對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲對(duì)偏頭痛與右向左分流相關(guān)性的福建地區(qū)單中心研究

林 攀， 黃志珍， 盧珍友， 何祥盛， 陳 星

對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲對(duì)偏頭痛與右向左分流相關(guān)性的福建地區(qū)單中心研究

林 攀1， 黃志珍1， 盧珍友1， 何祥盛1， 陳 星2

目的觀察偏頭痛患者右向左分流(right-to-left shunt，RLS)的發(fā)生率，分析偏頭痛與右向左分流的相關(guān)性。方法入選116例確診為偏頭痛的患者為病例組，75例健康志愿者為對(duì)照組，應(yīng)用對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)診斷RLS并對(duì)分流量進(jìn)行分級(jí)，分析兩組的陽性率，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果病例組中，RLS的陽性率為50.9%(59/116)，其中，Ⅰ級(jí)分流35例(30.2%)，Ⅱ級(jí)分流3例(2.6%)，Ⅲ級(jí)分流7例(6.0%)，Ⅳ級(jí)分流14例(12.1%)。對(duì)照組中，RLS的陽性率為30.6%(23/75)，其中，Ⅰ級(jí)分流18例(24.0%)，Ⅱ級(jí)分流1例(1.3%)，Ⅲ級(jí)分流0例(0%)，Ⅳ級(jí)分流4例(5.3%)。兩組RLS總陽性率的比較，病例組的RLS總陽性率高于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異(P=0.006，χ2=7.583)；病例組的大量分流率顯著高于對(duì)照組(P=0.011，χ2=6.530)，但兩組的小量分流率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.273，χ2=1.199)。結(jié)論偏頭痛與右向左分流存在相關(guān)，大量分流可能是偏頭痛的病因，應(yīng)引起臨床重點(diǎn)關(guān)注。

對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲； 偏頭痛； 右向左分流

Abstract：ObjectiveTo investigate the prevalence of right-to-left shunt (RLS) in migraine patients and analyze the relationship between migraine and right to left shunt.Methods116 cases of migraine patients and 75 healthy volunteers as control group，using contrast enhanced transcranial Doppler (c-TCD) for diagnosis of RLS and grade，the positive rate of the two groups were statistically analyzed.ResultsIn the case group，the positive rate of RLS was 50.9% (59/116)，of which grade Ⅰ shunt accounted for 30.2% (n=35)，grade Ⅱ shunt accounted for 2.6% (n=3)，grade Ⅲ shunt accounted for 6.0% (n=7)，and grade Ⅳ shunt accounted for 12.1% (n=14). In the control group，the positive rate of RLS was 30.6% (23/75)，of which grade Ⅰ shunt accounted for 24.0% (n=18)，the grade Ⅱ shunt accounted for 1.3% (n=1)，grade Ⅲ shunt accounted for 0% (n=0)，and grade Ⅳ shunt accounted for 5.3% (n=4). Comparison of two groups of the total positive rate，the total positive rate of case group was higher than the control group，there was statistically significant difference (P=0.006，χ2=7.583). Large shunt rate in case group was significantly higher than the control group (P=0.011，χ2=6.530)，but the two groups of small shunt rate had no significant difference (P=0.273，χ2=1.199).ConclusionMigraine is related to right-to-left shunt，and the large shunt may be the cause of migraine，which should be paid more attention to.

Keywords： Contrast-enhanced transcranial Doppler； Migraine； Right-to-left shunt

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛類型，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性的劇烈頭痛，疼痛多為偏側(cè)，常伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。偏頭痛除了疾病本身造成的疼痛不適、失能等損害，還可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙、腦白質(zhì)病變甚至腦梗死等，且可與焦慮、抑郁共患，嚴(yán)重危害人類健康[1]。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前研究發(fā)現(xiàn)，右向左分流(right-to-left shunt，RLS)與偏頭痛之間存在聯(lián)系，RLS可能是偏頭痛的病因之一。

本研究以中國南方福建地區(qū)的人群作為研究對(duì)象，使用對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)作為檢測(cè)工具，分析偏頭痛患者和正常人群中右向左分流的發(fā)生率及分流量，并進(jìn)行對(duì)比，匯報(bào)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組對(duì)象均簽署知情同意書。2015年7月～2016年12月，116例連續(xù)在福建省龍巖市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并確診為偏頭痛的患者納入本研究的病例組，男性31例，女性85例，年齡為18～58歲，平均年齡(33.95±11.87)歲，其中，先兆偏頭痛11例，無先兆偏頭痛105例；75例健康志愿者納入對(duì)照組，男性26例，女性49例，平均年齡(31.06±12.49)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例組為偏頭痛患者，均由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)國際頭痛協(xié)會(huì)國際偏頭痛分類第三版試行版(ICHD-Ⅲ)[2]進(jìn)行診斷；(2)對(duì)照組是性別、年齡相匹配的健康志愿者，既往體健，無偏頭痛、無腦梗死、無暈厥等病史的正常人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)顱多普勒超聲證實(shí)存在嚴(yán)重顱內(nèi)外大血管狹窄及閉塞的患者；(2)顳窗穿透不良，無法監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈的患者；(3)認(rèn)知障礙或呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病等原因無法配合標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動(dòng)作的患者；(4)拒絕簽署知情同意書的患者。

1.2 對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲的操作 設(shè)備為德力凱EMS-9PB經(jīng)顱多普勒超聲儀，操作員由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的TCD技術(shù)員和1名經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)并熟練操作的護(hù)士組成。操作流程：(1)監(jiān)測(cè)左側(cè)大腦中動(dòng)脈(LMCA)，設(shè)置為雙深度模式(取樣容積10，深度差12)，選取深度在48～52/60～64mm；(2)顯示血流監(jiān)護(hù)曲線，幫助判斷Valsalva動(dòng)作的完成效力，有效的Valsalva動(dòng)作的血流曲線表現(xiàn)為先下降再升高(見圖1)；(3)患者取仰臥位，肘靜脈留置通路，接三通開關(guān)，三通開關(guān)分別接兩支10 ml注射器，其中一支裝有9ml生理鹽水+1 ml清潔空氣并回抽一滴患者的血液[3]，然后兩個(gè)注射器來回推注20次，制作成混血激活生理鹽水；(4)單通道監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行記錄，按下秒表，將混血激活生理鹽水“彈丸”式全部注射，記錄推注后20 s內(nèi)的血流及栓子信號(hào)情況；(5)間隔2 min；(6)再次進(jìn)入監(jiān)測(cè)記錄模式，再次推注混血激活鹽水，囑患者在推注后5 s做Valsalva動(dòng)作，即深吸氣后屏氣10 s，再呼氣，觀察TCD屏幕20 s內(nèi)的血流及栓子信號(hào)情況；(7)間隔2 min，重復(fù)步驟(6)一次。

圖1 有效的Valsalva動(dòng)作血流曲線表現(xiàn)為先下降再升高

1.3 對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲的診斷 所有研究對(duì)象的RLS的診斷及分流量由1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和1名TCD技術(shù)員共同判斷，且他們對(duì)研究對(duì)象的診斷分組不知情。RLS分流量的分級(jí)辦法是根據(jù)吉林大學(xué)第一醫(yī)院邢英琦等提出的5級(jí)分級(jí)法[4]：(1)無分流：0個(gè)微泡信號(hào)；(2)Ⅰ級(jí)分流：1～10個(gè)微泡信號(hào)，即小量分流；(3)Ⅱ級(jí)分流：11～25個(gè)微泡信號(hào)，即中量分流；(4)Ⅲ級(jí)分流：大量分流，>25個(gè)微泡信號(hào)但未形成雨簾狀；(5)Ⅳ級(jí)分流：雨簾狀大量分流，無法精確計(jì)算的大量微泡信號(hào)(見圖2)。RLS的分型：(1)固有型：靜息狀態(tài)下就能檢測(cè)到微泡信號(hào)；(2)潛在型：靜息狀態(tài)下無微泡信號(hào)，Valsalva動(dòng)作后才能檢測(cè)到微泡信號(hào)。

圖2 c-TCD診斷RLS的5級(jí)分級(jí)法示意圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例組和對(duì)照組的RLS陽性率及分流量 在病例組中，RLS的陽性率為50.9%(59/116)，其中，Ⅰ級(jí)分流35例(30.2%)，Ⅱ級(jí)分流3例(2.6%)，Ⅲ級(jí)分流7例(6.0%)，Ⅳ級(jí)分流14例(12.1%)。對(duì)照組中，RLS的陽性率為30.6%(23/75)，其中，Ⅰ級(jí)分流18例(24.0%)，Ⅱ級(jí)分流1例(1.3%)，Ⅲ級(jí)分流0例(0%)，Ⅳ級(jí)分流4例(5.3%)。以上率的分布見圖3。

2.2 兩組RLS總陽性率的比較 病例組的RLS總陽性率高于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異(P=0.006，χ2=7.583)。為了方便比較，參照文獻(xiàn)[5]將RLS分流量分為“大量分流”和“小量分流”兩種類型，將Ⅲ級(jí)分流和Ⅳ級(jí)分流統(tǒng)稱為“大量分流”，把Ⅰ級(jí)分流和Ⅱ級(jí)分流統(tǒng)稱為是“小量分流”。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病例組的大量分流率顯著高于對(duì)照組(P=0.011，χ2=6.530)，但兩組的小量分流率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.273，χ2=1.199)(見圖4)。

圖3 兩組RLS各級(jí)分流所占的比例

*代表有顯著差異

3 討 論

右向左分流(RLS)是指體循環(huán)和肺循環(huán)之間存在潛在的異常通道，當(dāng)右心系統(tǒng)的壓力增高，右心-左心之間壓力梯度增大時(shí)，血液通過異常通道出現(xiàn)RLS。RLS分為心內(nèi)型分流和心外型分流，心內(nèi)型分流包括卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、房間隔缺損、室間隔缺損，心外型分流主要見于動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)靜脈畸形等。在上述異常通道中，PFO是最為常見的RLS，約占所有RLS的95%。卵圓孔是胎兒時(shí)期從母體供應(yīng)胎兒生長發(fā)育所需氧氣和營養(yǎng)的管道，出生后，房間隔左側(cè)的原發(fā)隔緊貼右側(cè)的繼發(fā)隔，卵圓孔達(dá)到功能性閉合。2歲后，70%～75%的幼兒卵圓孔發(fā)生解剖上的閉合。因此，25%～30%的成人的原發(fā)隔未完全覆蓋在繼發(fā)隔，遺留的縫隙即為PFO。PFO的存在，由于其類瓣膜的特征，可介導(dǎo)單一方向的分流，主要是RLS。RLS的檢測(cè)方法有經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(echocardiography，TEE)、心腔內(nèi)超聲心動(dòng)圖、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)核磁共振、對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲(c-TCD)，其中TEE被公認(rèn)為診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”。c-TCD又名“發(fā)泡試驗(yàn)”，主要用來檢測(cè)RLS，與TEE相比，c-TCD有很高的敏感性和特異性，還具有簡單、快速、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)，可作為RLS首選的篩查手段[6]，并有望替代TEE成為診斷RLS新的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]。基于上述理論依據(jù)，本研究采用c-TCD作為RLS的診斷工具和評(píng)估指標(biāo)，具有很好的可靠性。

偏頭痛為常見的原發(fā)性頭痛，與繼發(fā)性頭痛不同的是，偏頭痛患者的血液學(xué)檢查、腦部CT等影像學(xué)檢查往往無法發(fā)現(xiàn)異常，病因及發(fā)病機(jī)制均尚未明確，給醫(yī)患雙方均帶來不少的困惑。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與RLS存在相關(guān)性，并在中國人群中也得到證實(shí)[5]。本研究的對(duì)象來自中國南方福建地區(qū)的人群，病例組共納入116例偏頭痛患者，男女性別比例為1∶3，與偏頭痛流行病學(xué)資料相符。研究結(jié)果提示，偏頭痛組RLS總陽性率50.9%，顯著高于健康人群(30.6%)，再次證實(shí)了偏頭痛與RLS兩者存在聯(lián)系。RLS引起偏頭痛的發(fā)病機(jī)制目前仍未明確，主要有如下幾種假說：(1)肺循環(huán)內(nèi)的一些血管活性物質(zhì)，如5-羥色胺、內(nèi)皮素或小栓子通過異常通道如PFO直接到達(dá)體循環(huán)，作用在腦血管，引起偏頭痛發(fā)作[8]；(2)反常的空氣栓子通過PFO，誘發(fā)腦電活動(dòng)，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作[9]；(3)PFO一定程度上會(huì)引起短暫的局部動(dòng)脈供血區(qū)低灌注，引起皮質(zhì)擴(kuò)布抑制(cortical spreading depression，CSD)，容易誘發(fā)先兆型偏頭痛發(fā)作[10]；(4)此外，還有學(xué)者認(rèn)為，PFO同時(shí)存在肺動(dòng)脈高壓時(shí)，會(huì)導(dǎo)致低氧血癥，從而引起偏頭痛或無癥狀腦梗死[11]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，偏頭痛組大量分流的比例明顯高于健康組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這意味著大量分流可能是偏頭痛的一個(gè)原因；我們還比較了兩組小量分流的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組小量分流的比例相近且無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也就是說，小量分流與偏頭痛無相關(guān)性，符合文獻(xiàn)報(bào)道[12]。因此，伴有大量RLS的偏頭痛患者應(yīng)引起臨床的重點(diǎn)關(guān)注，并且該類患者很可能具有行PFO封堵治療的適應(yīng)證[13]。本研究的對(duì)照組為健康人，納入的75名健康志愿者RLS陽性率為30.6%，略高于文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)28.7%[14]，分析其原因，可能存在以下幾點(diǎn)：(1)兩組的性別匹配較好，但對(duì)照組年齡較病例組年輕，存在偏倚；(2)對(duì)照組雖嚴(yán)格按納入標(biāo)準(zhǔn)入選，但因研究需要，未對(duì)健康志愿者進(jìn)行收費(fèi)，不排除存在隱瞞病史的“健康人”。健康人RLS以分流量小居多，該特征與已知的健康人文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相符[14]。

研究后期發(fā)現(xiàn)，1例對(duì)照組Ⅳ級(jí)分流的“健康人”在納入研究后3 m發(fā)生了偏頭痛，經(jīng)反復(fù)追問，該“健康人”否認(rèn)隱瞞病史，在檢查前的確無偏頭痛發(fā)作史，確實(shí)為伴有大量RLS的健康人。“健康人”中若發(fā)現(xiàn)大量RLS是否也值得我們關(guān)注和隨訪？大量RLS是否可以預(yù)測(cè)健康人群偏頭痛或卒中的發(fā)生？還有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的腦白質(zhì)病變與RLS存在關(guān)聯(lián)[15，16]，那么，偏頭痛是否與隱源性腦卒中存在共同的發(fā)病機(jī)制？本研究留下了幾個(gè)問題，也有很多不足之處，尚未對(duì)偏頭痛的類型、疼痛特征、伴隨癥狀、家族史、影像學(xué)及其他資料等多種因素與RLS的關(guān)聯(lián)進(jìn)行深層次的討論，有待將來大樣本的、多中心的研究進(jìn)一步觀察和證實(shí)。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)頭面痛學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛和感覺障礙專委會(huì). 中國偏頭痛防治指南[J]. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2016，22(10)：721-727.

[2]Headache Classifcation Committee of the International Headache. The International Classifcation of Headache Disorders，3rd edition (beta version)[J]. Cephalalgia，2013，33：629-808.

[3]Hao N，Liu K，Guo ZN，et al. Comparison of Two Contrast Agents for Right-to-left Shunt Diagnosis with Contrastenhanced Transcranial Doppler[J]. Ultrasound Med Biol，2014，40(9)：2317-2320.

[4]Xing YQ，Guo YZ，Gao YS，et al. Effectiveness and safety of transcatheter patent foramen ovale closure for migraine (EASTFORM) Trial[J]. Sci Rep，2016，14(6)：39081.

[5]Yang Y，Guo ZN，Wu J，et al. Prevalence and extent of right-to-left shunt in migraine：a survey of 217 Chinese patients[J]. Eur J Neurol，2012，10(19)：1367-1372.

[6]Komar M，Olszowska M，Przewocki T，et al. Transcranial doppler ultrasonography should it be the first choice for persistent foramen ovale screening [J]. Cardiovascular Ultrasound，2014，12(1)：16.

[7]Mangiafico S，Scandura S，Ussia GP，et al. Transesophageal echocardiography and transcranial color Doppler：Independent or complementary diagnostic tests for cardiologists in the detection of patent foramen ovale[J]. J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2009，10：143-148.

[8]Borgdorff P，Tangelder GJ. Migraine：possible role of shear-induced platelet aggregation with serotonin release[J]. Headache，2012，52(8)：1298-1318.

[9]Sevgi EB，Erdener SE，Demirci M，et al. Paradoxical air microembolism induces cerebral bioelectrical abnormalities and occasionally headache in patent foramen ovale patients with migraine[J]. J Am Heart Assoc，2012，(6)：e001735.

[10]Eren NK，Bülbül NG，Yakar Tülüce SY. To be or not to be patent：the relationship between migraine and patent foramen ovale[J]. Headache，2015，55(7)：934-942.

[11]Naqvi TZ，Rafie R，Daneshvar S. Original investigations. Potential faces of patent foramen ovale (PFO)[J]. Echocardiography，2010，27：897-907.

[12]Woods TD，Harmann L，Purath N，et al. Small-and moderate-size right-to-left shuns indentified by saline contrast echocardiography are normal and unrelated to migraine headache[J]. Chest，2010，138(2)：264-269.

[13]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì). 卵圓孔未閉處理策略中國專家建議[J]. 心臟雜志，2015，27(4)：373-379.

[14]武春桃，白 晶，郭珍妮，等. 195例正常人右向左分流發(fā)生率及特點(diǎn)的研究[J]. 中國卒中雜志，2014，9(3)：193-196.

[15]Park HK，Lee SY，Kim SE，et al. Small deep white matter lesions are associated with right-to-left shunts in migraineurs[J]. J Neurol，2011，258(3)：427-433.

[16]Iwasaki A，Suzuki K，Takekawa H，et al. The relationship between right-to-left shunt and brain white matter lesions in Japanese patients with migraine：a single center study[J]. J Headache Pain，2017，18(1)：3.

Asinglecenterstudyonthecorrelationbetweenmigraineandright-to-leftshuntbycontrastenhancedtranscranialDoppler(c-TCD)inFujian

LINPan，HUANGZhizhen，LUZhenyou，etal.

(DepartmentofNeurology，theSecondHospitalofLongyan，Longyan364000，China)

1003-2754(2017)09-0826-04

2017-05-10；

2017-07-15

(1.福建省龍巖市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 龍巖 364000；2.遼寧營口出入境檢驗(yàn)檢疫局衛(wèi)生檢疫科，遼寧 營口 115000)

林 攀，E-mail：1192260154@qq. com

R747.2

A