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    進(jìn)展期胃癌患者腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)前應(yīng)用新輔助化療的效果分析

    2017-10-13 08:29:50楊立平李曉峰耿興隆黨寶寶楊生虎青海大學(xué)附屬醫(yī)院腹部腔鏡外科西寧810001
    中國(guó)藥房 2017年27期
    關(guān)鍵詞:進(jìn)展胃癌腹腔鏡

    楊立平,李曉峰,耿興隆,秦 偉,戴 勇,黨寶寶,楊生虎,韓 云,董 晉(青海大學(xué)附屬醫(yī)院腹部腔鏡外科,西寧 810001)

    進(jìn)展期胃癌患者腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)前應(yīng)用新輔助化療的效果分析

    楊立平*,李曉峰,耿興隆,秦 偉,戴 勇,黨寶寶#,楊生虎,韓 云,董 晉(青海大學(xué)附屬醫(yī)院腹部腔鏡外科,西寧 810001)

    目的:觀察進(jìn)展期胃癌患者腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)前應(yīng)用新輔助化療的療效和安全性。方法:回顧性分析93例進(jìn)展期胃癌患者資料,按治療方案的不同分為單純組(55例)和聯(lián)合組(38例)。單純組患者均行腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)治療。聯(lián)合組患者于腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)前給予亞葉酸鈣注射液400 mg/m2+奧沙利鉑注射液85 mg/m2,靜脈滴注2 h,d1+氟尿嘧啶注射液2 400 mg/m2,靜脈滴注46 h,d2,2周為1個(gè)療程,共2~4個(gè)療程,后隔4周行腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)。兩組患者術(shù)后均給予腸外營(yíng)養(yǎng)、預(yù)防性抗炎等常規(guī)治療,并于術(shù)后行6個(gè)療程奧沙利鉑+卡培他濱方案或替吉奧+奧沙利鉑方案化療。觀察聯(lián)合組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況,兩組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中輸血、切除范圍、中轉(zhuǎn)開腹情況、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、完整切除情況、術(shù)后首次排氣時(shí)間、恢復(fù)流質(zhì)進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果:聯(lián)合組患者客觀緩解率為44.8%,疾病控制率為92.2%,發(fā)生Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)23例次、Ⅱ級(jí)13例次、Ⅲ級(jí)3例次。聯(lián)合組患者完整切除率顯著高于單純組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中輸血率、切除范圍、中轉(zhuǎn)開腹率、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后首次排氣時(shí)間、恢復(fù)流質(zhì)進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)前采用亞葉酸鈣、奧沙利鉑、氟尿嘧啶新輔助化療方案用于進(jìn)展期胃癌的療效顯著,可提高術(shù)中完整切除率,且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

    進(jìn)展期胃癌;新輔助化療;亞葉酸鈣;奧沙利鉑;氟尿嘧啶;療效;安全性

    ABSTRACTOBJECTIVE:To observe the efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy in advanced gastric carcinoma patients before laparoscopic minimally invasive resction.METHODS:In retrospective analysis,93 patients with advanced gastric carcinoma were divided into single group(55 cases)and combined group(38 cases).Single group received laparoscopic minimally invasive operation.Combination group was given Tetrahydrofolate injection 400 mg/m2+Oxaliplatin injection 85 mg/m2,i.v.,2 h,d1+Fluorouracil injection 2 400 mg/m2,i.v.,46 h,d2.A treatment course lasted for 2 weeks,both received 2-4 courses of treatment and 4 weeks later received laparoscopic minimally invasive resection.Both groups received routine treatment as parenteral nutrition and preventive anti-inflammation.They were given oxaliplatin+capecitabine or gimeracil oteracil potassium capsule+oxaliplatin chemotherapy for 6 courses.Clinical efficacies and ADR of combination group were observed.Operation time,intraoperative blood loss,intraoperative blood transfusion,resection range,conversions to laparotomy,the number of lymph node dissection,complete resection and postoperative first exhaust time,the time of fluid feeding recovery,the length of hospital stay and complications were observed in 2 groups.RESULTS:The objective remission rate and disease control rate of combination group were 44.8%and 92.2%;there were 23 case time of gradeⅠADR,13 case time of gradeⅡ ADR and 3 case time of gradeⅢADR.Complete resection rate of combination group was significantly higher than that of single group,with statistical significance(P<0.05).Therewas no statistical significance in operation time,intraoperative blood loss,intraoperative blood transfusion,resection range,conversions to laparotomy,the number of lymph node dissection,postoperative first exhaust time,the time of fluid feeding recovery,the length of hospital stay or the incidence of complications between 2 groups(P>0.05).CONCLUSIONS:For advanced gastric carcinoma patients before laparosapic minimally invasive resection,tetrahydrofolate,oxaliplatin and fluorouracil neoadjuvant chemotherapy show therapeutic efficacy and can improve the rate of complete resection without increasing the incidence of ADR.

    KEYWORDSAdvanced gastric carcinoma;Neoadjuvant chemotherapy;Tetrahydrofolate;Oxaliplatin;Fluorouracil;Therapeutic efficacy;Safety

    新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NC)是指在實(shí)施手術(shù)或放療等局部治療前進(jìn)行的全身化療,其目的是縮小癌灶,盡可能殺滅看不見(jiàn)的轉(zhuǎn)移細(xì)胞,以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等。NC在食管癌[1]、乳腺癌[2]的應(yīng)用中具有顯著效果,具有提高腫瘤切除率,改善患者預(yù)后的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于早期胃癌患者常行手術(shù)切除,無(wú)需術(shù)前NC;對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者,雖然手術(shù)切除仍是主要的治療方法,但隨著近年來(lái)對(duì)NC的重視,其在進(jìn)展期胃癌治療中的應(yīng)用也呈現(xiàn)出逐年增加趨勢(shì)[3]。亞葉酸鈣+奧沙利鉑+氟尿嘧啶(FOLFOX6)方案是常用的胃癌NC方案。腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)是早期胃癌的首選治療方法之一,療效雖已得到廣泛認(rèn)可,但對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者難度較大,效果尚待明確。在本研究中,筆者分析了進(jìn)展期胃癌腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)前應(yīng)用FOLFOX6NC方案的療效和安全性,旨在為臨床提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 資料來(lái)源

    回顧性分析2013年1月-2016年2月我院收治的93例進(jìn)展期胃癌患者資料,其中男性61例,女性32例;年齡20~65歲,平均(46.8±11.2)歲。按治療方案的不同將所有患者分為聯(lián)合組(38例)和單純組(55例)。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基本資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

    1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理及影像學(xué)檢查確診為原發(fā)性胃癌;(2)UICC分期為ⅡB~ⅢC期;(3)行腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù);(4)根據(jù)患者的意愿,部分患者在術(shù)前行2~4個(gè)療程的FOLFOX6NC方案;(5)臨床及隨訪資料完整、可靠。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有化療、放療、生物治療、免疫治療等腫瘤治療史;(2)未完成NC。

    1.3 治療方法

    單純組患者均行腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)治療。聯(lián)合組患者于腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)前給予亞葉酸鈣(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司,規(guī)格:10 mL∶0.1 g,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20010615)400 mg/m2+奧沙利鉑注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,規(guī)格:100 mL∶0.1 g,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962)85 mg/m2,靜脈滴注2 h,d1+氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司,規(guī)格:10 mL∶0.25 g,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593)2 400 mg/m2,靜脈滴注46 h,d2,2周為1個(gè)療程,并于第2個(gè)療程結(jié)束后行計(jì)算機(jī)斷層掃描、超聲胃鏡等檢查,若出現(xiàn)癌灶增大、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)加深、癌胚抗原明顯升高等表現(xiàn)則轉(zhuǎn)為手術(shù)治療,若腫瘤未進(jìn)展則再行2個(gè)療程N(yùn)C,后隔4周行腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)。兩組患者術(shù)后均給予腸外營(yíng)養(yǎng)、預(yù)防性抗炎等常規(guī)治療,并于術(shù)后行6個(gè)療程的奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)或替吉奧+奧沙利鉑(SOX)方案化療。

    表1 兩組患者基本資料比較(±s)Tab 1 Comparison of baseline data between 2 groups(±s)

    表1 兩組患者基本資料比較(±s)Tab 1 Comparison of baseline data between 2 groups(±s)

    項(xiàng)目男性/女性,例年齡,歲BMI,kg/m2美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí),例(%)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)合并基礎(chǔ)疾病,例(%)腫瘤位于胃部的位置,例(%)聯(lián)合組(n=38)24/14 45.3±10.1 23.2±4.6單純組(n=55)37/18 47.8±7.1 22.1±3.8 8(21.0)27(71.1)3(7.9)9(23.7)9(16.4)38(69.1)8(14.5)17(30.9)上中下腫瘤直徑,cm分化程度中、高分化低分化脈管癌栓陽(yáng)性,例(%)國(guó)際抗癌聯(lián)合會(huì)(UICC)分期,例(%)Ⅱ期Ⅲ期6(15.7)12(31.6)20(52.7)5.5±1.6 9(16.4)11(20.0)35(63.6)5.1±1.8 19(50.0)19(50.0)15(39.5)22(40.0)33(60.0)24(43.6)6(15.7)32(84.3)9(16.4)46(83.6)

    1.4 觀察指標(biāo)

    觀察兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中輸血和切除范圍及中轉(zhuǎn)開腹情況、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、完整切除情況、術(shù)后首次排氣時(shí)間、恢復(fù)流質(zhì)進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù),記錄兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況。

    1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

    按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)[4]。客觀緩解率(RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

    1.6 不良反應(yīng)

    按照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]分為0~Ⅳ級(jí)。

    1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 聯(lián)合組患者臨床療效

    聯(lián)合組患者RR為44.8%,DCR為92.2%,詳見(jiàn)表2。

    表2 聯(lián)合組患者臨床療效[n=38,例(%)]Tab 2 Clinical efficacy of combination group[n=38,case(%)]

    2.2 不良反應(yīng)

    聯(lián)合組患者發(fā)生Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)23例次、Ⅱ級(jí)12例次、Ⅲ級(jí)3例次,出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)化療相關(guān)死亡,詳見(jiàn)表3。

    表3 聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況(例次)Tab 3 Occurrence of ADR in combination group(case time)

    2.3 兩組患者術(shù)中術(shù)后相關(guān)指標(biāo)比較

    聯(lián)合組患者完整切除率顯著高于單純組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中輸血率、切除范圍、中轉(zhuǎn)開腹率、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后首次排氣時(shí)間、恢復(fù)流質(zhì)進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表4。

    表4 兩組患者術(shù)中術(shù)后相關(guān)指標(biāo)比較(±s)Tab 4 Comparison of intraoperative and postoperative related indexes between 2 groups(±s)

    表4 兩組患者術(shù)中術(shù)后相關(guān)指標(biāo)比較(±s)Tab 4 Comparison of intraoperative and postoperative related indexes between 2 groups(±s)

    注:與單純組比較,*P<0.05Note:vs.single group,*P<0.05

    項(xiàng)目手術(shù)時(shí)間,min術(shù)中失血量,mL術(shù)中輸血,例(%)切除范圍,例(%)遠(yuǎn)端胃全胃中轉(zhuǎn)開腹,例(%)淋巴結(jié)清掃數(shù)目,枚完整切除,例(%)術(shù)后首次排氣時(shí)間,d恢復(fù)流質(zhì)進(jìn)食時(shí)間,d術(shù)后住院天數(shù),d聯(lián)合組(n=38)239.3±78.3 142.3±78.6 5(13.2)單純組(n=55)206.8±82.6 118.2±58.5 5(9.1)32(58.2)23(41.8)13(23.6)24.5±8.1 34(61.8)2.8±1.1 3.4±1.2 12.9±3.9 26(68.4)12(31.6)6(15.8)21.2±9.6 31(81.6)*3.2±1.4 3.9±1.5 14.2±4.6

    2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較

    聯(lián)合組患者出現(xiàn)3例肺炎、3例切口感染、2例胸腔積液、1例腹腔感染、1例十二指腸殘端瘺、1例吻合口出血,并發(fā)癥發(fā)生率為28.9%;單純組患者出現(xiàn)4例切口感染、2例吻合口瘺、2例肺炎、1例胸腔積液、1例腹腔感染、1例十二指腸殘端瘺、1例血栓形成,并發(fā)癥發(fā)生率為21.8%。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有并發(fā)癥均經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn),未有患者出現(xiàn)圍術(shù)期死亡。

    3 討論

    國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究均肯定了NC在胃癌治療中的應(yīng)用價(jià)值,其可降低進(jìn)展期胃癌的TNM分期,改善切除效果,延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)與總生存時(shí)間(OS),延緩患者的生命[5-7]。Ychou M等[8]多中心三期臨床研究表明,NC聯(lián)合手術(shù)用于胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌患者的術(shù)后PFS、OS和5年生存率均顯著高于單純手術(shù)者,遠(yuǎn)期預(yù)后令人滿意。李濤等[9]研究表明,進(jìn)展期胃癌患者采用SOXNC方案可提高有效率、根治性零級(jí)切除率及完整切除率,并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。也有研究結(jié)果表明,NC能顯著提高進(jìn)展期胃癌患者的根治性手術(shù)率和生存率[10]。

    目前,對(duì)于胃癌患者是否適合行NC,主要依靠臨床TNM分期和患者的意愿。我國(guó)2011年的《胃癌診療規(guī)范》指出,NC適合于T3~T4N1~N3M0期的局部進(jìn)展期胃癌患者[11]。歐洲指南認(rèn)為,所有高于T1N0期的可切除胃癌患者均適合行NC[12]。本研究嚴(yán)格按照我國(guó)2011年的《胃癌診療規(guī)范》[11],對(duì)T3~T4N1~N3M0期的局部進(jìn)展期胃癌患者自行決定是否在術(shù)前行NC。

    國(guó)內(nèi)外對(duì)進(jìn)展期胃癌行何種NC方案仍未統(tǒng)一,以氟尿嘧啶與鉑類為主的化療方案仍是當(dāng)前治療胃癌的基礎(chǔ)方案。FOLFOX化療方案根據(jù)給藥劑量和時(shí)間的不同可分為FOLFOX1~7系列方案,F(xiàn)OLFOX6方案將氟尿嘧啶的給藥次數(shù)減為1次,且連續(xù)靜脈滴注的劑量提高至2 400 mg/m2,持續(xù)46 h,旨在降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且臨床實(shí)行更加簡(jiǎn)單易行。奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥,其主要通過(guò)產(chǎn)生水化衍生物而作用于DNA,形成鏈內(nèi)與鏈間交聯(lián),抑制DNA的合成,從而產(chǎn)生抗腫瘤活性與細(xì)胞毒作用,與順鉑相比,奧沙利鉑抑制DNA的能力及細(xì)胞毒性作用更強(qiáng),且不良反應(yīng)更少。氟尿嘧啶是第1個(gè)人工合成的抗嘧啶類藥物,臨床應(yīng)用較為廣泛,其可特異性地作用于S期細(xì)胞,與鉑類藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用。亞葉酸鈣是氟尿嘧啶的生化調(diào)節(jié)劑,與氟尿嘧啶合用能促進(jìn)胸甘酸合成酶與氟尿嘧啶脫氧核甘酸的穩(wěn)定結(jié)合,從而提高氟尿嘧啶的治療效果。賀新偉等[13]研究表明,術(shù)前采用FOLFOX6NC方案治療進(jìn)展期胃癌的療效更加顯著,術(shù)后的腫瘤進(jìn)展時(shí)間、生存時(shí)間、預(yù)后均可得到顯著改善。

    本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組患者RR為44.8%,DCR為92.2%;聯(lián)合組患者完整切除率顯著高于單純組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面,聯(lián)合組患者發(fā)生Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)23例次、Ⅱ級(jí)13例次、Ⅲ級(jí)3例次。這提示,術(shù)前NC可提高完整切除率,降低不良反應(yīng)的發(fā)生,這可能與術(shù)前給予NC可降低臨床分期有關(guān),尤其是對(duì)于浸潤(rùn)較深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多的ⅢC期患者,NC可有效控制高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的微小轉(zhuǎn)移癌灶。

    腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)近年來(lái)發(fā)展迅猛,其手術(shù)效果與安全性越來(lái)越得到臨床的認(rèn)可[14],但對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者NC聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)的效果研究較少。本研究結(jié)果顯示,兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中輸血率、切除范圍、中轉(zhuǎn)開腹率、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后首次排氣時(shí)間、恢復(fù)流質(zhì)進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示,術(shù)前行NC對(duì)術(shù)中術(shù)后相關(guān)指標(biāo)無(wú)顯著影響。

    綜上所述,腹腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)前FOLFOX6NC方案用于進(jìn)展期胃癌的療效顯著,可提高完整切除率,且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小,中心單一,且回顧性分析的患者資料存在選擇偏倚,故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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    (編輯:陳 宏)

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    R453.9

    A

    1001-0408(2017)27-3797-04

    2016-12-14

    2017-07-14)

    *主治醫(yī)師,碩士研究生。研究方向:普通外科。電話:0971-6230831。E-mail:66236986@qq.com

    #通信作者:副主任醫(yī)師。研究方向:普通外科。電話:0971-6230829。E-mail:664763852@qq.com

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.15

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