早期HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知紊亂的磁共振波譜研究

鐘 正 ZHONG Zheng

李亞軍1 LI Yajun

論著 Original Research

早期HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知紊亂的磁共振波譜研究

鐘 正1,2ZHONG Zheng

李亞軍1LI Yajun

作者單位
1. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院放射科 湖南長沙410011
2. 長沙市第一醫(yī)院放射科 湖南長沙410003

目的 探討早期人類免疫缺陷病毒（HIV）相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知紊亂（HAND）的磁共振波譜（MRS）改變以及MRS對早期HAND臨床分期的價值。資料與方法采用二維多體素點分辨波譜對26 例HAND 0.5期患者（A組）、18例HAND 0期患者（B組）及18例健康對照者（C組）進(jìn)行掃描。對稱測量雙側(cè)額葉白質(zhì)及豆?fàn)詈薔-乙酰天門冬氨酸（NAA）、NAA/肌酸（Cr）、膽堿（Cho）值，比較組間各指標(biāo)的差異。結(jié)果 與C組相比，B組左側(cè)額葉白質(zhì)、左側(cè)豆?fàn)詈薔AA值降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；A組雙額葉白質(zhì)和雙側(cè)豆?fàn)詈薔AA值以及雙額葉白質(zhì)NAA/Cr均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與B組相比，A組僅右額葉白質(zhì)區(qū)NAA值降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與C組和B組比較，A組右側(cè)豆?fàn)詈薈ho值均減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 0期HAND患者M(jìn)RS改變?yōu)樽髠?cè)額葉白質(zhì)及左側(cè)豆?fàn)詈薔AA降低。右側(cè)額葉白質(zhì)NAA降低對HAND 0期及0.5期具有一定的參考價值，Cho改變在每個感興趣區(qū)的變化不一致，在早期診斷及分期中的意義有待進(jìn)一步研究。

HIV；認(rèn)知障礙；磁共振成像；磁共振波譜學(xué)

人類免疫缺陷病毒（HIV）相關(guān)性神經(jīng)認(rèn)知紊亂（HIV-associated neurocognitive disorders，HAND）是HIV侵犯人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)后導(dǎo)致的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。國際通用的方法將HAND分為0期、0.5期及1～4期[1]。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）可成功抑制HIV復(fù)制，從而使腦組織損傷得到一定程度的改善和抑制，由0期發(fā)展成為4期HAND即AIDS癡呆癥（AIDS dementia complex，ADC）患者明顯減少；相對而言，早期即0.5～1期HAND患者增加。據(jù)統(tǒng)計，約50%的HIV感染者會出現(xiàn)HAND的表現(xiàn)，若HIV感染者未實施HAART，5%～10%的患者將發(fā)展為ADC，且中位生存時間縮短為11.9個月[2]。目前臨床診斷HAND的“金標(biāo)準(zhǔn)”是根據(jù)臨床詳細(xì)的神經(jīng)心理功能測試結(jié)合自我評估日常生活活動。神經(jīng)心理測試使用的是國際HIV癡呆量表（IHDS）或蒙特利爾認(rèn)知評估（MOCA）量表。這種量表及自我日常生活評估診斷具有主觀性，可能會造成一定的誤差[3]。目前對于HIV感染者而言，尋找客觀、準(zhǔn)確的HAND早期診斷的標(biāo)準(zhǔn)具有重要意義。本研究采用磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）多體素技術(shù)檢測0期及0.5期HAND患者多個腦區(qū)代謝物質(zhì)的變化，探討HAND腦組織損傷的病理生理變化，為臨床早期診斷HAND提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析長沙市第一醫(yī)院2015年11月－2017年3月收集的陽性試驗對象44例。所有研究對象均為湖南省疾病控制中心及長沙市疾病控制中心確診HIV感染者，并依照美國精神病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷的HAND患者[4]。經(jīng)過MOCA量表進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能測試以及臨床日常生活活動自我評價，對照HAND分期表進(jìn)行分期。MOCA量表得分＞26分，神經(jīng)認(rèn)知功能正常，日常生活活動不受影響為0期（B組）；MOCA量表得分＜26分，無日常生活或工作能力的損害，有極少或可疑的HAND特征性認(rèn)知或運動損害癥狀，或輕微的體征（指鼻試驗不適、肢端運動遲緩），步態(tài)及肌力正常為0.5期（A組）[1]。最終納入A組18例、B組26例。所有研究對象均為男性， 年齡20～40歲，右利手，高中及以上學(xué)歷，檢查前均無HAART史。無MRI檢查禁忌證，常規(guī)MRI檢查顱內(nèi)無器質(zhì)性病變者，無癲癇發(fā)作、腦卒中、腦外傷、腦腫瘤、嚴(yán)重精神疾病史、無心臟疾病、肝臟疾病、性病病史。同時收集18例男性作為健康對照組（C組），年齡20～40歲，HIV檢測陰性，經(jīng)MOCA量表進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能測試證實無認(rèn)知功能減退，其他條件嚴(yán)格匹配HAND組。所有受檢者檢查前均簽署同意書，試驗經(jīng)長沙市第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Avanto 1.5T超導(dǎo)MR掃描儀，所有受檢者均先行頭部常規(guī)MRI及多體素MRS。常規(guī)掃描序列為橫斷位SE-T1WI（TR 640 ms、TE 82 ms）、FSE-T2WI（TR 6160 ms、TE 96 ms）、T2WI-Flair（TR 8000 ms、TE 99 ms）及矢狀位 SE-T1WI（TR 640 ms、TE 82 ms）。MRS檢查運用多體素化學(xué)位移成像技術(shù)，采用二維多體素點分辨波譜方法。MRS掃描參數(shù)：TR 1500 ms，TE135 ms，視野160 mm×160 mm，體素容積為16 mm×16 mm×16 mm，激勵次數(shù)4，成像時間432 s。

1.3 數(shù)據(jù)處理 所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入Siemens Magnetom Avanto 1.5T超導(dǎo)MR掃描儀的MRS處理軟件中，由2名主治以上醫(yī)師對稱測量雙側(cè)額葉白質(zhì)及豆?fàn)詈?。盡量避免腦脊液或其他非需要檢測組織干擾，獲得每個感興趣區(qū)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、NAA/肌酸（Cr）、膽堿（Cho）及相應(yīng)波譜曲線。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件。計量資料采用x±s表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗或t'檢驗。多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；方差不齊采用多個獨立樣本比較的Kruskal-Wallis 檢驗。MRS檢查指標(biāo)對B組和A組的診斷效能采用受試者工作特性（ROC）曲線分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MRS檢查結(jié)果 與C組相比，B組患者左側(cè)額葉白質(zhì)、左側(cè)豆?fàn)詈薔AA值降低， A組患者雙側(cè)額葉白質(zhì)和雙側(cè)豆?fàn)詈薔AA值以及雙側(cè)額葉白質(zhì)NAA/Cr均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與B組相比，A組患者僅右側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)NAA值降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與C組和B組比較，A組右側(cè)豆?fàn)詈薈ho值均減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1～4、圖 1～4。

2.2 MRS檢查指標(biāo)的ROC曲線分析 NAA值對B組和A組的診斷意義采用ROC曲線分析，結(jié)果顯示，雙側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)豆?fàn)詈说腘AA/Cr、NAA值對于A組和B組的分期診斷具有一定的價值，其中為右側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)NAA值對于分期的價值最大，其截斷點為29.545，敏感度和特異度分別為0.615、0.833。見表5、圖5。

3 討論

3.1 HAND分期及臨床表現(xiàn) 目前HAND分期尚無國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常見的分期標(biāo)準(zhǔn)包括：0期，心理及軀體運動功能正常；0.5（半）期，可疑/亞臨，無日常生活或工作能力的損害，有極少或可疑的ADC特征性認(rèn)知或運動損害癥狀，或是輕微的體征（鼻部不適、肢端運動遲緩），步態(tài)及肌力正常；1期（輕度），智能或運動功能存在明確的ADC特征性損害（癥狀、體征、神經(jīng)心理學(xué)測驗的表現(xiàn)），但仍能勉強工作或維持日常生活，能在無協(xié)助下行走；2期（中度），不能工作或維持日常生活，但生活可自理，行走時可能需要輔助；3期（中度），全面智能損害（不能學(xué)習(xí)新知識或處理個人事件，不能進(jìn)行復(fù)雜深度的對話，所有活動明顯減緩），或無法行動（無法在無協(xié)助情況下行走，需要助步車、助行架或他人幫助，通常上肢活動也同時遲緩笨拙）；4期（末期），只存留初級的智能、社交理解和應(yīng)答能力，幾乎或完全失語緘默，下身輕癱或截癱伴隨大小便失禁[1]。以上標(biāo)準(zhǔn)的建立基于2項參數(shù)，即神經(jīng)認(rèn)知功能測試和臨床癥狀。HAND早期的神經(jīng)認(rèn)知改變主要是記憶、注意力等下降或減退。

表1 右側(cè)額葉白質(zhì)不同分組各指標(biāo)比較（x±s）

表2 左側(cè)額葉白質(zhì)不同分組各指標(biāo)比較（x±s）

表3 右側(cè)豆?fàn)詈瞬煌纸M各指標(biāo)比較（x±s）

表4 左側(cè)豆?fàn)詈瞬煌纸M各指標(biāo)比較（x±s）

圖1 男，23歲，0.5期右側(cè)額葉白質(zhì)波譜曲線（A）；男，25歲，健康對照右側(cè)額葉白質(zhì)波譜曲線，0.5期NAA及Cho峰較健康對照者明顯減低（B）

圖2 男，33歲，0期左側(cè)額葉白質(zhì)波譜曲線（A）；男，32歲，健康對照左側(cè)額葉白質(zhì)波譜曲線，0期NAA及Cho峰較健康對照者明顯減低（B）

圖3 男，27歲，0.5期右側(cè)豆?fàn)詈瞬ㄗV曲線（A）；男，26歲，健康對照右側(cè)額豆?fàn)詈瞬ㄗV曲線，0.5期NAA及Cho峰較健康對照者明顯減低（B）

圖4 男，37歲，0期左側(cè)豆?fàn)詈瞬ㄗV曲線（A）；男，33歲，健康對照組左側(cè)豆?fàn)詈瞬ㄗV曲線，0期NAA及Cho峰較健康對照者明顯減低（B）

表5 NAA/Cr及NAA值對于分期的診斷價值ROC結(jié)果分析

圖5 不同感興趣區(qū)NAA、NAA/Cr ROC曲線

3.2 HAND腦內(nèi)代謝產(chǎn)物濃度的改變 由于HIV類型及亞組不同、研究的材料與方法不同，故治療方案的差別可造成研究者所得數(shù)據(jù)結(jié)果的差異。既往研究對晚期HAND患者較多。Bairwa等[5]對30例健康對照者和21例ADC患者的左側(cè)額葉白質(zhì)及左基底節(jié)區(qū)（尾狀核頭部）進(jìn)行單體素MRS研究后得出ADC患者的左側(cè)基底節(jié)區(qū)NAA顯著降低。 Mohamed等[6]通過3.0T單體素MRS研究86例受試者（21例正常認(rèn)知對照，31例輕度認(rèn)知紊亂患者，34例ADC患者），發(fā)現(xiàn)ADC組患者基底節(jié)區(qū)NAA及NAA/Cr降低較其他組顯著減低。本研究對比0.5期和0期HAND患者組與健康人，結(jié)果顯示0.5期HAND患者雙側(cè)額葉白質(zhì)及雙側(cè)豆?fàn)詈薔AA值較健康人顯著降低（P＜0.05）。0期左側(cè)額葉白質(zhì)和左側(cè)豆?fàn)詈薔AA值較正常人顯著降低（P＜0.05）。上述結(jié)果與文獻(xiàn)報道基本一致。既往文獻(xiàn)未見有對比研究0期和0.5期HAND。本研究發(fā)現(xiàn)0.5期HAND患者右側(cè)額葉白質(zhì)NAA較0期患者顯著降低（P＜0.05），提示0期神經(jīng)元受損以單側(cè)為主， 0.5期患者神經(jīng)元出現(xiàn)雙側(cè)受損。但由于本研究納入樣本量較少，希望以后通過大樣本的研究來論證這種改變是否為HAND進(jìn)展的一個特點。

關(guān)于Cho值的變化文獻(xiàn)報道不一。Harezlak等[7]通過單體素納入202例研究對象，包括HIV陰性組28例、無神經(jīng)認(rèn)知癥狀的HIV陽性組124例及ADC組50例，研究基底節(jié)區(qū)及額葉白質(zhì)在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療前后的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIV陽性組多個腦區(qū)與HIV陰性組相比Cho/Cr顯著增加。Gongvatana等[8]發(fā)現(xiàn)HIV感染者包括無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者和臨床癥狀不明顯的患者，同時也包括一部分病毒被抑制在血液和腦脊液中的患者，腦實質(zhì)內(nèi)所有感興趣區(qū)腦代謝物的水平顯著下降，NAA與正常對照組比較下降2.95%，Cho下降2.61%。王玲等[9]研究發(fā)現(xiàn)ADC組額葉白質(zhì)及基底節(jié)區(qū)Cho/Cr明顯升高，而19例無認(rèn)知功能紊亂的AIDS患者Cho/Cr并不升高，其原因推測為HIV感染者認(rèn)知障礙達(dá)到一定程度后才出現(xiàn)Cho升高。本研究發(fā)現(xiàn)0期患者雙側(cè)額葉、左側(cè)豆?fàn)詈薈ho值較健康人升高，右側(cè)豆?fàn)詈薈ho值較健康人降低，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。0.5期患者右側(cè)豆?fàn)詈薈ho值較健康人顯著減低且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究與大部分研究所得到的Cho有統(tǒng)計學(xué)意義的升高結(jié)論不一致，推測可能是研究對象不同所致。本研究納入對象為HAND早期即0期及0.5期感染者，而以上文獻(xiàn)出現(xiàn)Cho或Cho/Cr增高所研究的對象多為ADC患者；本研究患者神經(jīng)認(rèn)知障礙均較輕，腦實質(zhì)內(nèi)的炎性改變和膠質(zhì)增生不明顯。

3.3 HAND腦損傷產(chǎn)生的機制 HAND腦損傷產(chǎn)生的原因目前尚無明確結(jié)論。多項研究推測其機制為人體感染HIV后，HIV被單核-巨噬細(xì)胞吞噬。巨噬細(xì)胞通過血-腦屏障，在腦組織內(nèi)引起小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化。活化的結(jié)果導(dǎo)致HIV的復(fù)制和炎性介質(zhì)、神經(jīng)毒性成分的產(chǎn)生及在腦組織內(nèi)的擴(kuò)散，并通過HIV-1蛋白以及激活細(xì)胞信號通路參與細(xì)胞存活和凋亡的調(diào)控，使神經(jīng)細(xì)胞受損最終導(dǎo)致HAND[10-12]。由于MRS顯示的每種代謝物濃度變化代表的病理改變不同，其中NAA為神經(jīng)元標(biāo)志，其減少提示神經(jīng)元受損；Cho增高提示細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)；Cr衡量腦細(xì)胞能量代謝狀態(tài)和參考標(biāo)志；NAA/Cr降低與NAA意義一致。因此，HAND患者腦內(nèi)發(fā)生病理變化可通過MRS檢測。Gongvatana等[8]對一組不同級別的HAND患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，全面認(rèn)知功能下降與基底節(jié)區(qū)NAA下降存在一定的關(guān)系，且在灰質(zhì)及白質(zhì)內(nèi)的逐漸、持續(xù)性NAA減低可能導(dǎo)致無癥狀性HAND向有神經(jīng)認(rèn)知障礙的風(fēng)險增加。Sailasuta等[13]研究表明HAND產(chǎn)生的主要原因為Cho增高，快速脂膜轉(zhuǎn)運反映基底節(jié)區(qū)及灰質(zhì)細(xì)胞炎癥；而與膠質(zhì)增生或神經(jīng)損傷引起的代謝變化無明顯關(guān)系。Wagner等[14]認(rèn)為HAND的產(chǎn)生與雙重感染有關(guān)，并導(dǎo)致了HAND的發(fā)展。本研究結(jié)果顯示0期及0.5期HAND腦實質(zhì)代謝的主要改變?yōu)镹AA降低。因此，推測HIV感染者HAND早期輕度認(rèn)知功能紊亂的原因主要為神經(jīng)元受損，而Cho及Cho/Cr無明顯增高，因此早期神經(jīng)元損傷可能與炎癥關(guān)系并不密切。

3.4 腦內(nèi)代謝產(chǎn)物濃度對臨床HAND分期預(yù)判價值目前國內(nèi)外文獻(xiàn)基本上都認(rèn)同關(guān)于MRS所反映的代謝產(chǎn)物的異常與HAND的關(guān)系。如Sailasuta等[13]認(rèn)為基底節(jié)NAA/Cr降低是神經(jīng)認(rèn)知功能損害進(jìn)展的有效預(yù)測因子?；咨窠?jīng)節(jié)NAA/Cr與HAND臨床分期的相關(guān)性與HIV感染對大腦的損害具有一致性；但尚無由某種代謝產(chǎn)物改變指導(dǎo)臨床分期的研究。本研究就各個感興趣區(qū)的NAA對于0期及0.5期HAND的診斷價值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)右側(cè)額葉白質(zhì)的NAA值對HAND 0和0.5期的分期具有一定意義，其截斷點為29.545，AUC值約0.689，敏感度和特異度分別為0.615、0.833，提示右側(cè)額葉白質(zhì)NAA值可以為臨床在HAND 0和0.5期的分期中提供較客觀的依據(jù)。

本研究的局限性：0期HAND樣本較少，代表性不足；未將研究對象的受教育程度作為一個單獨指標(biāo)進(jìn)行分析，故無法排除對研究結(jié)果的影響；1.5T MR掃描儀MRS研究的代謝產(chǎn)物較少，特別是谷氨酸類化合物和肌醇無法檢測，不能全面反映每個感興趣區(qū)的代謝變化；多體素MRS掃描容易受到體素外信號的干擾和污染，造成數(shù)據(jù)的誤差。

MRS作為目前唯一無創(chuàng)的活體檢測人腦代謝產(chǎn)物濃度的方法，早期發(fā)現(xiàn)HAND腦組織代謝的異常，可以為HAND的早期診斷及分期提供幫助，并有可能提供客觀、量化的指標(biāo)。然而，由于MRS研究的重復(fù)性不高，故今后的研究將在大數(shù)據(jù)和規(guī)范化的基礎(chǔ)上，使MRS檢查成為HIV感染者預(yù)測HAND的主要手段，并在治療效果的評估方面提供客觀依據(jù)。

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（本文編輯 聞 浩）

Magnetic Resonance Spectroscopy Study of Early HIV Related Neurocognitive Disorders

Purpose To investigate the changes of magnetic resonance spectroscopy(MRS) in early HIV-associated neurocognitive disorders (HAND) and the significance of MRS in early clinical staging of HAND. Materials and Methods Two-dimensional multi voxel point resolved spectroscopy scan were performed on 26 HAND patients of stage 0.5(group A), 18 HAND patients of stage 0 (group B) and 18 healthy controls (group C). The NAA, NAA/Cr and Cho values of bilateral frontal lobe white matter and lenticular nucleus were measured symmetrically and the differences of each index among the groups were compared and analyzed. Results Compared with group C, NAA of left frontal lobe white matter and left lenticular nucleus decreased in group B, and the difference was statistically significant (P＜0.05). NAA of bilateral frontal lobe white matter and bilateral lenticular nucleus decreased in group A, along with NAA/Cr of bilateral frontal lobe white matter,and the difference was statistically significant (P＜0.05). Only the NAA value of the right frontal lobe in group A was decreased when compared with group B, and the difference was statistically significant (P＜0.05). The Cho value of the right lenticular nucleus in group A was lower than that of both group C and group B, and the difference was statistically significant (P＜0.05). Conclusion MRS change in HAND patients of stage 0 was characterized by decrease in NAA values of left frontal lobe white matter and left lenticular nucleus. The decrease of NAA in the right frontal lobe white matter has a certain reference value for 0 and 0.5 clinical staging of HAND. The change of Cho in each region of interest is inconsistent and its significance in early diagnosis and staging should be further studied.

HIV; Cognition disorders; Magnetic resonance imaging; Magnetic resonance spectroscopy

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.09.001

李亞軍

Department of Radiology, the Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410011, China

Address Correspondence to: LI Yajun E-mail: liyajun9966@hotmail.com

湖南省衛(wèi)生廳科研基金（B2014-146）。

R445.2；R741.04

2017-05-11

修回日期： 2017-05-27

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2017年 第25卷 第9期：641-645

Chinese Journal of Medical Imaging 2017 Volume 25 (9): 641-645