以舞蹈樣運動為主要表現(xiàn)的神經(jīng)精神性狼瘡1例報道并文獻復習

夏俊陽， 張海寧， 宋曉南

以舞蹈樣運動為主要表現(xiàn)的神經(jīng)精神性狼瘡1例報道并文獻復習

夏俊陽， 張海寧， 宋曉南

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一種累及全身各臟器和組織的免疫性疾病，當出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時稱為神經(jīng)精神性狼瘡(neurop sychiatric lupus erythematosus，NPSLE)，也稱為中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡(CNS-SLE)、狼瘡性腦病。NPSLE是SLE的嚴重并發(fā)癥之一，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，其起病方式、臨床表現(xiàn)和病情嚴重程度均有很大差異。故NPSLE發(fā)病早期常常被誤診?，F(xiàn)將我科室收治的一例以舞蹈樣運動為主要表現(xiàn)的NPSLE報道如下，并復習相關文獻。

1 臨床資料

患者，女，70歲，因“四肢不自主運動伴行走不穩(wěn)12 d”門診以“肌張力障礙”收入院?；颊呷朐呵?2 d無明顯誘因出現(xiàn)四肢不自主多動，表現(xiàn)為坐位、臥位四肢頻繁挪動，雙下肢及右上肢最為明顯，自己不能控制，睡眠后不自主多動消失，就診于當?shù)蒯t(yī)院，診斷為“低鉀血癥”，給予補鉀治療，癥狀未見明顯緩解，后患者逐漸出現(xiàn)精神興奮，表現(xiàn)為言語增多，愛說話、唱歌?，F(xiàn)為求進一步診治來我院，門診以“肌張力障礙”收我科。病程中患者無吞咽困難、飲水嗆咳，無意識障礙，無抽搐發(fā)作，無發(fā)熱，起病以來患者睡眠飲食可，大小便正常。既往史：“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”病史15 y，現(xiàn)規(guī)律口服“曲安西龍4 mg 1/d”治療。5 y前因左下肢骨折行“左下肢切開復位內(nèi)固定術(shù)”?！案哐獕骸辈∈? y。2 y前因雙眼白內(nèi)障行手術(shù)治療。否認肝病病史及家族史，否認風濕熱病史，否認糖尿病病史；自訴有青霉素過敏史；否認運動障礙相關疾病家族史；否認吸煙、飲煙酒史。入院查體：神清語明，肢體間歇性不自主運動，表現(xiàn)為伸直、彎曲、旋前、旋后、內(nèi)收、外展等無節(jié)律的交替動作，伴頻繁伸舌舔嘴動作，偶有擠眉弄眼動作，其余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。輔助檢查：頭MRI(見圖1)：雙側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、及半卵圓中心腔隙性腦梗死；右側(cè)放射冠區(qū)散在小點狀新發(fā)梗死灶。心臟彩超：左室舒張功能減低 二尖瓣、三尖瓣輕度返流。腦彩超：左側(cè)顳窗穿透欠佳，左側(cè)大腦前動脈考慮由右側(cè)頸內(nèi)動脈發(fā)出。頸部動脈超聲：左側(cè)頸部動脈斑塊形成(單發(fā))。血脂、空腹血糖、同型半胱氨酸測定、腎功能、外科綜合、葉酸、維生素B12、凝血常規(guī)、血沉、超敏C反應蛋白、甲功五項測定、腫瘤標志物均正常。血鉀：3.21 mmol/L，血鈣：2.01 mmol/L，白細胞：3.32×109/L。抗磷脂綜合癥抗體：抗心磷脂IgM抗體23 U/ml(參考值：0～10 U/ml)?？功?-糖蛋白I抗體測定：121 RU /ml(參考值：0～20 U/ml)，補體C3：0.55 g/L(參考值：0.9～1.8 g/L)，補體C4：0.05 g/L(參考值：0.1～0.4 g/L)?？购颂呛说鞍卓贵w測定：，抗SSA-52/Ro52：，抗SSA-60：，顆粒型：陽性(1∶3200)，胞漿顆粒型：陽性(1∶1000)?？怪行粤＜毎贵w篩查試驗、確證試驗：陰性?？咕€粒體抗體M2：陰性。該患者老年女性，SLE診斷明確，病史15 y，病程中出現(xiàn)了運動障礙，無運動障礙相關疾病家族史，無肝病病史及家族史，無風濕熱病史，無發(fā)熱等感染癥狀，查體無腦膜刺激征，經(jīng)過治療后癥狀緩解，除外了小舞蹈病、亨廷頓病、腦炎、顱內(nèi)占位性病變、肝豆狀核變性等原因，后診斷為神經(jīng)精神性狼瘡。入院后即給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)及對癥支持治療，后上述不自主運動癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，出院前患者舞蹈樣運動消失。根據(jù)患者臨床檢驗結(jié)果并請風濕科會診，考慮SLE復發(fā)傾向，建議患者調(diào)整治療，增加激素應用劑量，改用美卓樂12 mg，1次/d 口服，加用羥氯喹0.2 g，2次/d 口服，患者及家屬拒絕我院治療意見，要求回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療?；颊叱鲈汉? m隨訪過程中上述舞蹈樣運動癥狀未再發(fā)作。

2 討 論

SLE有著復雜的臨床表現(xiàn)，可以累及很多器官[1]。若同時伴有一個或數(shù)個器官、系統(tǒng)受累(如狼瘡腎炎、狼瘡性腦病、急性血管炎、間質(zhì)性肺炎、溶血性貧血、血小板減少性紫癜等)，則表明病情嚴重[2]。在SLE患者中約有40%出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[3]，即NPSLE。NPSLE的主要癥狀可以是彌漫性的(如全身性癲癇發(fā)作、精神癥狀)也可以是局灶性的(如腦卒中、周圍神經(jīng)病變)[3]。其臨床表現(xiàn)多種多樣，曾有報道神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)以癲癇最常見，其次是腦血管病、顱神經(jīng)麻痹、高顱壓、無菌性腦膜炎及橫貫性脊髓炎等。罕見的中樞受損表現(xiàn)包括：帕金森綜合征、小腦共濟失調(diào)、下丘腦功能紊亂、無菌性腦脊髓膜炎、多顱神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜血管閉塞等[4，5]。Sarbu等在一項多中心隊列研究中納入了108例NPSLE患者，他們統(tǒng)計的臨床表現(xiàn)結(jié)果是頭痛最常見(28.5%)，其次是腦血管病(15.5%)、癲癇發(fā)作(15.5%)與認知功能障礙(11.4%)[6]。Unterman等進行了一個5057例SLE患者的薈萃分析，SLE中運動障礙的患病率為0.9%[7]，而舞蹈樣運動可以是SLE首發(fā)癥狀或唯一癥狀[8，9]。然而當運動障礙癥狀出現(xiàn)的時候，這種自身免疫性疾病的診斷往往不及時。因此，面對舞蹈樣運動為表現(xiàn)的患者，尋找病因的同時應當考慮到NPSLE的可能。詳細收集病史、仔細查體并完善相關輔助檢查對于疾病的早期診斷和治療有著重要的臨床意義。

NPSLE發(fā)病最重要的一個原因是由于血管閉塞或狹窄導致的缺血，抗磷脂抗體與早期動脈粥樣硬化在這些過程中發(fā)揮著重要作用[10]。目前比較公認的NPSLE發(fā)病機制是免疫介導損傷，包括以下幾種假說：(1)抗體對神經(jīng)細胞的直接損傷；(2)抗體對腦血管的損傷；(3)抗體對凝血系統(tǒng)的損傷；(4)抗原抗體復合物對脈絡膜和血腦屏障的損傷。NPSLE的發(fā)生發(fā)展，可能是在SLE基礎上，在多種因素共同作用下導致的免疫損傷。臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性和程度差異可能與不同的發(fā)病機制或多種致病機制共同作用有關。關于狼瘡性舞蹈病，目前尚無公認的機制，以下是幾種不同觀點。(1)致病抗體作用：Dale等認為狼瘡性舞蹈病與抗磷脂抗體相關[11]。Cervera等則報道抗磷脂抗體在確診的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中陽性率約25%～35%，而在狼瘡性舞蹈病中的陽性率卻高達92%[8，12，13]，更支持了上述觀點。Ramesh等發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體可改變內(nèi)皮細胞粘附分子的表達，上調(diào)一氧化氮和組織因子的表達，導致內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障通透性增高[14]，進而解釋了這一觀點的理論基礎。而白細胞介素-6、白細胞介素-1、α干擾素和C5a補體蛋白通過破壞血腦屏障，也可以為致病抗體穿過血腦屏障并結(jié)合到中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原上提供途徑[15，16]。(2)性激素的的致病作用：由于女性狼瘡性舞蹈病發(fā)病率高，性激素對狼瘡性舞蹈病發(fā)病的促進作用已經(jīng)被提出。曾有學者發(fā)現(xiàn)狼瘡性舞蹈病與口服避孕藥存在一定聯(lián)系，且近年來不斷有妊娠期出現(xiàn)的狼瘡性舞蹈病的個案報道，這些都在提示性激素的致病作用[17，18]。Schultz等在實驗中發(fā)現(xiàn)通過激活雌激素受體可以使得雌性大鼠出現(xiàn)自發(fā)旋轉(zhuǎn)的行為[19]。所以，臨床和實驗證據(jù)均顯示性激素在狼瘡性舞蹈病的發(fā)病機制中起重要作用[18]。(3)基底節(jié)功能障礙：Krakauer等曾經(jīng)報道，1例狼瘡性舞蹈病患者頭部MRI掃描沒有發(fā)現(xiàn)異常，而18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描成像[(18F-FDG) PET]卻顯示紋狀體代謝紊亂。當患者的舞蹈病臨床癥狀緩解后再次行(18F-FDG) PET掃描時，紋狀體代謝也同時變正常了。故認為狼瘡性舞蹈病可能是由免疫介導的對側(cè)紋狀體功能減退所引起[20]。Niu等在一篇關于狼瘡性舞蹈病的文章中寫道，(18F-FDG) PET頭部掃描發(fā)現(xiàn)患者基底節(jié)區(qū)FDG攝取增加，經(jīng)治療癥狀緩解后，(18F-FDG) PET掃描發(fā)現(xiàn)原高代謝區(qū)的代謝活性降至正常[21]。由此可見狼瘡性舞蹈病的病理生理學不同于其他疾病導致的舞蹈樣運動(Huntington舞蹈病、棘紅細胞增多癥舞蹈病中基底節(jié)區(qū)代謝是降低的)。所以越來越多的證據(jù)支持是基底節(jié)功能障礙導致了狼瘡性舞蹈病。

雖然NPSLE患者影像學表現(xiàn)不特異，但影像檢查對于疾病的診斷、鑒別診斷、預后評估仍然十分重要。頭MRI是NPSLE患者首選的影像學檢查[22]。NPSLE患者頭MRI可以出現(xiàn)多種改變，也可以完全正常。發(fā)現(xiàn)核磁異常的NPSLE患者比核磁陰性的NPSLE患者病情更重、預后更差[23]，而且頭部MRI發(fā)現(xiàn)的病灶與臨床癥狀存在關聯(lián)，比如認知功能障礙與白質(zhì)高信號相關[6]。而且Zhang等使用多模態(tài)成像評估SLE患者的腦部解剖和功能的變化，發(fā)現(xiàn)患者認知功能損害可由扣帶回后部代謝和微觀結(jié)構(gòu)的變化解釋[24]。該患者頭MRI顯示僅右側(cè)放射冠區(qū)散在小點狀新發(fā)梗死灶，未見可解釋舞蹈樣癥狀的新發(fā)病灶，這點與既往文獻報道的狼瘡性舞蹈病相符。

SLE主要治療方法是腎上腺糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療或兩者合用。在NPSLE伴隨的舞蹈癥等神經(jīng)精神癥狀方面則主要是對癥治療?？苟喟桶匪幬镌谠S多狼瘡性舞蹈病患者當中得到成功應用[25]。常用的有多巴胺受體拮抗劑(如：氟哌啶醇、氯丙嗪、奮乃靜、硫必利)，以及多巴胺耗竭劑(如：利血平、丁苯那嗪)。其中丁苯那嗪控制癥狀的同時不易導致遲發(fā)性運動障礙[26]。對應用以上藥物效果不理想的狼瘡性舞蹈病，應用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和血漿置換后癥狀可以得到改善[27]。由于部分患者的舞蹈樣癥狀可以自發(fā)緩解[28]，所以目前難以評估這些對癥治療的實際獲益大小。該患者入院后舞蹈樣癥狀得到緩解，但患者未接受調(diào)整后免疫治療方案，未曾應用抗多巴胺藥物，考慮為癥狀自發(fā)緩解。

綜上，SLE并發(fā)神經(jīng)精神癥狀并不少見，但臨床表現(xiàn)多種多樣，在疾病的早期很容易誤診。本病例報道的目的旨在重視神經(jīng)系統(tǒng)癥狀病因的診斷，提醒尋找舞蹈癥的病因時應注意NPSLE的可能性，以期早期明確診斷，早期啟動適當?shù)闹委?，促進癥狀緩解并預防其他與自身免疫過程相關的系統(tǒng)性并發(fā)癥，達到最佳治療效果。

[1]Bengtsson AA，R?nnblom L. Systemic lupus erythematosus：still a challenge for physicians[J]. J Intern Med，2017，281(1)：52-64.

[2]李圣楠，黃慈波. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷治療進展[J]. 臨床藥物治療雜志，2010，8(01)：6-10.

[3]van Dam AP. Diagnosis and pathogenesis of CNS lupus[J]. Rheumatol Int，1991，11(1)：1-11.

[4]李 婷. 以多顱神經(jīng)炎為首發(fā)表現(xiàn)狼瘡腦病1例[J]. 中國實用醫(yī)藥，2015(16)：209-210.

[5]Ostovan VR，Ghorbani A. Chorea and retinal vessel occlusion in a patient with systemic lupus erythematosus[J]. Iran J Neurol，2013，12(2)：66-68.

[6]Sarbu N，Alobeidi F，Toledano P，et al. Brain abnormalities in newly diagnosed neuropsychiatric lupus：systematic MRI approach and correlation with clinical and laboratory data in a large multicenter cohort[J]. Autoimmun Rev，2015，14(2)：153-159.

[7]Unterman A，Nolte JE，Boaz M，et al. Neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus：a meta-analysis[J]. Semin Arthritis Rheum，2011，41(1)：1-11.

[8]Cervera R，Asherson RA，F(xiàn)ont J，et al. Chorea in the antiphospholipid syndrome. Clinical，radiologic，and immunologic characteristics of 50 patients from our clinics and the recent literature[J]. Medicine (Baltimore)，1997，76(3)：203-212.

[9]Kakehasi AM，Bomtempo CA，Vassalo S，et al. Involuntary movement disorders as first manifestation of systemic lupus erythematosus：case report[J]. Arq Neuropsiquiatr，2001，59(3-A)：609-612.

[10]Jennekens FG，Kater L. The central nervous system in systemic lupus erythematosus. Part 2.Pathogenetic mechanisms of clinical syndromes：a literature investigation[J]. Rheumatology (Oxford)，2002，41(6)：619-630.

[11]Dale RC，Yin K，Ding A，et al. Antibody binding to neuronal surface in movement disorders associated with lupus and antiphospholipid antibodies[J]. Dev Med Child Neurol，2011，53(6)：522-528.

[12]Avcin T，Benseler SM，Tyrrell PN，et al. A followup study of antiphospholipid antibodies and associated neuropsychiatric manifestations in 137 children with systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum，2008，59(2)：206-213.

[13]de la Fuente-Fernández R. Lupus anticoagulant and chorea[J]. Neurology，1997，49(2)：639-640.

[14]Ramesh S，Morrell CN，Tarango C，et al. Antiphospholipid antibodies promote leukocyte-endothelial cell adhesion and thrombosis in mice by antagonizing eNOS via β2GPI and apoER2[J]. J Clin Invest，2011，121(1)：120-131.

[15]Jacob A，Hack B，Chen P，et al. C5a/CD88 signaling alters blood-brain barrier integrity in lupus through nuclear factor-κB[J]. J Neurochem，2011，119(5)：1041-1051.

[16]Buyon JP. Systemic Lupus Erythematosus[J]. N Engl J Med，2011，365 (22)：2110-2121.

[17]Baizabal-Carvallo JF，Alonso-Juarez M，Koslowski M. Chorea in systemic lupus erythematosus[J]. J Clin Rheumatol，2011，17(2)：69-72.

[18]Maia DP，F(xiàn)onseca PG，Camargos ST，et al. Pregnancy in patients with Sydenham’s Chorea[J]. Parkinsonism Relat Disord，2012，18(5)：458-461.

[19]Schultz KN，von ESA，Hu M，et al. Viral vector-mediated overexpression of estrogen receptor-alpha in striatum enhances the estradiol-induced motor activity in female rats and estradiol-modulated GABA release[J]. J Neurosci，2009，29(6)：1897-1903.

[20]Krakauer M，Law I. FDG PET brain imaging in neuropsychiatric systemic lupus erythematosis with choreic symptoms[J]. Clin Nucl Med，2009，34(2)：122-123.

[21]Niu N，Cui R. Glucose Hypermetabolism in Contralateral Basal Ganglia Demonstrated by Serial FDG PET/CT Scans in a Patient With SLE Chorea[J]. Clin Nucl Med，2017，42(1)：64-65.

[22]Gal Y，Twig G，Mozes O，et al. Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus：an imaging challenge[J]. Isr Med Assoc J，2013，15(7)：382-386.

[23]Murata O，Sasaki N，Sasaki M，et al. Detection of cerebral microvascular lesions using 7 T MRI in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus[J]. Neuroreport，2015，26(1)：27-32.

[24]Zhang Z，Wang Y，Shen Z，et al. The Neurochemical and Microstructural Changes in the Brain of Systemic Lupus Erythematosus Patients：A Multimodal MRI Study[J]. Sci Rep，2016，6：19026.

[25]Jankovic J. Treatment of hyperkinetic movement disorders[J]. Lancet Neurol，2009，8(9)：844-856.DOI：10.1016/S1474-4422(09)70183-70188.

[26]Jankovic J，Clarence-Smith K. Tetrabenazine for the treatment of chorea and other hyperkinetic movement disorders[J]. Expert Rev Neurother，2011，11(11)：1509-1523.

[27]Lazurova I，Macejova Z，Benhatchi K，et al. Efficacy of intravenous immunoglobulin treatment in lupus erythematosus chorea[J]. Clin Rheumatol，2007，26(12)：2145-2147.

[28]Asherson RA，Derksen RH，Harris EN，et al. Chorea in systemic lupus erythematosus and “l(fā)upus-like” disease：association with antiphospholipid antibodies[J]. Semin Arthritis Rheum，1987，16(4)：253-259.

T1WI(A)，T2WI(B)，F(xiàn)LAIR(C)，DWI(D)：雙側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)及半卵圓中心可見點狀長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR呈高信號。DWI像右側(cè)放射冠區(qū)可見點狀高信號，雙側(cè)側(cè)腦室旁可見對稱性斑片樣長T1、長T2信號

圖1 頭部MRI

1003-2754(2017)09-0843-03

R593.24

2017-07-05；

2017-08-26

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學中心，吉林 長春 130021)

宋曉南，E-mail：songxiaonan2009@sina. com；張海寧，E-mail：haining139@139.com