布洛芬緩釋滴丸的處方工藝優(yōu)化及體外釋藥行為評價

孟戎茜，邵圣娟，朱雪蓮（太原工業(yè)學院化學與化工系，太原 030008）

布洛芬緩釋滴丸的處方工藝優(yōu)化及體外釋藥行為評價

孟戎茜＊，邵圣娟，朱雪蓮（太原工業(yè)學院化學與化工系，太原 030008）

目的：優(yōu)化布洛芬緩釋滴丸的處方工藝并評價其體外釋藥特征。方法：以硬脂酸為緩釋基質、聚乙二醇6000為速釋基質，采用熔融法制備布洛芬緩釋滴丸。以圓整度、丸重差異、載藥率、體外釋藥時間的綜合評分為指標，以藥物與基質質量比、藥液溫度、冷凝溫度、滴距為因素，通過正交試驗優(yōu)化處方工藝并驗證。在去離子水、鹽酸溶液（pH 1.2）、磷酸鹽緩沖液（pH 4.5、6.8）4種介質中，比較自制緩釋滴丸與市售布洛芬緩釋膠囊的體外釋藥行為，并對前者的釋藥行為進行擬合。結果：最優(yōu)處方工藝為布洛芬-聚乙二醇6000-硬脂酸的質量比為4.0∶15.3∶0.7，藥液溫度為83℃，冷凝溫度為8℃，滴距為11 cm；所制3批布洛芬緩釋滴丸的丸重差異為2.067%、圓整度為96.73%、載藥率為96.31%、12 h的累積釋放度為93.05%，RSD分別為1.19%、0.28%、0.19%、0.81%。自制緩釋滴丸與市售布洛芬緩釋膠囊體外釋藥行為的相似因子f2均大于50，前者釋藥更符合Higuchi方程（r為0.988 1～0.997 2）。結論：成功優(yōu)化布洛芬緩釋滴丸的處方工藝，所制緩釋滴丸的體外釋藥行為與市售布洛芬緩釋膠囊相似。

布洛芬緩釋滴丸；制備工藝；正交試驗；體外釋藥

布洛芬（Ibuprofen）是一種非甾體抗炎藥，主要用于解熱鎮(zhèn)痛、類風濕的治療。其水溶性差，普通劑型生物利用度低、人體吸收效果差、半衰期短，頻繁給藥易造成胃腸黏膜損傷[1]，因此有必要制備成緩釋制劑以減少其不良反應。

目前，許多文獻報道了該藥物的緩釋制劑，包括緩釋片、緩釋膠囊、緩釋微丸微球、脂質體凝膠等[2-3]，而緩釋滴丸并未見相關報道。與其他緩釋制劑相比，緩釋滴丸運用了固體分散技術，不僅可增大難溶藥物的溶解度、提高生物利用度、使藥物高效平穩(wěn)長久地釋放、保持平穩(wěn)血藥濃度、減少副作用和提高患者的依從性，同時還可增加藥物穩(wěn)定性，且設備簡單、操作方便，因此得到了廣泛的應用[4-6]。為此，筆者嘗試制備布洛芬緩釋滴丸，并對其處方工藝及體外釋放度進行研究，與市售緩釋膠囊進行比較[7]，評價兩種劑型的體外釋藥行為。

1 材料

1.1 儀器

DWJDW-Ⅲ型實驗大丸機（煙臺開發(fā)區(qū)博森制藥機械有限公司）；RC-8DS型溶出度測試儀（天津市富蘭斯電子科貿有限公司）；TU-1901型雙光束紫外-可見分光光度計（北京普析通用儀器有限責任公司）；DZF-6021型真空干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

布洛芬對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100179-201406，純度：100%）；布洛芬原料藥（湖北興銀河化工有限公司，批號：20141224，純度：96.73%）；布洛芬緩釋膠囊（商品名：芬必得，中美史克制藥有限公司，批號：14110005、14090351、14120121，規(guī)格：每粒0.3 g）；聚乙二醇6000（PEG 6000，天津市科密歐化學試劑有限公司，分析純）；硬脂酸、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均為分析純。

2 方法與結果

2.1 布洛芬含量測定方法

參照文獻[7]，擬選用去離子水、鹽酸溶液（pH 1.2）、磷酸鹽緩沖液（pH 4.5、6.8）為溶出介質。參照文獻[8]進行含量測定，采用紫外分光光度法，分別以上述4種溶出介質制備質量濃度為8、10、12、14、16、18 μg/mL的布洛芬對照品溶液，在最大吸收波長222 nm處測定吸光度。以布洛芬的質量濃度為橫坐標（x）、吸光度為縱坐標（y）繪制4種溶出介質中布洛芬的標準曲線，得回歸方程依次為 y＝0.041 7x－0.070 7、y＝0.039 7x－0.081 4、y＝0.041 8x－0.071 8、y＝0.043 5x－0.078 5，r2依次為0.999 5、0.999 2、0.999 0、0.999 6。這表明布洛芬在4種溶出介質中線性關系良好，線性范圍均為8～18 μg/mL。此外，以上述4種溶出介質所制備的質控樣品進行的精密度試驗RSD依次為1.2%、1.5%、1.8%、1.8%（n＝6），重復性試驗RSD依次為0.27%、0.71%、0.98%、0.45%（n＝6），回收率依次為96.52%（RSD＝0.664%）、90.82%（RSD＝0.398%）、96.56%（RSD＝0.672%）、95.09%（RSD＝0.321%）（n＝3），均符合相關規(guī)定要求。

2.2 布洛芬緩釋滴丸的制備

以PEG 6000作為速釋基質、硬脂酸作為緩釋基質，用熔融法制備布洛芬緩釋滴丸。稱取PEG 6000、硬脂酸適量，粉碎，過4號篩，按照一定的比例與藥液（加熱布洛芬原料藥熔融制成的布洛芬溶液）均勻混合，水浴加熱攪拌至熔融，進料至滴罐后攪拌約30 min。調整滴距、藥液溫度、冷凝溫度到設定值，打開滴制閥門，調節(jié)滴速為30～40滴/min，將藥液滴入二甲基硅油冷卻液中。收集滴制中段的滴丸，先后用醫(yī)用紗布和濾紙吸附滴丸表面的二甲基硅油，在自然條件下晾干，即得。

2.3 單因素試驗

2.3.1 布洛芬-PEG 6000-硬脂酸質量比的選擇 固定藥物和基質總量的質量比為1∶4，改變2種基質的比例來篩選緩釋滴丸的處方。按照“2.2”項下方法，在藥液溫度為85℃、冷凝溫度為8℃、滴距為12 cm、滴速控制為30～40滴/min的滴制條件下制備布洛芬緩釋滴丸。以藥液流動性、易滴制程度、下沉速度、圓整度、丸重差異、12 h體外累積釋放度、載藥率為指標，篩選得到布洛芬緩釋滴丸中布洛芬-PEG 6000-硬脂酸質量比分別為4.0∶15.3∶0.7、4.0∶15.2∶0.8和4.0∶15.1∶0.9時，上述指標均符合相關規(guī)定要求，載藥率達到95%以上，體外釋放12 h的累積釋放度達90%以上。試驗平行3次。

2.3.2 藥液溫度的選擇 按照“2.3.1”項下方法，固定處方比例和滴制條件，篩選緩釋滴丸處方工藝中的藥液溫度。結果顯示，在藥液溫度為83、85、87℃下所滴制的布洛芬緩釋滴丸的各項指標符合相關規(guī)定要求，載藥率達到94%以上，體外釋藥12 h的累積釋放度達90%以上。試驗平行3次。

2.3.3 冷凝溫度的選擇 按照“2.3.1”項下方法，固定處方比例和滴制條件，篩選緩釋滴丸處方工藝中的冷凝溫度。結果顯示，在冷凝溫度為7、8、9℃下所滴制的布洛芬緩釋滴丸的各項指標均符合相關規(guī)定要求，載藥率達到92%以上，體外釋藥12 h的累積釋放度達85%以上。試驗平行3次。

2.3.4 滴距的選擇 按照“2.3.1”項下方法，固定處方比例和滴制條件，篩選緩釋滴丸處方工藝中的滴距。結果顯示，當?shù)尉酁?1、12、13 cm時所滴制的布洛芬緩釋滴丸的丸重差異和圓整度均符合《中國藥典》相關要求，載藥率可達到90%以上，體外釋藥12 h的累積釋放度達85%。試驗平行3次。

2.4 正交試驗

根據(jù)單因素試驗結果，選取布洛芬緩釋滴丸處方工藝中布洛芬-PEG 6000-硬脂酸質量比（A）、藥液溫度（B）、冷凝溫度（C）、滴距（D）為因素，按L9（34）表進行正交試驗設計，以圓整度、丸重差異、載藥率和累積釋放度偏差為評價指標優(yōu)化處方工藝。其中累積釋放度偏差＝│Q2h－45%│+│Q6h－65%│+│Q12h－95%│，累積釋放度偏差越小則證明累積釋放度越符合相關規(guī)定要求，以1－累積釋放度偏差計入評分[9]。圓整度為每粒滴丸的最短粒徑/最長粒徑（S/L＞0.8）。丸重差異為∑（│xi－x│/x）/20，以1－丸重差異計入評分。載藥率為緩釋滴丸的實際含量/理論含量×100%。綜合評分＝[圓整度×0.1+（1－丸重差異）×0.1+載藥率×0.3+（1－累積釋放度偏差）×0.5]×100%。因素與水平見表1，正交試驗設計與結果見表2，方差分析結果見表3。

表1 因素與水平Tab 1 Factors and levels

由表3可知，A因素對指標具有顯著影響（P＜0.01），B、C、D因素對指標均無顯著影響。結合表2可知，影響指標的主次因素依次為A＞C＞D＞B。綜合考慮，最終確定最優(yōu)處方工藝為A1B1C2D1，即布洛芬-PEG 6000-硬脂酸質量比為4.0∶15.3∶0.7，藥液溫度為83 ℃，冷凝溫度為8℃，滴距為11 cm。

表2 正交試驗設計與結果Tab 2 Orthogonal test design and results

表3 方差分析結果Tab 3 Results of variance analysis

2.5 驗證試驗

按最優(yōu)處方工藝制備3批次的布洛芬緩釋滴丸（批號為16050101、16050102、16050103），進行質量評價。結果表明，3批布洛芬緩釋滴丸的丸重差異為2.067%（RSD＝1.19%），圓整度為96.73%（RSD＝0.28%），載藥率為96.31%（RSD＝0.19%），12 h的累積釋放度為93.05%（RSD＝0.81%），各項指標均符合《中國藥典》相關規(guī)定，說明該工藝穩(wěn)定可行。

2.6 體外釋放度研究

采用2015年版《中國藥典》（四部）溶出度測定法第1法（籃法）[10]測定3批次布洛芬緩釋滴丸的體外累積釋放度。分別以水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.5磷酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液900 mL作為溶出介質，溫度為（37±0.5）℃，轉速為100 r/min。分別于2、4、6、8、10、12 h時取樣，立即經微孔濾膜濾過，溶出介質定容，作為供試品溶液（自取樣至濾過在30 s內完成，并及時補液）。采用紫-可見外分光光度儀在222 nm波長處測定吸光度，計算累積釋放度；并與市售布洛芬緩釋膠囊的體外累積釋放度進行比較，評價相似性。自制布洛芬緩釋滴丸與市售布洛芬緩釋膠囊在不同介質中的累積釋放度見表4。

由表4可以看出，布洛芬緩釋滴丸在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中釋藥速度最快、釋藥最完全，2 h的累積釋放度達到40%左右，12 h的累積釋放度達到90%左右；接下來依次是水、pH 4.5磷酸鹽緩沖液、pH 1.2鹽酸溶液。且3批次布洛芬緩釋滴丸的體外累積釋放度的RSD均小于2%，表明其重復性良好。在4種溶出介質中，自制布洛芬緩釋滴丸與市售布洛芬緩釋膠囊的體外釋藥行為的f2均大于50，表明二者體外釋藥行為相似[11]，具有體外釋藥一致性。

表4 自制布洛芬緩釋滴丸與市售布洛芬緩釋膠囊在不同介質中的累積釋放度（±s，n＝3，%%）Tab 4 Cumulative release rate of self-made Ibuprofen sustained-release dropping pill and commercially available Ibuprofen sustained-release capsule in different mediums（±s，n＝3，%%）

表4 自制布洛芬緩釋滴丸與市售布洛芬緩釋膠囊在不同介質中的累積釋放度（±s，n＝3，%%）Tab 4 Cumulative release rate of self-made Ibuprofen sustained-release dropping pill and commercially available Ibuprofen sustained-release capsule in different mediums（±s，n＝3，%%）

時間， 水h 2 4 6 81 0 12自制27.79±0.68 38.54±1.37 44.17±1.82 52.46±1.50 59.55±1.85 62.82±0.55 93.42市售28.18±0.96 37.77±1.01 43.39±1.26 51.78±1.33 58.63±1.25 61.29±0.85市售8.55±0.54 11.04±0.79 12.88±0.88 15.63±1.08 16.40±0.81 17.40±0.45市售17.94±0.72 24.43±0.88 29.12±0.41 31.51±0.22 34.67±0.44 36.07±0.99市售37.49±0.53 63.75±1.69 72.18±0.87 80.95±1.40 86.14±0.62 92.44±0.49 f2 pH 1.2鹽酸溶液自制8.14±0.48 9.48±0.68 11.81±0.65 13.99±0.54 15.51±0.92 16.61±0.61 90.92 pH 4.5磷酸鹽緩沖液自制18.44±0.83 22.09±0.89 28.84±0.17 30.08±0.20 34.42±0.53 37.13±0.79 90.03 pH 6.8磷酸鹽緩沖液自制40.18±0.90 58.34±1.32 70.64±1.14 78.46±1.25 84.59±1.09 93.05±0.81 76.17

2.7 釋藥方程的擬合

根據(jù)表4中自制布洛芬緩釋滴丸的體外累積釋放度結果，分別以零級方程、一級方程、Weibull方程、Higuchi方程，對累積釋放度（Q）和時間（t）進行擬合。結果表明，4種介質中，以Higuchi方程的r值最大，說明自制布洛芬緩釋滴丸的體外釋藥更符合骨架溶蝕型釋藥機制。自制布洛芬緩釋滴丸的釋藥方程擬合結果見表5。

表5 自制布洛芬緩釋滴丸的釋藥方程擬合結果Tab 5 Fitting results for drug-release equation of selfmade Ibuprofen sustained-release dropping pill

3 討論

本研究在設計正交試驗時，采用多種評價指標，根據(jù)各個指標值的離散程度來考慮綜合評分中的權重，這樣可更客觀地評價各因素及水平之間的影響差異。在

累積釋放度評價指標上，以2、6、12 h時布洛芬緩釋滴丸的累積釋放度偏差為指標，既考察了滴丸的釋藥過程，又避免了片面性，使得篩選出的布洛芬緩釋滴丸最佳制備工藝客觀、合理和可靠。

當制備滴丸過程中，滴制初期和后期時由于滴灌中藥液太多或太少，使得滴速不均勻；而中期滴速均勻且溫度相對穩(wěn)定，滴丸質量好，圓整度、丸重差異符合規(guī)定。故為了保證滴丸的良好成型性，初始的滴丸和后期的滴丸原則上不采用，而是以中期的緩釋滴丸進行評價。

本研究制備的緩釋滴丸輔料價廉易得，具有良好的緩釋效果，制備工藝簡單、穩(wěn)定、可行。選取接近消化道體液的環(huán)境作為釋放介質，通過考察不同介質條件下藥物的釋放情況，根據(jù)釋放曲線可以直觀反映藥物體外釋放的速度和程度；借助適宜釋放曲線相似性評價方法，可提高體內生物等效性試驗的成功率[12-13]。相似性評價結果表明，自制緩釋滴丸與市售布洛芬緩釋膠囊體外釋藥行為相似，有望得到與市售緩釋膠囊芬必得相似的療效，為該新滴丸制劑的臨床研究奠定了基礎。

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（編輯：鄒麗娟）

Optimization of Formulation Technology of the Ibuprofen Sustained-release Dropping Pill and Evaluation of Its in vitro Drug-release Behavior

MENG Rongqian，SHAO Shengjuan，ZHU Xuelian（Dept.of Chemistry and Chemical Engineering，Taiyuan Institute of Technology，Taiyuan 030008，China）

OBJECTIVE：To optimize the formulation technology of Ibuprofen sustained-release dropping pill and evaluate its in vitro drug-release characteristics.METHODS：Using stearic acid as sustained-release matrix，polyethylene glycol 6 000 as immediate-release matrix，melting method was used to prepare the Ibuprofen sustained-release dropping pill.Using the comprehensive scores of roundness，weight difference，drug loading rate，in vitro drug-release time as indexes，drug-matrix mass ratio，liquid temperature，condensation temperature，dropping distance as factors，orthogonal test was adopted to optimize the formulation technology，and verification test was conducted.In media of deionized water，hydrochloric acid solution（pH 1.2），phosphate buffer（pH 4.5，6.8），the in vitro drug-release were compared between self-made sustained-release dropping pill and commercially available Ibuprofen sustained-release capsule，which were fitted for former drug-release behavior.RESULTS：The optimal formulation technology was as follows as mass ratio of ibuprofen-polyethylene glycol 6000-stearic acid of 4.0∶15.3∶0.7，liquid temperature of 83℃，condensation temperature of 8℃，and dropping distance of 11 cm.The weight difference of prepared 3 batches of Ibuprofen sustained-release dropping pill was 2.067%（RSD＝1.19%），roundness was 96.73%（RSD＝0.28%），drug loading rate was 96.31%（RSD＝0.19%），cumulative release rate in 12 h was 93.05%（RSD＝0.81%）.The f2values of self-made sustained-release dropping pill and commercially available Ibuprofen sustained-release capsule were greater than 50，the former one fitted more into Higucci equation（r＝0.988 1-0.997 2）.CONCLUSIONS：The formulation technology of Ibuprofen sustained-release dropping pill is successfully optimized，and in vitro drug-release behavior of prepared sustained-release dropping pill is similar to commercially available Ibuprofen sustained-release capsule.

Ibuprofen sustained-release dropping pill；Preparation technology；Orthogonal test；in vitro drug-release

R943

A

1001-0408（2017）28-3984-04

2016-12-26

2017-02-16）

＊講師，碩士。研究方向：藥物制劑及質量分析。電話：0351-3569476。E-mail：670382876@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.28.26