(zhì)瘤術前評估中的價值. 實用放射學雜志,2015, 31(3): 360-363.

[8] 王星宇. 磁共振擴散峰度成像聯(lián)合動脈自旋標記灌注成像對腦膠質(zhì)瘤的研究. 遵義: 遵義醫(yī)學院, 2016.

[9] 廖海波, 肖新蘭, 戴中強, 等. 3.0TMR3D-PCASL技術在腦膠質(zhì)瘤微灌注研究. 實用放射學雜志, 2016, 32(3): 441-444,451.

[10] 田強, 張曦, 徐菲菲, 等. 磁共振3D-ASL技術在預測膠質(zhì)瘤術前分級中的應用. 實用放射學雜志, 2015, 31(11): 1758-1761.

[11] 鄭國清. 動脈自旋標記與動態(tài)磁敏感對比增強灌注成像在腦膠質(zhì)瘤術前評價中應用價值. 現(xiàn)代儀器與醫(yī)療, 2014,20(6): 4-6.

[12] 江晶晶, 趙凌云, 姚義好, 等. 三維動脈自旋標記灌注成像在星形細胞瘤術前分級中的應用. 放射學實踐, 2014, 29(8):896-900.

[13] Furtner J, Sch?pf V, Schewzow K, et al. Arterial spin-labeling assessment of normalized vascular intratumoral signal intensity as a predictor of histologic grade of astrocytic neoplasms. Am J Neuroradiol, 2014, 35(3): 482-489.

[14] Cebeci H, Aydin O, Ozturk-Isik E, et al. Assesment of perfusion in glial tumors with arterial spin labeling;comparison with dynamic susceptibility contrast method. Eur J Radiol, 2014, 83(10): 1914-1919.

[15] Kim MJ, Kim HS, Kim JH, et al. Diagnostic accuracy and interobserver variability of pulsed arterial spin labeling for glioma grading. Acta Radiol, 2008, 49(4): 450-457.

[16] Shen N, Zhao L, Jiang J, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging analysis of diffusion and microperfusion in grading gliomas and comparison with arterial spin labeling for evaluation of tumor perfusion. J Magn Reson Imaging, 2016, 44(3): 620-632.

[17] 鄔蘭, 張永, 曾憲濤. QUADAS-2在診斷準確性研究的質(zhì)量評價工具中的應用. 湖北醫(yī)藥學院學報, 2013, 32(3):201-208.

[18] Di NN, Pang HP, Dang XF, et al. Perfusion imaging of brain gliomas using arterial spin labeling: correlation with histopathological vascular density in MRI-guided biopsies.Neuroradiology, 2017, 59(1): 51-59.

[19] 丁芳芳, 全冠民, 袁濤, 等. 三維動脈自旋標記診斷環(huán)形強化的高級別膠質(zhì)瘤與腦單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤. 中國醫(yī)學影像學雜志,2014, 22(12): 899-903.

[20] Warmuth C, Gunther M, Zimmer C. Quantification of blood flow in brain tumors comparison of arterial spin labeling and dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced MR imaging. Radiology, 2003, 228(2): 523-532.

[21] van Gelderen P, de Zwart JA, Duyn JH. Pittfalls of MRI measurement of white matter perfusion based on arterial spin labeling. Magn Reson Med, 2008, 59(4): 788-795.

（本文編輯 張春輝）

《中國醫(yī)學影像學雜志》2018年征稿啟事

《中國醫(yī)學影像學雜志》是由中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會主管、中國醫(yī)學影像技術研究會、北京醫(yī)院主辦的學術性期刊，目前已被中國科學引文數(shù)據(jù)庫（CSCD）核心庫來源期刊、中國中文核心期刊、中國科技論文統(tǒng)計源期刊（中國科技核心期刊）、中國學術期刊綜合評價數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計源期刊、美國《化學文摘》（CA）、美國《劍橋科學文摘（自然科學）》（CSA）、美國《烏利希期刊指南》等收錄。國內(nèi)統(tǒng)一刊號CN 11-3154/R，國際標準刊號ISSN 1005-5185，國內(nèi)外公開發(fā)行。本刊為月刊，每月25日出版，16開，80頁。1993年創(chuàng)刊。

《中國醫(yī)學影像學雜志》刊登放射醫(yī)學、超聲醫(yī)學、核醫(yī)學、介入醫(yī)學、影像技術學、醫(yī)學影像工程學等相關學科論文，雜志注重內(nèi)容的科學性、前沿性、實用性和原創(chuàng)性。欄目是根據(jù)器官系統(tǒng)設置，包括實驗研究、中樞神經(jīng)影像學、頭頸部影像學、乳腺影像學、心臟影像學、胸部影像學、血管與介入放射學、腹部影像學、婦產(chǎn)科影像學、生殖泌尿影像學、骨骼肌肉影像學、影像技術學、醫(yī)學影像工程學、文獻計量學、述評與綜述。對于選題新穎、重點突出、創(chuàng)新性強、文筆精煉的原創(chuàng)性稿件及重大研究成果、優(yōu)秀的基金項目稿件，本刊將優(yōu)先發(fā)表。

《中國醫(yī)學影像學雜志》系統(tǒng)投稿官方網(wǎng)址為：http://zyyz.cbpt.cnki.net。此是唯一的投稿渠道，電子郵件和紙質(zhì)投稿均不接收。歡迎廣大專業(yè)人員向本刊投稿，亦歡迎廣大讀者訂閱本刊。定價15元/本，180元/年。郵局訂閱：郵發(fā)代號：82-712，全國各地郵局均可訂閱。收款人：中國醫(yī)學影像學雜志，地址：北京市海淀區(qū)復興路28號老辦公樓214室；郵編：100853。請在匯款附言注明：訂閱XX年第X期-共X本。編輯部電話/傳真：010-66939381。

溫馨提示：本刊未授權任何機構和個人征收稿件，亦不接受任何機構的推薦稿件，反對作者將自己的稿件委托第三方向雜志投稿。

《中國醫(yī)學影像學雜志》編輯部

2017-10-10

Accuracy of Preoperative Grading in Brain Gliomas by Arterial Spin Labeling:A Meta-analysis

Purpose To perform a Meta-analysis on papers involving the topic of preoperative grading of brain gliomas by ASL, and to evaluate the value of arterial spin labeling (ASL) in predicting high/low-grade gliomas. Materials and Methods Related English and Chinese papers published on PubMed, Cochrane library, Web of Science,CBM, China National Knowledge Internet (CNKI) and Wanfang database (January 1992-October 2016) were searched. Relevant data and parameters of the satisfactory articles were extracted followed by a Meta-analysis using RevMan 5.3, Meta-Disc 1.4 and Stata 12 software. Results A total of 11 papers were included in this study. The diagnostic data consisted of three groups of normalized perfusion parameters: normalized maximal tumor blood flow/normal white matter, normalized maximal tumor blood flow/normal gray matter and normalized maximal tumor blood flow/normal hemisphere Heterogeneity of all the three groups was nonexistent. Their diagnostic sensitivity was 0.87 (95% CI 0.82-0.92),0.88 (95% CI 0.79-0.94) and 0.95 (95% CI 0.89-0.98), respectively; the specificity was 0.89(95% CI 0.83-0.94), 0.90 (95% CI 0.79-0.96) and 0.92 (95% CI 0.81-0.97), respectively.The corresponding AUC of summarized receiver operating characteristic curve was 0.9418,0.9443 and 0.9468, respectively. Conclusion The normalization parametersnormalized maximal tumor blood flow/normal white matter and normalized maximal tumor blood flow/normal gray matter determined by ASL technique is relatively accurate in predicting high/low-grade gliomas. However, tendency towards publication bias occurs in articles of the normalized maximal tumor blood flow/normal hemisphere group, and hence its diagnostic value still needs further verification.

Brain neoplasms; Glioma; Magnetic resonance imaging; Magnetic resonance angiography; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.09.021

王成偉

Department of CT/MR Room, the First Affiliated Hospital of the Medical College,Shihezi University, Shihezi 832000, China

Address Correspondence to: WANG Chengwei E-mail: 308199733@qq.com

R739.41；R730.42

2017-05-24

修回日期：2017-08-07

中國醫(yī)學影像學雜志

2017年 第25卷 第9期：716-720

Chinese Journal of Medical Imaging 2017 Volume 25 (9): 716-720