動態(tài)增強磁共振成像在肺癌脊柱轉(zhuǎn)移判別診斷中的應(yīng)用

郎 寧 LANG Ning

蘇敏英2 SU Minying

張恩龍3 ZHANG Enlong Hon J.Yu2

袁慧書1 YUAN Huishu

動態(tài)增強磁共振成像在肺癌脊柱轉(zhuǎn)移判別診斷中的應(yīng)用

郎 寧1LANG Ning

蘇敏英2SU Minying

張恩龍3ZHANG Enlong Hon J.Yu2

袁慧書1YUAN Huishu

作者單位
1. 北京大學第三醫(yī)院放射科 北京100191
2. 加州大學Tu&Yun腫瘤功能成像中心 美國加利福尼亞州 CA 92697-5020
3. 北京大學國際醫(yī)院放射科 北京 102206

目的 探討動態(tài)增強磁共振成像（DCE-MRI）在肺癌脊柱轉(zhuǎn)移判別診斷中的應(yīng)用價值。資料與方法 對61例脊柱轉(zhuǎn)移癌患者行DCE-MRI，對掃描獲得的圖像進行后處理，獲得信號強度-時間曲線、曲線上升期信號強度增幅（Peak SE%）、曲線最大上升線性斜率（Max Wash-in SE%）、曲線下降斜率（Wash-out SE%）等半定量參數(shù)，應(yīng)用雙室藥物代謝動力學分析獲得容積轉(zhuǎn)運常數(shù)（Ktrans）和速率常數(shù)（Kep）等定量參數(shù)。應(yīng)用CHAID法建立決策樹模型，確定最佳分類參數(shù)，并識別最優(yōu)分割。結(jié)果 61例脊柱轉(zhuǎn)移癌患者的DCE-MRI掃描參數(shù)中Wash-out SE%、Kep在肺癌與其他腫瘤脊柱轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而Peak SE%、Max Wash-in SE%、Ktrans在兩者之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；當Wash-out SE%＞－660.6%且Max Wash-in SE%＞98.0%時約94.7%的患者原發(fā)灶可能來源于肺；使用本研究建立的決策樹進行判別時，10-折交叉驗證顯示其錯誤率為（29.5±5.8）%。結(jié)論 采用DCE-MRI半定量及定量分析參數(shù)進行肺癌脊柱轉(zhuǎn)移的判別診斷具有可行性，可以為脊柱轉(zhuǎn)移癌的來源鑒別及臨床治療提供參考依據(jù)。

肺腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；脊椎腫瘤；磁共振成像；圖像增強；診斷，鑒別

脊柱轉(zhuǎn)移癌是脊柱常見占位性病變，約占骨轉(zhuǎn)移的70%[1]。進行脊柱MRI檢查的患者主要分兩種情況，一種是已經(jīng)明確原發(fā)病灶，出現(xiàn)脊柱轉(zhuǎn)移后進行MRI檢查以了解轉(zhuǎn)移的位置、范圍、數(shù)量等情況；另一種是出現(xiàn)神經(jīng)受壓、腰背部疼痛等癥狀就診，脊柱轉(zhuǎn)移癌是首次發(fā)現(xiàn)，對于此類患者，尋找原發(fā)灶成為臨床最為關(guān)注的問題。在常規(guī)影像上，不同原發(fā)灶的脊柱轉(zhuǎn)移癌一般特征相似，因此難以明確原發(fā)灶的來源，臨床上為了尋找原發(fā)癌往往要進行多種輔助檢查，且大多需要有創(chuàng)穿刺活檢明確。目前尚未見應(yīng)用無創(chuàng)影像學方法尋找轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶的研究，本研究通過收集并分析脊柱轉(zhuǎn)移癌患者的動態(tài)增強磁共振成像（DCEMRI）半定量和定量分析參數(shù)，希望借助這種無創(chuàng)的方法對脊柱轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)灶來源作出提示，從而為臨床診斷及治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2011年9月－2015年8月于北京大學第三醫(yī)院診治的經(jīng)病理或者臨床治療隨診證實、有明確原發(fā)灶的61例脊柱轉(zhuǎn)移癌患者，所有患者均行脊柱DCE-MRI。納入標準：進行MRI前臨床醫(yī)師懷疑脊柱腫瘤，且未經(jīng)任何治療（如手術(shù)、放化療）或穿刺活檢；MRI檢查后進行病理學或臨床治療隨訪確診為轉(zhuǎn)移癌。排除標準：有治療史或穿刺活檢史；無法配合或拒絕接受MRI增強掃描者。61例脊柱轉(zhuǎn)移癌患者中男32例，女29例；年齡27～82歲，平均（56.6±12.1）歲，患者年齡均為確診脊柱轉(zhuǎn)移癌時的實際年齡，按原發(fā)灶部位分為來源于肺及來源于其他部位兩類：肺癌30例，其他腫瘤31例，包括乳腺癌9例，前列腺癌6例，甲狀腺癌7例，肝癌6例，腎癌3例。

1.2 儀器與方法 使用Siemens Trio 3T或GE MR 750超導(dǎo)型全身MR掃描儀，先行MR常規(guī)平掃檢查，掃描序列包括橫軸位T2WI（TR/TE=639 ms/14 ms）、矢狀位T2WI（TR/TE=2800 ms/109 ms）、矢狀位T1WI（TR/TE=550 ms/11 ms）和脂肪抑制T2WI（TR/TE=3100 ms/98 ms）。常規(guī)平掃后進行DCE-MRI掃描，采用高壓注射器注入造影劑，按照0.2 mmol/kg經(jīng)肘正中靜脈注入Gd-DTPA，注射流速為2 ml/s，注射后用20 ml生理鹽水沖洗管道。掃描序列為FLASH 3D VIBE序列，成像參數(shù)：TR 4.1 ms，TE 1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角10°，空間分辨率256×192，視野250 mm×250 mm，1個層塊，層厚3 mm，間隔0.6 mm，使用體線圈，單次掃描10～14 s，動態(tài)增強掃描總時間120～168 s，第一次掃描結(jié)束即刻開始注射造影劑。動態(tài)增強掃描后采用T1WI脂肪抑制序列（TR/TE=884 ms/12 ms）進行常規(guī)MR增強掃描。1.3 圖像分析 由2名副主任醫(yī)師進行閱片，確定增強最明顯區(qū)域作為感興趣區(qū)（ROI），面積0.5～1.2 cm2，避開囊變、壞死、鈣化和出血區(qū)。使用Siemens Sygno Mean Curve軟件在線生成信號強度-時間曲線。將信號強度-時間曲線分為3型[2]：①速降型，上升期前1 min內(nèi)信號強度達到峰值，達峰后曲線呈下降趨勢，下降程度＞10%；②持續(xù)增強型，在整個掃描時限內(nèi)信號強度持續(xù)升高，掃描結(jié)束時的信號強度與1 min時相比上升＞10%；③平臺型，上升期前1 min內(nèi)未達到明顯峰值，1 min后呈緩慢上升趨勢，與1 min時的信號強度相比上升＜10%。根據(jù)公式（1）～（4）計算信號強度-時間曲線的曲線上升期信號強度增幅（Peak SE%）、曲線最大上升線性斜率（Max Wash-in SE%）、曲線下降斜率（Wash-out SE%）。

其中，SIpeak代表曲線上升期結(jié)束時信號強度（對于持續(xù)增強型SIpeak代表掃描結(jié)束時的信號強度），SIinitial代表注藥前信號強度，SI2和SI1代表信號強度-時間曲線上升信號增幅最大的兩點的信號強度，SIpeak為曲線達到峰值時的信號強度，SIlast為采集結(jié)束時信號強度；如果曲線在最初的60 s內(nèi)未出現(xiàn)峰值，則采用第67 s和采集結(jié)束時的信號強度計算曲線下降期斜率，如公式（4）所示。

1.4 藥物代謝動力學分析 應(yīng)用雙室藥學動力學Tofts模型進行定量參數(shù)分析獲得轉(zhuǎn)運常數(shù)（Ktrans）及速率常數(shù)（Kep）[3]，擬合過程中采用快速血流曲線進行擬合獲得Ktrans和[4]。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0軟件，用非參數(shù)檢驗Kruskal Wallis法分析Peak SE%、Max Wash-in SE%、Wash-out SE%、Ktrans、Kep5種DCE-MRI半定量和定量參數(shù)在肺癌和其他腫瘤的脊柱轉(zhuǎn)移癌的差異。以上述5種參數(shù)作為分類節(jié)點，同時父節(jié)點設(shè)定為10，子節(jié)點設(shè)定為5，拆分節(jié)點顯著性水平α=0.05，利用卡方自動交互檢測法（Chi-squared automatic interaction detection，CHAID）作決策樹分析，并對樣本進行最優(yōu)分割，建立量化的肺癌脊柱轉(zhuǎn)移癌判別模型。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌與其他腫瘤的脊柱轉(zhuǎn)移癌的DCE-MRI參數(shù)分析 圖1和圖2分別為乳腺癌和肺癌脊柱轉(zhuǎn)移的MRI圖像和信號強度-時間曲線。表1顯示肺癌與其他腫瘤脊柱轉(zhuǎn)移癌DCE-MRI的各參數(shù)分析，Wash-outSE%、Kep在肺癌與其他腫瘤脊柱轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而Peak SE%、Max Wash-in SE%、Ktrans在兩者之間則無明顯差異。

2.2 決策樹的模型分析 將脊柱轉(zhuǎn)移癌原發(fā)灶是否來源于肺作為目標變量，上述5種DCE-MRI參數(shù)作為解釋變量，對其進行CHAID分析，得到?jīng)Q策樹的結(jié)構(gòu)圖（圖3），由圖3可見，Wash-out SE%≤ －660.6%的患者患肺癌的可能性最小，未患肺癌者占該節(jié)點構(gòu)成的76.7%；Wash-out SE%＞－660.6%且Max Wash-in SE%≤98.0%的患者患肺癌的可能性也比較低，患肺癌者約占該節(jié)點構(gòu)成的41.7%；而Wash-out SE%＞－660.6%且Max Wash-in SE%＞98.0%的患者患肺癌的可能性最大，占該節(jié)點的94.7%。為驗證結(jié)果的可靠性，分別采用建立決策樹數(shù)據(jù)重新代入模型、10-折交叉驗證兩種方法對所建立的模型進行判別準確性評價，兩種方法判斷錯誤率（風險統(tǒng)計量）分別為（21.3±5.2）%和（29.5±5.8）%（對應(yīng)正確率分別為78.7%和70.5%）。

3 討論

3.1 研究的必要性 惡性腫瘤患者多數(shù)由于轉(zhuǎn)移和并發(fā)癥導(dǎo)致死亡而非原發(fā)腫瘤本身。腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟，其次是肺和骨骼。脊柱是骨骼系統(tǒng)中最易被轉(zhuǎn)移腫瘤侵犯的部位，據(jù)統(tǒng)計，在癌癥患者尸檢中，90%已發(fā)生了脊柱轉(zhuǎn)移，脊柱轉(zhuǎn)移癌約占骨轉(zhuǎn)移的70%，5%～20%的脊柱轉(zhuǎn)移癌患者最終導(dǎo)致脊髓壓迫[1]。部分以神經(jīng)受壓、腰背部疼痛等癥狀就診的患者，脊柱轉(zhuǎn)移癌是首次發(fā)現(xiàn)，尋找原發(fā)灶成為臨床最為關(guān)注的問題，往往為了尋找原發(fā)癌要進行多種輔助檢查，甚至需要進行PET/CT等較為昂貴的檢查或者進行有創(chuàng)的穿刺活檢獲取病理來確診原發(fā)灶。在常規(guī)影像上，脊柱轉(zhuǎn)移癌一般無特征性的影像表現(xiàn)，以溶骨性轉(zhuǎn)移最為常見，在影像學上表現(xiàn)為發(fā)生于椎體的溶骨性骨質(zhì)破壞，伴有軟組織腫塊，最易發(fā)生在椎弓根處，可同時累及椎體和附件，典型的轉(zhuǎn)移癌具有特征性表現(xiàn)，但常規(guī)影像學方法極易受局部骨髓纖維變性、梗死、水腫、病理性壓縮骨折和感染的影響[5]，并且難以準確把握轉(zhuǎn)移癌的血供情況，因此也難以明確原發(fā)灶的來源。由于脊柱轉(zhuǎn)移癌位置特殊，臨床醫(yī)師需要進行術(shù)中出血量預(yù)測，以便進行術(shù)前準備，如果術(shù)前能利用無創(chuàng)性檢查獲得轉(zhuǎn)移癌的血供情況，則可對術(shù)中出血量進行預(yù)估，以改善患者預(yù)后[6]。

圖1 女，71歲，乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移。T1WI矢狀位，L4、S1椎體骨質(zhì)破壞，呈低信號，椎體變扁（A）；T2WI脂肪抑制矢狀位，L4、S1椎體骨質(zhì)破壞，腫塊呈高信號（B）；T1WI增強掃描，病變明顯強化（C）；病變的信號強度-時間曲線呈速降型（D）

圖2 男，53歲，肺癌脊柱轉(zhuǎn)移。T1WI矢狀位，C1椎體骨質(zhì)破壞，呈低信號，椎體變扁（A）；T2WI脂肪抑制矢狀位，C1椎體骨質(zhì)破壞，腫塊呈高信號（B）；T1WI增強掃描，病變可見強化（C）；病變的信號強度-時間曲線呈平臺型（D）

表1 肺癌與其他腫瘤脊柱轉(zhuǎn)移癌DCE-MRI參數(shù)（x±s）

圖3 肺癌脊柱轉(zhuǎn)移決策樹結(jié)構(gòu)圖及判斷路徑

3.2 研究結(jié)果分析 DCE-MRI是近年來迅速發(fā)展的MR技術(shù)[7]。與常規(guī)MRI相比，DCE-MRI可同時提供腫瘤病變解剖、生理和血流動力學信息，可用來評估組織對比劑的濃度、微血管密度、毛細血管通透性以及血流灌注等。國內(nèi)外對脊柱轉(zhuǎn)移癌DCE-MRI的研究較少，部分局限于脊柱轉(zhuǎn)移癌和其他腫瘤的鑒別診斷，如Lang等[2,8]對脊柱轉(zhuǎn)移癌和骨髓瘤以及脊柱結(jié)核分別進行了鑒別診斷，得到不同DCE-MRI參數(shù)的鑒別診斷閾值。另有部分研究應(yīng)用DCE-MRI對個別種類的脊柱轉(zhuǎn)移癌的血供情況進行研究，如Saha等[9]利用DCE-MRI半定量及定量參數(shù)對富血供的腎癌和乏血供的前列腺癌的脊柱轉(zhuǎn)移癌進行了鑒別，結(jié)果證實可以應(yīng)用DCE-MRI對脊柱轉(zhuǎn)移癌的富血供與乏血供進行鑒別，臨床上可為患者術(shù)前是否需進行栓塞治療提供依據(jù)，以減少術(shù)中出血量。Khadem等[10]通過DCE-MRI半定量參數(shù)對26例不同原發(fā)灶的脊柱轉(zhuǎn)移癌進行血供情況分析，結(jié)果表明根據(jù)轉(zhuǎn)移癌的血供情況可以提示原發(fā)灶的大概來源，但是該研究選取樣本量較小，各結(jié)果參數(shù)標準差較大，并且缺少藥代動力學的定量分析。臨床上尋找脊柱轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)灶，是醫(yī)師普遍關(guān)注的問題，而利用上述研究的分析結(jié)果仍不能準確地判別具體原發(fā)灶。因此，本研究擬對脊柱轉(zhuǎn)移癌進行原發(fā)灶來源的準確判別。

本研究通過對5種DCE-MRI半定量及定量分析參數(shù)進行分析，發(fā)現(xiàn)肺癌轉(zhuǎn)移中代表造影劑流出的參數(shù)Wash-out SE%、Kep與其他腫瘤的合并組之間有顯著差別，并且利用分類決策樹模型對脊柱轉(zhuǎn)移癌是否原發(fā)于肺進行判別，以樹形圖的方式清楚、直觀地顯示出了分析過程及結(jié)果，發(fā)現(xiàn)Wash-out SE%、Max Wash-in SE%是其中最顯著的判別參數(shù)，以一定的閾值組成的模型對原發(fā)灶進行判別時驗證結(jié)果顯示其錯誤率較低。因此，應(yīng)用此閾值可以為肺癌來源的轉(zhuǎn)移和其他轉(zhuǎn)移進行鑒別，并為臨床提供有用的信息。

3.3 DCE-MRI參數(shù)病理解釋 大量研究表明，腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移有賴于新生血管的形成，豐富的血管是腫瘤生長的物質(zhì)條件，其中，血管內(nèi)皮生長因子主要通過增加微血管的通透性或直接作用于內(nèi)皮細胞上的特異性受體促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移進行血管形成的調(diào)節(jié)[11-13]。劉旭劍等[14]將脊柱腫瘤分為上皮來源腫瘤和間質(zhì)來源腫瘤，上皮來源的腫瘤出血量明顯高于間質(zhì)來源的轉(zhuǎn)移癌，血管內(nèi)皮生長因子、Id-l蛋白及微血管密度與脊柱轉(zhuǎn)移癌中術(shù)中出血量呈正相關(guān)。有研究表明，細胞間質(zhì)成分的多少與動態(tài)增強曲線下降也有對應(yīng)關(guān)系[2]。本研究未能對病理組織的血管內(nèi)皮生長因子進行測定，但根據(jù)既往研究結(jié)果[2,9-10]，腫瘤的血供及細胞間質(zhì)等情況可能是造成曲線上升和下降參數(shù)不同的原因，推測肺癌和其他來源的腫瘤之間曲線參數(shù)的差異可能是由于不同來源的轉(zhuǎn)移瘤之間的血管情況和細胞成分有所差異造成的。

總之，本研究在5種DCE-MRI參數(shù)的基礎(chǔ)上，通過分類決策樹模型對脊柱轉(zhuǎn)移癌原發(fā)灶是否來源于肺進行判別時，結(jié)果的正確率較高，因此利用該模型可使影像診斷醫(yī)師早期識別肺癌的脊柱轉(zhuǎn)移癌，為臨床醫(yī)師進一步進行臨床決策提供參考。

[1] Robson P. Metastatic spinal cord compression: a rare but important complication of cancer. Clin Med (Lond), 2014,14(5): 542-545.

[2] Lang N, Su MY, Yu HJ, et al. Differentiation of myeloma and metastatic cancer in the spine using dynamic contrast-enhanced MRI. Magn Reson Imaging, 2013, 31(8): 1285-1291.

[3] Tofts PS, Kermode AG. Measurement of the blood-brain barrier permeability and leakage space using dynamic MR imaging. 1. Fundamental concepts. Magn Reson Med, 1991,17(2): 357-367.

[4] Lang N, Su MY, Xing X, et al. Morphological and dynamic contrast enhanced MR imaging features for the differentiation of chordoma and giant cell tumors in the axial skeleton. J Magn Reson Imaging, 2017, 45(4): 1068-1075.

[5] Moulopoulos LA, Maris TG, Papanikolaou N, et al. Detection of malignant bone marrow involvement with dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging. Ann Oncol, 2003,14(1): 152-158.

[6] 金永明, 鄭嘉寅, 張駿, 等. 脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤后路360度減壓內(nèi)固定手術(shù)時間和出血量的影響因素分析. 浙江醫(yī)學,2014, 36(6): 489-493.

[7] Buckley DL, Roberts C, Parker GJ, et al. Prostate cancer:evaluation of vascular characteristics with dynamic contrastenhanced T1-weighted MR imaging--initial experience.Radiology, 2004, 233(3): 709-715.

[8] Lang N, Su MY, Yu HJ, et al. Differentiation of tuberculosis and metastatic cancer in the spine using dynamic contrastenhanced MRI. Eur Spine J, 2015, 24(8): 1729-1737.

[9] Saha A, Peck KK, Lis E, et al. Magnetic resonance perfusion characteristics of hypervascular renal and hypovascular prostate spinal metastases. Spine (Phila Pa 1976), 2014, 39(24):E1433-E1440.

[10] Khadem NR, Karimi S, Peck KK, et al. Characterizing hypervascular and hypovascular metastases and normal bone marrow of the spine using dynamic contrast-enhanced MR imaging. Am J Neuroradiol, 2012, 33(11): 2178-2185.

[11] Esser S, Wolburg K, Wolburg H, et al. Vascular endothelial growth factor induces endothelial fenestrations in vitro. J Cell Biol, 1998, 140(4): 947-959.

[12] Ozdemir F, Akdogan R, Aydin F, et al. The effects of VEGF and VEGFR-2 on survival in patients with gastric cancer. J Exp Clin Cancer Res, 2006, 25(1): 83-88.

[13] 許立功, 吳爽, 張景峰, 等. 腫瘤血管生成擬態(tài)的影像學新進展. 中國醫(yī)學影像學雜志, 2016, 24(3): 227-229.

[14] 劉旭劍, 王小玲, 馮建剛, 等. Id-1,VEGF及微血管密度與脊柱轉(zhuǎn)移瘤術(shù)中出血量及腫瘤來源間的關(guān)系. 中國脊柱脊髓雜志, 2012, 22(8): 678-681.

（本文編輯 張曉舟）

Dynamic Contrast-enhanced MRI in Identification and Diagnosis of Metastasis of Lung Cancer

Purpose To explore the application value of dynamic contrast enhanced MRI(DCE-MRI) in judging and diagnosing metastasis of lung cancer. Material and Methods Sixty-one metastatic spinal tumor patients received DCE-MRI and their images acquired after scanning were post-processed. Signal intensity-time curve, signal intensity amplification in rising period of the curve (Peak SE%), maximum ascending linear slope of the curve(Max Wash-in SE%) and descending slope of the curve (Wash-out SE%) and other semiquantitative parameters were acquired. Double chamber pharmacokinetics was adopted to analyze and obtain Ktrans, rate constant (Kep) and other quantitative parameters. CHAID method was taken to establish tree structure model to confirm optimal sorting parameter and identify optimal division. Results For the DCE-MRI scanning parameters for 61 metastatic spinal tumor patients, differences of Wash-out SE% and Kepbetween lung cancer and other tumor spinal metastasis were statistically significant (P＜0.01), while differences of Peak SE%, Max Wash-in SE% and Ktransbetween the two were not statistically significant(P＞0.05). When Wash-out SE%＞－ 660.6% and Max Wash-in SE%＞98.0%, original focus of about 94.7% was possible to come from lung. When taking tree structure model set up in the study for identification, 10-fold cross-validation indicated (29.5±5.8)% error rate.Conclusion Taking DCE-MRI semi-quantitative and quantitative analysis parameters for identification and diagnosis of metastasis of lung cancer is feasible. It can provide reference evidence for source identification of spinal sarcoma and clinical treatment.

Lung neoplasms; Neoplasm metastasis; Spinal neoplasms; Magnetic resonance imaging; Image enhancement; Diagnosis, differential

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.09.015

袁慧書

Department of Radiology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191，China

Address Correspondence to: YUAN Huishu E-mail: huishuy@sina.com

北京市自然科學基金（7164309）；國家自然科學基金（81701648）。

R445.3；R734.2

2017-05-08

修回日期： 2017-08-06

中國醫(yī)學影像學雜志

2017年 第25卷 第9期：690-694

Chinese Journal of Medical Imaging 2017 Volume 25 (9): 690-694