海昆腎喜膠囊治療慢性腎功能衰竭的Meta分析Δ

劉枚芳，黃家晟，何嘉煒，華俏麗，張蕾，劉旭生#（1.廣東省中醫(yī)院，廣州510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣州 510120）

·循證藥學(xué)·

海昆腎喜膠囊治療慢性腎功能衰竭的Meta分析Δ

劉枚芳1，2＊，黃家晟1，2，何嘉煒1，2，華俏麗1，2，張蕾1，3，劉旭生1，3#（1.廣東省中醫(yī)院，廣州510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣州 510120）

目的：系統(tǒng)評價海昆腎喜膠囊治療慢性腎功能衰竭（CRF）的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索Central、PubMed、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫，收集海昆腎喜膠囊聯(lián)合常規(guī)方案（試驗組）對比單純常規(guī)方案（對照組）治療CRF的隨機對照試驗（RCT），篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險偏倚評估圖評價質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入10項RCT，合計704例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組[RR＝4.42，95%CI（2.70，7.22），P＜0.001]，血肌酐[MD＝－140.37，95%CI（－191.72，－89.03），P＜0.001]、血尿素氮[MD＝－5.49，95%CI（－8.36，－2.63），P＜0.001]和24 h尿蛋白定量[MD＝－0.43，95%CI（－0.62，－0.23），P＜0.001]均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：海昆腎喜膠囊治療CRF療效較好，可以顯著改善患者相關(guān)腎功能指標(biāo)。

海昆腎喜膠囊；慢性腎功能衰竭；Meta分析；系統(tǒng)評價；療效

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically review therapeutic efficacy of Haikun shenxi capsule in the treatment of chronic renal failure（CRF）.METHODS：Retrieved from Central，PubMed，EMBase，CJFD，CBM，VIP and Wanfang database，randomized clinical trials（RCTs）about Haikun shenxi capsule combined with routine treatment（trial group）vs.single routine treatment（control group）in the treatment of CRF were collected.Meta-analysis was performed by Rev Man 5.3 software after screening literature，extracting data and evaluating quality by using risk bias evaluation of Cochrane collaboration network.RESULTS：A total of 10 RCTs were included eventually，involving 704 patients.The results of analysis showed that compared to general therapy，Haikun shenxi capsule could improve total effective rate[RR＝4.42，95%CI（2.70，7.22），P＜0.001]，and could reduce SCr[MD＝－140.37，95%CI（－191.72，－89.03），P＜0.001]，BUN[MD＝－5.49，95%CI（－8.36，－2.63），P＜0.001]and 24 h-Upro[MD＝－0.43，95%CI（－0.62，－0.23），P＜0.001]，with statistical significance.CONCLUSIONS：The clinical efficacy of Haikun shenxi capsule in the treatment of CRF is good and significantly improve related indexes of renal function.

KEYWORDSHaikun shenxi capsule；Chronic renal failure；Meta-analysis；System review；Therapeutic efficacy

慢性腎功能衰竭（Chronic renal failure，CRF）是原發(fā)或繼發(fā)于各種慢性腎臟疾病（Chronic kidney disease，CKD）、導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性損害而出現(xiàn)的一系列以代謝產(chǎn)物潴留、水電解質(zhì)/酸堿平衡失調(diào)、全身各系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。其具有起病隱匿、病情重、病程長、預(yù)后差、醫(yī)療費用高等特點，目前除血液凈化、腹膜透析和腎移植外，尚無理想治療方法。而在非透析治療中，中醫(yī)藥正日益顯出獨特優(yōu)勢[2]。

CRF歸為中醫(yī)“關(guān)格”“虛勞”“水腫”等范疇，病機屬臟腑虛損日久，引起脾腎衰敗、氣化失常，而致水濁邪毒壅塞三焦，并發(fā)險癥危及生命。中醫(yī)藥在治療CRF方面積累了豐富的經(jīng)驗。海昆腎喜膠囊具有化濁排毒之效，可明顯提高患者的生存質(zhì)量，改善CRF患者的臨床癥狀和腎功能，延緩腎臟替代治療的時間[3-4]。

國內(nèi)多項研究報道了海昆腎喜膠囊治療CRF的療效，但各研究的樣本量較小，部分研究方法的設(shè)計存在缺陷，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范的證據(jù)支持，且目前尚未見相關(guān)系統(tǒng)評價報道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了海昆腎喜膠囊治療CRF的療效，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用分配隱藏和盲法。②研究對象：所有患者均符合《原發(fā)性腎小球疾病分型與治療及診斷標(biāo)準(zhǔn)專題座談會紀(jì)要》中的CRF診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，年齡與性別不限。③干預(yù)措施：對照組患者給予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、控制血壓、去除誘因、控制感染、糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)對癥治療[7]，試驗組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用海昆腎喜膠囊，不限制廠家、規(guī)格及療程。④結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)包括血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白定量（24 h-Upro）、總有效率；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。其中，SCr為主要指標(biāo)，其余為次要指標(biāo)。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》判定療效，分為顯效、有效和無效[8]?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非CRF，或合并嚴(yán)重心、肝、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙者；②治療方案為海昆腎喜膠囊聯(lián)合其他藥物者；③接受腎臟替代治療者；④論文重復(fù)發(fā)表或資料無法提取的研究。

1.3 檢索策略

計算機檢索Central、PubMed、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang data），檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年8月。中文檢索詞：“慢性腎功能衰竭”“慢性腎臟病”“海昆腎喜膠囊”“褐藻多糖硫酸酯”等；英文檢索詞：“Chronic renal failure”“Haikunshenxi”“Fucoidan polysaccharide sulfate（FPS）”“Randomization”等。

1.4 質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取

由兩位評價員根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險偏倚評估圖評價納入研究的質(zhì)量，主要包括以下6個方面：①隨機分配法是否明確；②分配隱藏情況；③是否實施盲法；④結(jié)局指標(biāo)是否完整；⑤選擇性報道的風(fēng)險；⑥其他偏倚。制定數(shù)據(jù)提取表格，提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、治療前后各指標(biāo)的樣本均數(shù)和樣本標(biāo)準(zhǔn)差等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。二分類變量采用相對危險度（RR），連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，兩者均以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間（CI）表示。經(jīng)χ2檢驗后，若P＞0.05且I2＜50%，表明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。數(shù)據(jù)無法合并分析時則作描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初步檢索得到75篇文獻(xiàn)，其中CJFD 25篇、CBM 28篇、VIP 14篇、Wanfang data 8篇，其他數(shù)據(jù)庫均未檢出相關(guān)文獻(xiàn)。采用文獻(xiàn)統(tǒng)計軟件Note Express 3.2.0查重18篇，瀏覽題錄后排除40篇；進(jìn)一步閱讀全文按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入10篇（項）研究[9-18]。

10項研究合計704例患者，其中試驗組353例，對照組351例，年齡18～76歲。對照組患者給予常規(guī)對癥治療，試驗組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用海昆腎喜膠囊2粒（每粒0.22 g），每日3次，餐后1 h服用，療程為1.5～6個月。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價

10項研究均為RCT，兩組患者基線信息具有可比性。所有研究均提及了隨機分配[9-18]，其中僅1項說明采用隨機數(shù)字表法分組[10]，其余均未說明；10項研究均未報道分配隱藏和盲法實施情況，亦未說明結(jié)局指標(biāo)是否完整、選擇性報道的風(fēng)險和隨訪情況，發(fā)表偏倚或其他偏倚不清。納入研究偏倚風(fēng)險評估見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險圖Fig 1 Bias risk chart

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 SCr 10項研究報道了SCr，合計704例患者，其中試驗組353例，對照組351例[9-18]。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝96%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者SCr顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－140.37，95%CI（－191.72，－89.03），P＜0.001]。

圖2 兩組患者SCr的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of SCr in 2 groups

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) 8項研究報道了BUN[9-15，18]，5項研究報道了24 h-Upro[13-17]，5項研究報道了總有效率[9，11-12，14-15]，Meta分析結(jié)果見表1。

2.4 不良反應(yīng)

10項研究中6項提及了不良反應(yīng)：1項報道未見不良反應(yīng)發(fā)生[10]，1項報道試驗組有2例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，無頭暈不適感[9]；1項報道治療60 d時，試驗組有1例患者出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、納差[13]；其余3項研究僅報道了不良反應(yīng)，但未說明組別，且與作者聯(lián)系未得到回復(fù)[12，14-15]。所有不良反應(yīng)可總結(jié)為胃腸道反應(yīng)。

表1 次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Meta-analysis of secondary outcome

2.5 發(fā)表偏倚

選擇SCr為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖（隨機效應(yīng)模型）進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖3。由圖3可知，各研究散點分布不對稱，表明異質(zhì)性較大，提示可能存在發(fā)表偏倚或者研究采用的方法學(xué)質(zhì)量低下，陰性結(jié)果的研究未發(fā)表。

圖3 SCr的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of SCr

3 討論

CRF是終末期腎臟病引起的臨床綜合征，病因復(fù)雜，治療困難，預(yù)后差，患者最終只能依賴透析或腎移植治療，給患者家庭和社會造成巨大負(fù)擔(dān)。目前，改善腎功能、延緩腎功能惡化是該病治療的關(guān)鍵。

海昆腎喜膠囊是從海洋植物海藻中提取的純中藥制劑，主要成分是褐藻多糖硫酸酯，是由L-巖藻糖-4-硫酸酯及少量的半乳糖、甘露醇、木糖、蛋白質(zhì)等組成的水溶性雜聚糖，具有多種藥理作用[19]。研究表明，該藥不僅能調(diào)節(jié)機體免疫機制、降血脂、抗氧化，還能增加腎臟血流量，促進(jìn)受損腎小球濾過膜修復(fù)、恢復(fù)其通透性，加強利尿作用，恢復(fù)平衡代謝等[20]。

本次Meta分析結(jié)果表明，試驗組患者SCr、BUN、24 h-Upro顯著低于對照組，總有效率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，海昆腎喜膠囊治療CRF療效較好，可以顯著改善患者腎臟相關(guān)指標(biāo)。6項研究提及了不良反應(yīng)，對癥處理后均可自行緩解或消失。由于不良反應(yīng)發(fā)生率無法統(tǒng)計，因此未進(jìn)行Meta分析。海昆腎喜膠囊治療CRF的安全性尚待更多研究加以驗證。

本研究具有以下局限性：（1）納入的RCT方法學(xué)質(zhì)量整體偏低。10項研究均提及隨機分配，但只有1項研究采用隨機數(shù)字表法分組，其余未說明具體方法；所有研究均沒有提到是否采用分配隱藏，如果未采用則選擇偏倚的可能性很大；所有研究都未說明是否實施盲法，如果試驗中受試者不設(shè)盲，可能發(fā)生實施偏倚；如果實施者不設(shè)盲，則可能發(fā)生測量偏倚。（2）納入RCT的樣本量偏小，不足以說明分析結(jié)果，檢驗效能可能因此降低。（3）納入的RCT均為手工檢索，不排除漏檢的可能，所得結(jié)論需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)行驗證。（4）納入RCT的試驗設(shè)置不規(guī)范，方法學(xué)質(zhì)量低下，削弱了Meta分析的說服力和準(zhǔn)確性。

綜上所述，海昆腎喜膠囊治療CRF療效較好，可以顯著降低患者相關(guān)腎功能指標(biāo)。

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Meta-analysis of Haikun Shenxi Capsule in the Treatment of Chronic Renal Failure

LIU Meifang1，2，HUANG Jiasheng1，2，HE Jiawei1，2，HUA Qiaoli1，2，ZHANG Lei1，3，LIU Xusheng1，3（1.Guangdong Provincial Hospital of TCM，Guangzhou 510120，China；2.The Second College of Clinical Medicine，Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405，China；3.The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510120，China）

R692.5

A

1001-0408（2017）27-3801-04

2016-10-16

2017-06-24）

（編輯：申琳琳）

國家科技支撐計劃課題（No.2013BAI02B04）；廣東省中醫(yī)院中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究專項項目（No.2014KT1305）

＊碩士研究生。研究方向：中醫(yī)藥治療腎病。E-mail：852137834@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，博士。研究方向：中醫(yī)藥治療腎病。電話：020-81887233-35802。E-mail：Liuxu801@126.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.17