以多發(fā)性急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征臨床及影像學特點分析

2017-10-17 08:53:45項正兵吳凌峰吳曉牧

中風與神經疾病雜志 2017年9期

黃剛，袁敏，項正兵，吳凌峰，吳曉牧

黃剛，袁敏，項正兵，吳凌峰，吳曉牧

目的探討以多發(fā)性急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征臨床、實驗室檢查及影像學特點。方法收集了11例以多發(fā)性急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者的臨床資料、實驗室檢查、影像學資料，進行總結分析。結果11例患者男性4例，女性7例，年齡為45～80 歲；肺癌4例，肺癌伴肝轉移2例，直腸癌1例，胰腺癌1例，胃癌2例，卵巢癌1例；D-二聚體為10.11～40.56 mg/L，平均為29.10 mg/L；頭磁共振表現(xiàn)為多個動脈支配區(qū)的多發(fā)性腦梗死。結論腫瘤相關性多發(fā)性急性腦梗死是Trousseau綜合征的一種表現(xiàn)形式，其表現(xiàn)特點為累及多個動脈支配區(qū)的多發(fā)性急性腦梗死伴有血D-二聚體顯著升高，這些特征性表現(xiàn)可以作為隱匿性癌癥的線索之一。

Trousseau綜合征；腦梗死；惡性腫瘤；磁共振

Abstract：ObjectiveTo investigate the clinical，laboratory and imaging features of Trousseau syndrome with multiple acute cerebral infarction.Methods11 cases of Trousseau syndrome with multiple acute cerebral infarction were collected. The clinical data，laboratory examination and imaging data were collected and analyzed.ResultsThere were 4 cases of male and 4 cases of female，aged 45～80 years；4 cases of lung cancer，2 cases of lung cancer with liver metastasis，1 case of rectal cancer，1 case of pancreatic cancer，2 cases of gastric cancer，1 case of ovarian cancer；D-dimer was 10.11～40.56 mg / L with an average of 29.10 mg/L；head magnetic resonance showed multiple cerebral infarctions in the arterial innervation region.ConclusionTumor-related multiple acute cerebral infarction is a manifestation of Trousseau syndrome，which is characterized by a significant increase in multiple D-dimer associated with acute cerebral infarction involving multiple arterial areas. These features Performance can be used as one of the clues to occult cancer.

Keywords： Trousseau syndrome； Cerebral infarction； Malignancy； Magnetic resonance

腫瘤相關性多發(fā)性急性腦梗死是Trousseau綜合征的一種表現(xiàn)形式，其產生與潛在惡性腫瘤相關。其表現(xiàn)多種多樣，急性腦梗死可以為單發(fā)病灶，也可以為單個動脈支配區(qū)多發(fā)病灶或多個動脈支配區(qū)的多發(fā)病灶。近年來越來越多以多個動脈支配區(qū)的多發(fā)病灶急性腦梗死的Trousseau綜合征病例被發(fā)現(xiàn)并報道，且已報道的病例多與胃癌，肺癌，胰腺癌和卵巢癌等腫瘤有關?，F(xiàn)收集了11例我院神經內科診治的以多發(fā)性急性梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者的臨床病例資料并分析如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 11例患者均來自于2012年1月～2017年1月在江西省人民醫(yī)院診斷為多發(fā)性急性腦梗死合并惡性腫瘤的患者，所有患者的急性腦梗死均為頭磁共振彌散加權像證實，惡性腫瘤符合隱匿性軀體惡性腫瘤的診斷(即在腦梗死后經檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，除外了顱內腫瘤及轉移瘤)。

1.2 方法所有的患者均行了頭MRI+MRA，胸部CT，頸部血管彩超，腹部彩超，動態(tài)心電圖，心臟彩超，經食道彩超，胃鏡，PET檢查，頭MRI增強，微栓子監(jiān)測；血液方面的檢查：D-二聚體、纖維蛋白降解產物、腫瘤相關標記物檢測、風濕結締組織病相關系列、抗心磷脂抗體。

2 結果

2.1 臨床資料男性4例，女性7例，年齡為45～80歲，所有11例(100.0%)患者有神經癥狀，包括偏癱(n=11)，面神經麻痹(n= 2)，視力降低(n=1)，頭暈(n=6)，構音障礙(n= 4)，意識障礙(n=2)，共濟失調(n=2)。1次腦梗死(n=5)，2次腦梗死(n=6)。肺癌(n=4)肺癌伴肝轉移(n=2)，直腸癌(n=1)，胰腺癌(n=1)，胃癌(n=2)，卵巢癌(n=1)(見表1)。血管危險因素(n=3)：高血壓病(n=1)，糖尿病合高血壓病(n=1)，吸煙(n=2)。

2.2 輔助檢查 (1)頭部磁共振示：多發(fā)性腦梗死(n=11)；雙側大腦均有病灶(n=11)；前循環(huán)腦梗死(n=3)，前后循環(huán)腦梗死(n=8)；2支腦動脈支配區(qū)梗死(n= 0)，3支腦動脈支配區(qū)梗死(n=3)，4支及4支以上腦動脈支配區(qū)梗死(n=8)；腦梗死病灶數(shù)：1例為3個，10例均≥10個；8例為小病灶，3例為大小病灶共存；(見表1、圖1)；(2)頭部MRA示：動脈硬化(n=4)，動脈無異常(n=7)，無動脈狹窄(n=11)；(3)胸部及腹部CT(n=11)：肺癌(n=4)肺癌伴肝轉移(n=2)，直腸癌(n=1)，胰腺壺腹癌(n=1)，卵巢癌(n=1)，胃鏡檢查(n=2)：胃癌(n=2)；(4)頸部血管彩超(n=11)：頸動脈內膜增厚(n=2)，頸動脈內膜增厚并斑塊形成(n=2)，頸動脈未見異常(n=7)；(6)動態(tài)心電圖(n=11)未見異常；心臟彩超(n=11)：二尖瓣輕度返流(n=2)，余(n=10)未見異常；經食道彩超(n=3)未見異常；微栓子監(jiān)測(n=4)均為陽性；(6)D-二聚體(n=11)(見表1)為10.11～40.56 mg/L(正常值0～0.55 mg/L)平均為29.10 mg/L(1例患者初

次發(fā)腦梗死時D-二聚體為21.04 mg/L，出院復查為30.22 mg/L，1 m后再次腦梗死D-二聚體為40.56 mg/L)；纖維蛋白降解產物(FDP)(n=11)10～149.12(正常值0～5 mg/L)平均為70.62 mg/L；腫瘤系列檢查(n=11)：甲胎蛋白(AFP)正常(n=11)，癌胚抗原(CEA)19.36 ng/ml(n=1)，糖類抗原199(CA-199)>1000.00 U/ml (n=3) 100～1000 U/ml (n=5)；糖類抗原125(CA-125)102～2357 U/ml (n=6)，糖類抗原153(CA-153)>300.00 U/ml (n=2) 103～300 U/ml (n=3)；ENA譜(n=11)無異常；抗心磷脂抗體(n=11)陰性，血常規(guī)(n=11)均正常。

2.3 治療及預后首次腦梗死并惡性腫瘤的患者(n=6)：5例放棄治療自動出院，1例給以低分子肝素治療未在發(fā)急性腦梗死，但后因腸道大出血死亡；首次腦梗死未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的患者(n=5)：均給以了阿司匹林100 mg/d氯吡格雷75 mg/d，1～5 m后再次出現(xiàn)急性腦梗死，并發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤，放棄治療自動出院。

表1 以多發(fā)性急性梗死為表現(xiàn)的腫瘤相關性腦梗死臨床資料、影像學及腫瘤部位

*小病灶為病灶最大軸位直徑≤10 mm，10 mm<中病灶直徑≤30 mm，大病灶直徑>30 mm

3 討論

Trousseau綜合征是由Armand Trousseau首先發(fā)現(xiàn)并描述的，其在1865年報道1例以遷移性血栓為首發(fā)的臨床表現(xiàn)的隱匿性胃癌的病例[1]，以后腫瘤患者病程中出現(xiàn)了凝血機制異常(高凝狀態(tài))而引起的臨床癥狀被定義為Trousseau綜合征，并惡性腫瘤和血栓形成之間的關聯(lián)被確立，有許多研究已經表明幾乎所有類型的惡性腫瘤會出現(xiàn)高凝狀態(tài)的激活，而惡性腫瘤患者的血栓栓塞發(fā)生率約為1%～11%[1]，早期認為血栓栓塞與腺癌(如胰腺癌，胃癌或肺癌)明確相關，隨著臨床醫(yī)師對該病認識增高，發(fā)現(xiàn)其他非腺癌的腫瘤患者也會發(fā)生血栓栓塞。惡性腫瘤相關的血栓栓塞的臨床表現(xiàn)包括自發(fā)性復發(fā)性移位靜脈血栓形成，動脈血栓形成，微血管病變，非細菌感染性血栓性心內膜炎、急性或慢性DIC。以肢體深部靜脈血栓的多見，此外動脈性血栓栓塞的部位以腦血管最常見，其次是肺和股骨血管，有文獻[2]指出大約7%腫瘤患者會發(fā)生有癥狀的腦血管疾病，尸體解剖腫瘤患者存在腦血管疾病約8%。但是在臨床工作中惡性腫瘤作為卒中的原因經常被忽視，并且通常直到發(fā)生第二事件才被診斷。本組患者中就發(fā)生了這種現(xiàn)象，有6例患者均為第二次腦梗死事件才發(fā)現(xiàn)腫瘤，出現(xiàn)這種現(xiàn)象是臨床醫(yī)師對惡性腫瘤作為卒中的原因認識不足，往往在腫瘤明顯或轉移后才發(fā)現(xiàn)。

Trousseau綜合征的發(fā)病機制目前不清楚，可能是人體對癌癥的一種防御反應在凝血和纖溶系統(tǒng)上的表現(xiàn)，可減少或阻止腫瘤的轉移，反應過強則導致血栓栓塞等并發(fā)癥。而腫瘤患者出現(xiàn)動脈性腦梗死的發(fā)病機制可能包括了以下兩種情況：(1)非細菌感染性血栓性心內膜炎(NBTE)亦稱消耗性心內膜炎或惡病質性心內膜炎，是具有復雜發(fā)病機制引起高凝導致的現(xiàn)象。有尸體解剖研究[2，3]發(fā)現(xiàn)NBTE 是最常見的癥狀性缺血性卒中的原因，是由纖維蛋白血栓沉積在正?；蛘弑砻孀冃蔚男呐K瓣膜表面所致，而且NBTE的贅生物小且容易碎，心臟彩超檢出率低，經食道彩超較心臟彩超檢出率稍高，約為18%。(2)高凝狀態(tài)：伴癌的高凝狀態(tài)機制復雜，個體差異很大，越來越多的證據(jù)表明腫瘤相關的高凝狀態(tài)不僅與靜脈性血栓栓塞事件相關，而且與腦梗死也相關即顱內動脈內血液凝固致腦梗死。2010年韓國及2012 年德國的研究也證明其相關性[4]。因此腫瘤相關性腦梗死可能由一種原因所致，也可能是兩種原因共同的結果，但目前許多研究提示非細菌感染性血栓性心內膜炎可能是腫瘤相關性腦梗死的主要原因，特別是頭磁共振顯示多動脈區(qū)域多發(fā)病灶的腦梗死，國外[2]有尸解多次發(fā)現(xiàn)了NBTE，而且這類患者經顱多普勒(TCD)常?？蓹z測到微栓子，其陽性率國外報道[4]約為45.9%，并認為微栓子陽性與更高的D-Dimer水平、腺癌、發(fā)生轉移顯著相關，國內孫葳等[5]報道了7例多發(fā)腦梗死患者行微栓子檢測發(fā)現(xiàn)了5例陽性，本組患者有4例行了微栓子檢測均為陽性，國內患者腦梗死均為多動脈區(qū)域多發(fā)病灶，微栓子的陽性率高提示了這些患者為腦栓塞，微栓子可能來自于心臟，因此，以多動脈區(qū)域多發(fā)病灶為表現(xiàn)的腫瘤相關性腦梗死可能是由非細菌感染性血栓性心內膜炎所致。

在一項針對伴有腦梗死的腫瘤患者的頭磁共振模式的研究中[6]，在癌癥患者中涉及多個動脈支配區(qū)的多發(fā)病變的DWI模式的急性腦梗死更容易地被觀察到，常規(guī)卒中機制如動脈粥樣硬化，心源性栓塞或腔隙性卒中的患者往往涉及一個動脈區(qū)域的單個/多個病變更容易被觀察到。在涉及3個血管領域的DWI病變患者中，大約1/5的缺血性梗死是惡性腫瘤。在沒有可識別的栓塞源的情況下，與癌癥相關的高凝狀態(tài)的局部缺血梗死占75%。應考慮癌癥相關的凝固性梗死，特別是在沒有其他原因明顯的情況下[7]。有學者[8]通過DWI研究多個動脈區(qū)域的腦梗死中發(fā)現(xiàn)12例沒有傳統(tǒng)病因的3個動脈區(qū)域的腦梗死，惡性腫瘤相關腦梗死事件為9例(75%)，心房纖維性顫動患者3例，因此作者認為這類患者通過心臟彩超無瓣膜病變或心內血栓，則Trousseau綜合征應成為其主要考慮因素。本組患者頭磁共振顯示多發(fā)性腦梗死，其表現(xiàn)為：9例顯示3個動脈區(qū)域及以上的腦梗死，2例表現(xiàn)為2個動脈區(qū)域的腦梗死；8例表現(xiàn)為累及雙側前后循環(huán)，3例累及雙側前循環(huán)；只有1例為多個動脈區(qū)域的單個病變(為雙側前循環(huán))，其余的均為多個動脈支配區(qū)的多發(fā)病變；這些磁共振表現(xiàn)與文獻比較相符。通過分析文獻及結合本組患者的磁共振表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關性的動脈性腦梗死多為多動脈區(qū)域的多發(fā)病變模式，因此在臨床工作中發(fā)現(xiàn)這種磁共振的表現(xiàn)模式要高度警惕惡性腫瘤所致，但是仍然要排外了心房纖顫、心臟瓣膜病、感染等可識別的栓塞源。Trousseau綜合征的患者血液中的D-二聚體和纖維蛋白降解產物顯著增高，這提示患者的血液系統(tǒng)處于高凝狀態(tài)，而且與傳統(tǒng)意義上的血栓性疾病的D-二聚體相比顯著升高，因此大多數(shù)學者[4]認為Trousseau綜合征與血漿D-二聚體極其升高相關，而且如不及時診斷治療，血漿D-二聚體會呈持續(xù)性增高，反復出現(xiàn)腦梗死，本組患者的D-二聚體均顯著升高與文獻報道相符，而且本組中就有4例患者出現(xiàn)了反復腦梗死，其中有1例連續(xù)監(jiān)測了血漿D-二聚體，表現(xiàn)為隨著反復腦梗死，D-二聚體即呈持續(xù)性增高。有研究[4]認為以多發(fā)病灶而且病灶分散于多個動脈支配的供血區(qū)的腦梗死伴有D-二聚體顯著升高是腫瘤相關性腦梗死的特征性改變，可以預測隱匿性腫瘤的存在，因此該學者[6]認為涉及DWI多個血管支配區(qū)的急性缺血性病變伴血漿D-二聚體水平顯著升高是腫瘤相關性腦梗死的獨立預測因素，這些實驗室和放射學特征也作為隱匿性癌癥的線索，但仍還要排外心源性腦栓塞、主動脈夾層等疾病，可以做相關的檢查如心臟彩超、經食道彩超、主動脈彩超、動態(tài)心電圖等檢查可以鑒別。在本組還發(fā)現(xiàn)大部分患者腫瘤標志物糖類抗原(CA199，CA153和CA125)明顯升高，這些標志物來源于腺瘤，目前有研究這些腫瘤標志物可能參與血栓栓塞的發(fā)病機制[9]，主要是糖類抗原的特性會導致血液凝固性升高[3，10]。因此腺瘤的患者較其他類型的腫瘤更容易發(fā)生Trousseau綜合征。

Trousseau綜合征治療目前首選抗凝治療(目前文獻報道中使用最多的抗凝藥物是肝素及利伐沙班)并要積極治療腫瘤，而抗血小板治療是無效的[2，6]。本組患者治療效果極差，由于對該病的認識不足，有6例首次腦梗死未考慮惡性腫瘤所致，均使用了抗血小板治療，但患者反復出現(xiàn)了腦梗死，表明抗血小板治療是無效的，與文獻相符[2]，另外由于患者及家屬認為與惡性腫瘤相關的疾病治療效果均差，因此本組有10例患者確診惡性腫瘤后均放棄治療。只有1例患者給以了低分子肝素治療，未再發(fā)腦梗死，但是由于腸道腫瘤大出血而死亡。

綜上，通過對本組患者的資料研究，旨在提高臨床醫(yī)師對于以多發(fā)性急性梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征認識，在臨床上遇到多個動脈支配供血區(qū)出現(xiàn)了多發(fā)腦梗死并伴有D-二聚體、腺癌的腫瘤標志物顯著升高的患者一定要警惕隱匿性惡性腫瘤的存在，排外心源性及主動脈夾層等所致腦梗死并盡快完善惡性腫瘤的排查，確診后可用肝素治療并預防腦梗死復發(fā)，提高患者的生存質量。

[1]Ishikawa M，Nakayama K，Ishibashi T，et al. Case series of cerebral infarction with Trousseau’s syndrome associated with malignant gynecological tumors[J]. Mol Clin Oncol，2016，5(1)：138-142.

[2]Matsumoto N，F(xiàn)ukuda H，Handa A，et al. Histological Examination of Trousseau Syndrome-Related Thrombus Retrieved Through Acute Endovascular Thrombectomy：Report of 2 Cases[J]. Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25(12)：227-230.

[3]Ojeda VJ，F(xiàn)rost F，Mastaglia FL. Non-bacterial thrombotic endocarditis associated with malignant disease：a clinicopathological study of 16 cases[J]. Med J Aust，1985，142(12)：629-631.

[4]Kim SJ，Park JH，Lee MJ，et al. Clues to occult cancer in patients with ischemic stroke[J]. PLoS One，2012，7(9)：44959.

[5]孫葳，邢海英，彭清. 以急性多發(fā)性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性軀體惡性腫瘤 12例報告[J]. 中國神經精神疾病雜志，2016，42(7)：385-389.

[6]Kim SG，Hong JM，Kim HY，et al. Ischemic stroke in cancer patients with and without conventional mechanisms：a multicenter study in Korea[J]. Stroke，2010，41(4)：798-801.

[7]Schwarzbach CJ，F(xiàn)atar M，Eisele P，et al. DWI lesion patterns in cancer-related stroke-specifying the phenotype[J]. Cerebrovasc Dis Extra，2015，5(3)：139-145.

[8]Hong CT，Tsai LK，Jeng JS. Patterns of acute cerebral infarcts in patients with active malignancy using diffusion-weighted imaging[J]. Cerebrovasc Dis，2009，28(4)：411-416.

[9]Yuri T，Kato K，Hirohara Y，et al. Trousseau’s syndrome caused by intrahepatic cholangiocarcinoma：an autopsy case report and literature review[J]. Case Rep Oncol，2014，7(2)：376-382.

[10]張云利，秦超，梁志堅，等. 以急性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者臨床特點探討[J]. 廣西醫(yī)科大學學報，2014，31(6)：929-931.

ClinicalandimagingcharacteristicsofTrousseausyndromewithmultipleacutecerebralinfarction

HUNAGGang，YUANMin，XIANGZhengbing，etal.

(DepartmentofNeurology，JiangxiProvincePeople’sHospital，Nanchang330006，China)