復(fù)方丹參滴丸/片對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化作用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張富勇，余彬，陳昆，王述蓉#（1.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州646000；.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，四川瀘州 646000）

復(fù)方丹參滴丸/片對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化作用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張富勇1＊，余彬2，陳昆2，王述蓉2#（1.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，四川瀘州 646000）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方丹參滴丸/片對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化的作用，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMBase、Medline、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收集復(fù)方丹參滴丸/片聯(lián)合恩替卡韋（試驗(yàn)組）對(duì)比恩替卡韋單用（對(duì)照組）治療慢性乙型肝炎肝纖維化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入9項(xiàng)RCT，合計(jì)714例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平[SMD＝－0.44，95%CI（－0.86，－0.01），P＝0.04]、透明質(zhì)酸水平[SMD＝－1.53，95%CI（－2.28，－0.79），P＜0.001]、層黏連蛋白水平[SMD＝－0.93，95%CI（－1.41，－0.46），P＜0.001]、Ⅳ型膠原水平[SMD＝－1.38，95%CI（－2.13，－0.63），P＜0.001]和Ⅲ型前膠原水平[SMD＝－1.42，95%CI（－1.60，－1.23），P＜0.001]均顯著低于對(duì)照組，乙肝病毒脫氧核糖核酸陰轉(zhuǎn)率[OR＝3.73，95%CI（2.14，6.49），P＜0.001]顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：復(fù)方丹參滴丸/片能改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝功能與肝纖維化情況，提高抗病毒效果。

復(fù)方丹參滴丸；復(fù)方丹參片；慢性乙型肝炎；肝纖維化；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；療效

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically review the efficacy of Compound danshen dripping pill or Compound danshen tablets for chronic hepatitis B complicated with hepatic fibrosis，and to provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane Library，EMBase，Medline，Wanfang database，VIP，CJFD and CBM database，randomized controlled trials（RCTs）about Compound danshen dripping pills or tablets combined with entecavir（trial group）vs.entecavir alone（control group）for chronic hepatitis B complicated with hepatic fibrosis were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation according to Cochrane systematic evaluation manual 5.1.0.RESULTS：A total of 9 RCTs were enrolled，including 714 patients.The results of Meta-analysis showed that ALT[SMD＝－0.44，95%CI（－0.86，－0.01），P＝0.04]，HA[SMD＝－1.53，95%CI（－2.28，－0.79），P＜0.001]，LN[SMD＝－0.93，95%CI（－1.41，－0.46），P＜0.001]，CⅣ [SMD＝－1.38，95%CI（－2.13，－0.63），P＜0.001]and PCⅢ [SMD＝－1.42，95%CI（－1.60，－1.23），P＜0.001]of trial group were significantly lower than those of control group；HBV-DNA negative rate[OR＝3.73，95%CI（2.14，6.49），P＜0.001]was significantly higher than control group，with statistical significance.CONCLUSIONS：Compound danshen dripping pills or tablets can not only improve liver function and liver fibrosis in chronic hepatitis B patients with hepatic fibrosis，but also improve the antiviral effect．

KEYWORDSCompound danshen dripping pills；Compound danshen tablets；Chronic hepatitis B；Liver fibrosis；Systematic review；Therapeutic efficacy

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Cochrane圖書館、EMBase、Medline、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為1979年1月－2016年8月。中文檢索詞：“復(fù)方丹參滴丸”“復(fù)方丹參片”“慢性乙型肝炎”“肝纖維化”；英文檢索 詞 ：“Compound danshen dripping pill”“Compound danshen tablets”“Chronic hepatitis B”“Liver fibrosis”。采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對(duì)象 符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且具有抗病毒指征的患者，性別、種族、年齡不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫性肝病、脂肪性肝病、藥物性肝炎及丙型肝炎（HCV）、丁型肝炎（HDV）等其他嗜肝病毒感染者；②既往有丹參、三七或冰片等中草藥過敏史者；③妊娠期或哺乳期婦女。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者僅給予恩替卡韋治療，試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸/片治療，療程不限。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) ①丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平、②透明質(zhì)酸（HA）水平、③層黏連蛋白（LN）水平、④Ⅳ型膠原（CⅣ）水平、⑤Ⅲ型前膠原（PCⅢ）水平、⑥乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）陰轉(zhuǎn)率。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并錄入數(shù)據(jù)。如遇分歧則與第三位研究者協(xié)商后解決。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等信息。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道研究結(jié)果及其他偏倚來源[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Rev Man 5.3進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）作為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均采用95%置信區(qū)間（CI）表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則需分析異質(zhì)性的來源，并對(duì)可能引起異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，未找到異質(zhì)性的原因則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

初步檢索到83篇相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用Endnote X6文檔管理軟件進(jìn)行查重后，閱讀題目和摘要排除綜述以及其他與研究主題不符的文獻(xiàn)，最終納入9篇（項(xiàng)）研究，合計(jì)714例患者，發(fā)表語種均為中文[4-12]。納入研究樣本量為38～104例，療程為6～12個(gè)月。7項(xiàng)研究試驗(yàn)組患者給予恩替卡韋0.5 mg，qd+復(fù)方丹參滴丸10粒，tid[4-9，12]，2項(xiàng)研究試驗(yàn)組患者給予恩替卡韋0.5 mg，qd+復(fù)方丹參滴片3片，tid[10-11]。

9項(xiàng)研究均為RCT。所有研究基線資料基本相似，除1項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分組以外[6]，其余研究雖提及隨機(jī)但均未描述具體的分組方法，所有研究均未報(bào)道分配隱藏、盲法、退出/失訪和選擇性報(bào)道情況，其他偏倚亦不清楚。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1、圖2。

迪士尼財(cái)大氣粗亂花錢？迪士尼員工借機(jī)上下其手？都不是。一億美元里很大一部分錢，不是花在云霄飛車的機(jī)器設(shè)備上，而是在鋪陳關(guān)于這趟云霄飛車旅程的故事。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 1 Bias risk chart

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 2 Ratio of risk of bias

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ALT水平 4項(xiàng)研究報(bào)道了ALT水平，共計(jì)379例患者[5，10-12]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.009，I2＝74%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ALT水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－0.44，95%CI（－0.86，－0.01），P＝0.04]。

圖3 兩組患者ALT水平的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of ALT level in 2 groups

2.2.2 HA水平 8項(xiàng)研究報(bào)道了HA水平，共計(jì)676例患者[4-11]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者HA水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－1.53，95%CI（－2.28，－0.79），P＜0.001]。

圖4 兩組患者HA水平的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of HA level in 2 groups

2.2.3 LN水平 8項(xiàng)研究報(bào)道了LN水平，共計(jì)676例患者[4-11]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者LN水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－0.93，95%CI（－1.41，－0.46），P＜0.001]。

圖5 兩組患者LN水平的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of LN level in 2 groups

2.2.4 CⅣ水平 8項(xiàng)研究報(bào)道了CⅣ水平，共計(jì)676例患者[4-11]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者CⅣ水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－1.38，95%CI（－2.13，－0.63），P＜0.001]。

圖6 兩組患者CⅣ水平的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of CⅣlevel in 2 groups

2.2.5 PCⅢ水平 7項(xiàng)研究報(bào)道了PCⅢ水平，共計(jì)583例患者[5-11]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.79，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者PCⅢ水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－1.42，95%CI（－1.60，－1.23），P＜0.001]。

2.2.6 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率 4項(xiàng)研究報(bào)道了HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，共計(jì)346例患者[5，7-8，11]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.46，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝3.73，95%CI（2.14，6.49），P＜0.001]。

圖7 兩組患者PCⅢ水平的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of PCⅢlevel in 2groups

圖8 兩組患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of HBV-DNA negative rate in 2 groups

2.3 敏感性分析

剔除樣本量小于50的研究對(duì)臨床主要的肝纖維化血清生化評(píng)估指標(biāo)以及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率進(jìn)行敏感性分析。詳見表1。由表1可知，剔除后除ALT水平的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果有變化外，其余指標(biāo)剔除前后的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果均未發(fā)生改變，表明本次Meta分析結(jié)果總體較為穩(wěn)定。

表1 敏感性分析結(jié)果Tab 1 Result of sensitivity analysis

2.4 安全性

納入研究均未報(bào)道不良反應(yīng)以及嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示復(fù)方丹參滴丸/片治療慢性乙型肝炎肝纖維化安全性較好。但是，由于納入研究的對(duì)象均為中國人群，所以復(fù)方丹參滴丸/片治療慢性乙型肝炎肝纖維化應(yīng)用于其他種族及國家的情況尚不明確。

3 討論

慢性乙型肝炎是我國常見的慢性疾病，可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化。早期的肝纖維化是可逆的，后期假小葉形成則是不可逆的。因此，對(duì)肝纖維化不同階段的針對(duì)治療是非常重要的。眾所周知，抗病毒是慢性乙型肝炎治療的重要方法，然而我國上市的干擾素、拉米夫定等抗病毒藥物抗肝纖維化作用有限，部分患者治療后最終仍然可進(jìn)展為肝硬化。因此，在積極進(jìn)行抗病毒治療的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用抗肝纖維化藥物十分必要。

復(fù)方丹參滴丸/片除了具有活血化瘀、理氣止痛的功效外，還能改善肝內(nèi)血流及微循環(huán)，增加肝細(xì)胞的血流灌注和供氧，抑制成纖維細(xì)胞的生成與增殖[13]。本次研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ALT、HA、LN、CⅣ、PCⅢ水平顯著低于對(duì)照組，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸/片能改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝功能與肝纖維化情況，提高抗病毒效果。由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)目較少且樣本量較小，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，可能存在多種偏倚，影響結(jié)果的可靠性，故此結(jié)論尚需大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（編輯：申琳琳）

Effects of Compound Danshen Dripping Pills or Tablets on Chronic Hepatitis B Complicated with Hepatic Fibrosis：A Systematic Review

ZHANG Fuyong1，YU Bin2，CHEN Kun2，WANG Shurong2（1.School of Pharmacy，Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China；2.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China）

R975+.5；R286

A

1001-0408（2017）27-3817-04

2016-11-23

2017-06-15）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：18208321718@163.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：wang-shurong@sohu.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.20